Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny

Katedra za biologiju ćelijskog stresa; Institut za rak Roswell Park; Buffalo, NY SAD

Ključne riječi: starenje, starenje, gerokonverzija, gerosupresija, rapamicin, bolesti, mTOR

Uobičajeni rak je bolest povezana sa starenjem. Sporo starenje je povezano sa smanjenom i odgođenom karcinogenezom. Ograničenje kalorija (CR), najviše proučavanoprotiv starenjaintervencija, sprečava rak usporavanjem procesa starenja. Pojavljuju se dokazi da CR usporava starenje deaktivirajući MTOR (cilj rapamicina). Rapamicin i drugi rapalozi potiskuju ćelijsko starenje, usporavaju starenje i odgađaju bolesti povezane sa starenjem, uključujući rak. U isto vrijeme, rapalozi su odobreni za određene tretmane raka. Može li se prevencija raka objasniti direktnim ciljanjem na ćelije raka? Ili rapamicin sprečava rak indirektno kroz usporavanje procesa starenja? Sve veći broj dokaza ukazuje na potonji scenario.

Cistanche ima efekat protiv starenja

Rak je bolest povezana sa starenjem

Uobičajeni karcinomi kao što su pluća, dojke, prostate, debelog crijeva, želuca, jednjaka, pankreasa, štitnjače, mozga i određene leukemije su bolesti povezane sa starenjem, što znači da se njihova učestalost dramatično povećava sa starenjem i da oko jedne trećine starijih ljudi umire. od raka. Kod sisara koji brzo stare, kao što su miševi, rak se razvija u dobi od 1 do 2 godine. Kod ljudi, uobičajeni karcinomi kasne i javljaju se pred kraj života. Stogodišnjaci, ljudi koji žive više od 100 godina, posebno su zaštićeni od raka.1-3 Kod dugovječnih miševa, rak je odgođen.4 Kod sporostarećih golih krtica, rak je neuobičajen uprkos visokim nivoima oksidativnog oštećenja. 5 Također CR usporava starenje i odlaže rak.{10}} Nasuprot tome, prejedanje, visokokalorična hrana i gojaznost ubrzavaju rak.15

mTOR u starenju organizma

Zašto onda prejedanje, gojaznost i nutrijenti ubrzavaju starenje? Jedno od objašnjenja je da nutrijenti i inzulin aktiviraju mTOR put osjetljiv na nutrijente. Ovaj put pokreće rast ćelijske mase.{1}} Faktori rasta, insulin i nutrijenti aktiviraju puteve koji osjete nutrijente i potiču rast, što zauzvrat pokreće razvojni rast. Kasnije u životu isti put pokreće starenje, što je nastavak razvojnog rasta.20-22 U dogovoru, ograničenje kalorija, koje deaktivira

TOR put, usporava rast rano u životu i odlaže starenje kasnije u životu.10,11 Ovo je jednostavno i jasno. Ovo predviđa da bi rapamicin usporio starenje i produžio životni vijek.23 Zapravo, rapamicin produžava životni vijek kvasaca,24 Drosophila25,26 i miševa.27-33 Također, genetske manipulacije koje smanjuju aktivnost TOR-a zauzvrat produžavaju život raspon u različitim vrstama.34-41

mTOR i ćelijsko starenje (Gerokonverzija)

U proliferirajućim ćelijama faktori rasta (GF) aktiviraju i mTOR put koji potiče rast i ćelijski ciklus. Stoga je ćelijski rast uravnotežen diobom ćelija. Kada je ćelijski ciklus blokiran, a mTOR je aktivan, ćelije prolaze kroz gerogenu konverziju ili gerokonverziju.42 U početku, zaustavljena ćelija ne stari. Vremenom, mTOR put pretvara zaustavljanje u starenje.42-44 Također aktivacija mTOR pretvara mirovanje u starenje, kada je ćelijski ciklus još uvijek zaključan.45-47 Ova vrsta gerokonverzije može imitirati fiziološko starenje nakon mitotičke ćelije u organizmu. Stare ćelije su hipertrofične i hiperfunkcionalne.48,49 Zauzvrat, stanice koje stare zbog svojih hiperfunkcija uzrokuju bolesti starenja kao što su gojaznost, proinflamatorni sindrom, ateroskleroza, hipertenzija, neurodegeneracija i osteoporoza.{10}} Veoma je važno naglasiti da gerokonverzija nije prijelaz od proliferacije ka hapšenju. Gerokonverzija je prijelaz iz zastoja i mirovanja u starenje. U mladom organizmu, postmitotične ćelije su mirne, postajući starenjem tokom vremena. U teoriji, proliferirajuća ćelija može takođe proći kroz progerogenu konverziju. Ovo stanje se može manifestovati kao rak.

Cistanche ima efekat protiv starenja

mTOR u Raku

PI3K/mTOR se skoro univerzalno aktivira kod raka56-62 i obećavajuća je terapijska meta.63-78 Sličnost između raka i starenja nije slučajna. Starenje se može posmatrati kao „uvrnuti rast“, kada je stvarni rast onemogućen.43 Rak je stvarni rast i proliferacija progerogenih ćelija (dovoljno je da osigura zaustavljanje ćelijskog ciklusa i tada će doći do gerogene konverzije). Onkogeni proteini kao što su receptori faktora rasta, aktivirani Ras, tirozin (Src) i serin/treonin kinaze, kao što su Raf, MEK, PI3K, Akt, svi aktiviraju mTOR. Inaktivacija tumorskih supresora kao što su PTEN, NF-1, TSC2 aktiviraju mTOR put.56-62 Inaktivacija nekih tumorskih supresora (Rb, p53 i p16) prevazilazi zastoj ćelijskog ciklusa i sprječava starenje fenotipa. P53 inhibira mTOR.{16}} Ovdje je važno

Slika 1. Dva modela prevencije raka rapalogima. (A) Direktan efekat protiv raka. Rapalogs (Rapa) suzbija ćelije raka, sprečava rak i time produžava životni vijek. (B) Indirektni antikancerogeni efekat zbog supresije starenja. Rapalogs (Rapa) suzbija starenje (gerosupresija) i na taj način sprečava rak i druge bolesti povezane sa starenjem, produžavajući životni vijek.

naglasiti da p53 ne samo da uzrokuje zastoj, već može i potisnuti gerokonverziju (konverzija iz zastoja u starenje), osiguravajući umjesto toga mirovanje.45,82-93 Stoga je p53 tako često inaktiviran u ćelijama raka, koje se mogu posmatrati kao proliferirajuće starenje ćelija . U starenju, mTOR put se aktivira signalima iz drugih ćelija i povratnom spregom.94 Kod raka, mTOR put se aktivira mutacijama i drugim stabilnim promjenama u uzvodnim onkoproteinima/supresorima tumora. Višestruki krugovi ćelijske proliferacije i selekcije transformišu inicijalno nasumične mutacije u neslučajnu aktivaciju mTOR puta. Uslovi koji ograničavaju rast i starenje normalnih ćelija pružaju takvu selektivnu prednost.94-97 Terapija dalje pokreće progresiju tumora.98

Liječenje raka rapamicinom

S obzirom na univerzalnu aktivaciju mTOR puta kod raka, rapalozi se koriste za liječenje raka.99-102 Temsirolimus, prolijek rapamicina (Sirolimus), postao je prvi rapalog odobren za liječenje raka.103 Upotreba rapala u terapija raka i drugih bolesti se brzo povećava.104,105 Stotine, ako ne i hiljade kliničkih ispitivanja su u toku. Ipak, rapalozi (rapamicin i njegovi analozi) nisu lijek za liječenje. Iako su učinkoviti za odobrene indikacije (inače lijekovi ne bi bili odobreni), rapalozi i dalje igraju skromnu ulogu u liječenju raka. Kao prvo, rapalozi (rapamicin i njegovi analozi) u relevantnim koncentracijama nisu toksični lijekovi: oni ne ubijaju stanice već usporavaju njihov rast. Iako je ovo nedostatak rapala kao lijekova protiv raka, ovo je prednost kao prevencija raka iprotiv starenjaagenti. Rapalogs može preokrenuti starenje stanica u stromi raka,106 potencijalno doprinoseći liječenju i prevenciji raka.107,108

Prevencija tumora kompanije Rapalogs

Dok su rapamicin i drugi rapalozi umjereno moćni lijekovi protiv raka, oni su učinkoviti agensi za prevenciju raka.

u ovim studijama, efekat rapamicina na ukupnu dugovječnost i brzinu starenja nije određen. Kada je izmjerena brzina starenja, otkriveno je da je rapamicin barem "formalno" smanjio stopu starenja i povećao maksimalnu dugovječnost kod transgenih HER-2/neu miševa sklonih raku.120 Indirektni "Anti-Aging"Model

Predloženo je da se rak može spriječiti inhibicijom starenja rapamicinom ili "ostankom mladog".121 Rapamicin je smanjio incidencu raka kod normalnih (nesklonih raku) genetski heterogenih miševa27,28 i inbred miševa.29 Ove studije su započete u kako bi se procijenio učinak rapamicina na starenje, a ne rak. Iako se retrospektivno može tvrditi da je životni vijek produžen zbog prevencije raka, ovaj argument bi se mogao (ili ne) koristiti i za objašnjenje efekta ograničenja kalorija na produženje života. Jasno je da dramatična razlika u životnom vijeku između čovjeka i C. elegansa nije zbog raka, već zbog brzine razvoja i starenja. Takođe da bi se odložio rak i produžio životni vek kod p53 plus /- miševa, lečenje rapamicinom treba započeti ranije u životu pre nego što se tumori razviju.122 Možda je rapamicin manje efikasan kada se rak već razvio. CR odgađa rak kod p53-/- miševa.123-125

Kako razlikovati dva modela

Vrlo je teško razlikovati dva modela prevencije raka. Može se vjerovati da rapamicin produžava životni vijek smanjujući rak (slika 1A). Ipak, vjerujem da rapamicin sprječava rak suzbijanjem starenja (slika 1B). Može biti od pomoći procijeniti rapamicin kod sojeva miševa s niskom učestalošću tumora. Ovo bi moglo potvrditi da rapamicin produžava životni vijek neovisno o prevenciji raka. U stvari, već je poznato da rapamicin odgađa većinu bolesti povezanih sa starenjem kod glodara,126,32 uključujući retinopatiju povezanu sa starenjem127 i gojaznost povezanu sa godinama.128 Drugo, možemo testirati preventivni efekat rapamicina na rak u malim dozama koje su ne inhibiraju rast ćelija raka. Čitaoci ovog lista mogu predložiti i druge pristupe (obratite se u pismu uredniku).

Cistanche ima efekat protiv starenja

Rapalogs za prevenciju raka

Za prevenciju raka putem inhibicije procesa starenja, rapamicin (i drugi rapalozi) bi se mogli koristiti u nižim dozama kako bi ciljali normalne stanice, koje su vrlo osjetljive na rapamicin.129 Nema potrebe za ubijanjem bilo koje stanice. Nadalje, nema potrebe da se mTOR potpuno inhibira: može se inhibirati samo malo kako bi se usporilo starenje. Drugo, primjena rapamicina može biti povremena, poput povremenog gladovanja. U malim dozama ili povremenim rasporedima, rapalog možda neće imati nuspojave. Rapamicin sprječava rak kod p53-/ plus miševa, što se može posmatrati kao model Li-Fraumeni sindroma. Trenutno ne postoji klinički dostupna terapija za prevenciju raka kod pacijenata sa Li-Fraumeni sindromom.130-132 Definitivno, postoji odlična prilika da se započne prevencija raka rapalom.

Selektivna zaštita normalnih ćelija

Brojne studije su pokazale da rapalog potenciraju kemoterapiju protiv ćelija raka. U teoriji, rapalog bi mogao zaštititi normalne ćelije od hemoterapije i povećati terapeutski indeks.63 U ćelijskoj kulturi, rapamicin u kombinaciji sa p53-agensom za indukciju Nutlin-3 i metforminom može selektivno zaštititi normalne ćelije od hemoterapije. 133-135 Zanimljivo je da je rapamicin kod miševa spriječio starenje epitelnih matičnih ćelija i štiti od mukozitisa izazvanog zračenjem.136,137 Kao i rapamicin, gladovanje inhibira mTOR put. Post također povećava terapijski okvir i smanjuje nuspojave kemoterapije kod životinja i ljudi.138-141

Zaključak

Postoji nekoliko linija razmišljanja koje sugeriraju da su efekti rapamicina na prevenciju raka indirektni. Prvo, dok su rapalozi (kao monoterapija) relativno skromni lijekovi protiv raka, ovi lijekovi su moćna prevencija raka iprotiv starenjaagenti. Drugo, tipični lijekovi protiv raka se ne koriste i ne mogu se koristiti za prevenciju raka. Na primjer, zračenje, paklitaksel i doksorubicin, da spomenemo samo neke, nemaju efekte prevencije raka kod životinja. Nasuprot tome, ovi tretmani imaju tendenciju da izazovu sekundarni rak i kod životinja i kod ljudi. Direktni lijekovi protiv raka su prilično kancerogeni. Treće, anprotiv starenjaefekat je dovoljan da objasni efekte prevencije raka. Ipak, možda nikada nećemo neosporno napraviti razliku između antikancerogenih iprotiv starenjaefekte rapamicina jer i rak i starenje dijele aktivaciju zajedničkog signalnog puta, a ovaj put je ciljan rapamicinom.