Abstract: Cirkulirajući osteoprotegerin (OPG) je biomarker za kardiovaskularne komplikacije koje su usko povezane s kroničnom bolešću bubrega (CKD). Da bi se istražila povezanost između nivoa OPG-a u cirkulaciji i dugotrajne varijabilnosti krvnog tlaka od posjete do posjete (BPV) kod pacijenata s CKD prije dijalize, ukupno 1855 subjekata s CKD od stadijuma 1 do faze prije dijalize 5 od prospektivnog analizirana je kohorta. Dugoročni BPV od posjete do posjete određen je prosječnom realnom varijabilnosti (ARV), standardnom devijacijom (SD) i koeficijentom varijacije (CoV) sistolnog i dijastoličkog krvnog tlaka (SBP i DBP). ARV SBP (prilagođeni koeficijent 0.143, 95 posto intervala pouzdanosti 0.021 do 0,264) je značajno povezan sa nivoom OPG-a u serumu. Iako SD i CoV SBP nisu bili značajno povezani s nivoom OPG u serumu u multivarijantnim linearnim regresijskim analizama, ograničeni kubični splajn vizualizirao je linearnu korelaciju nivoa OPG u serumu sa svim ARV, SD i CoV. Veza između nivoa OPG-a u serumu i varijabilnosti DBP-a nije bila značajna. Analize podgrupa su otkrile da je povezanost serumskog OPG-a sa BPV-om izraženija kod ispitanika sa Charlsonovim indeksom komorbiditeta manjim ili jednakim 3 i kod ispitanika bez istorije dijabetes melitusa. U zaključku, nivo OPG-a u cirkulaciji je potencijalno povezan sa dugotrajnim BPV-om od posjeta do posjeta kod pacijenata sa HBB-om prije dijalize.

Prema relevantnim studijama, cistanche je tradicionalna kineska biljka koja se vekovima koristi za lečenje raznih bolesti. Naučno je dokazano da ima antiinflamatorna, anti-aging i antioksidativna svojstva. Istraživanja su pokazala da je cistanche koristan za pacijente koji pate od bolesti bubrega. Poznato je da aktivni sastojci cistanchea smanjuju upalu, poboljšavaju funkciju bubrega i obnavljaju oštećene bubrežne stanice. Stoga, integracija cistanchea u plan liječenja bolesti bubrega može ponuditi velike prednosti pacijentima u upravljanju njihovim stanjem. Cistanche pomaže u smanjenju proteinurije, snižava nivoe BUN-a i kreatinina i smanjuje rizik od daljnjeg oštećenja bubrega. Osim toga, cistanche također pomaže u smanjenju razine kolesterola i triglicerida koji mogu biti opasni za pacijente koji pate od bolesti bubrega.

Kliknite na dodatak Cistanche Tubulosa

【Za više informacija: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Uvod

Varijabilnost krvnog pritiska (BPV) je novi surogat kardiovaskularnih (KV) ishoda, jer predviđa rizik od KV događaja i mortaliteta od svih uzroka u opštoj populaciji [1–3], nezavisno od srednjeg krvnog pritiska (BP). Među pacijentima sa hroničnom bubrežnom bolešću (CKD), dugotrajni BPV od posete do posete je takođe povezan sa nepovoljnim ishodima KV [4]. Nadalje, BPV od posjeta do posjeta povećava rizik od incidenata HBB-a kod hipertenzivnih osoba [5] i ubrzava opadanje bubrežne funkcije kod pacijenata sa CKD [6–8]. S obzirom na to da su KV događaji vodeći uzrok smrti kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega [9], predviđanje dugotrajnog BPV-a postaje sve važnije u liječenju bolesnika s CKD.

Osteoprotegerin (OPG) je mamac receptor aktivatora receptora nuklearnog faktora kapa-B liganda (RANKL) [10], koji pripada superfamiliji receptora topljivog faktora tumorske nekroze [11]. OPG inhibira RANKL posredovanu diferencijaciju osteoklasta, kao i aktivaciju i preživljavanje zrelih osteoklasta [11], igrajući ključnu ulogu u regulaciji koštanog prometa. Nivoi OPG-a u cirkulaciji se povećavaju sa započinjanjem aterogene dijete, dok egzogena injekcija OPG-a inhibira vaskularnu kalcifikacija [12–14], što ukazuje na cirkulirajući OPG kao biomarker, ali ne i kao posrednik, ateroskleroze koja je također blisko povezana s CKD. Prethodne studije su pokazale da je visok nivo OPG-a u serumu povezan sa prisustvom [15] i ozbiljnošću [16] kalcifikacije koronarne arterije kod pacijenata sa CKD. U tom smislu, povišen nivo cirkulišućeg OPG-a predložen je kao prediktor kardiovaskularne [17,18] i mortaliteta od svih uzroka [19,20] kod pacijenata sa CKD. Nivo OPG-a u serumu je pozitivno povezan sa oboljenjem perifernih arterija, ukočenošću arterija i kalcifikacijama arterija kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti [21–24]. Štaviše, transplantacija bubrega smanjuje cirkulirajući nivo OPG-a [25], a rani posttransplantacijski cirkulirajući OPG nivo u serumu predviđa dugoročno preživljavanje pacijenata do 8 godina [26], što zajedno sugerira prognostički utjecaj cirkulirajućeg nivoa OPG-a kod pacijenata sa bubrežna insuficijencija. Ipak, veza između cirkulirajućih nivoa OPG-a i BPV-a još nije potvrđena, posebno kod pacijenata sa CKD.

Ovdje smo istraživali povezanost između cirkulirajućih nivoa OPG-a i dugotrajnog BPV-a od posjeta do posjeta kod pacijenata sa HBB-om prije dijalize. Koristeći prednosti različitih BPV indeksa, intenzivno smo ispitivali linearnu korelaciju između nivoa OPG-a u serumu i BPV-a. Također smo sproveli analize podgrupa kako bismo riješili da li je povezanost nivoa OPG-a u serumu i BPV modificirana kliničkim kontekstom.

2. Materijali i metode

2.1. Dizajn studija

Korejska kohortna studija o ishodima kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću (KNOW-CKD) je prospektivna kohortna studija širom zemlje koja uključuje 9 opštih bolnica tercijarne nege u Koreji [27]. Uključeni su korejski pacijenti sa CKD-om od 1. do 5. faze prije dijalize, koji su dobrovoljno dali informirani pristanak. Studija je sprovedena prema principima Helsinške deklaracije, a protokol studije su odobrili institucionalni revizijski odbori centara koji učestvuju. Longitudinalno je praćeno ukupno 2238 ispitanika. (Slika 1). Nakon što su isključeni oni kojima nedostaje osnovno mjerenje krvnog tlaka, oni s nekoliko mjerenja krvnog tlaka tokom perioda praćenja manje od tri puta i oni kojima nedostaje osnovno mjerenje nivoa OPG-a u serumu, ukupno 1855 ispitanika je konačno uključeno u analize. Srednje trajanje praćenja bilo je 6,124 godine.

2.2. Prikupljanje podataka od učesnika

Prikupljene su demografske informacije od svih kvalifikovanih učesnika, uključujući dob, spol, komorbidna stanja i anamnezu lijekova (inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima/blokatori receptora angiotenzina II (ACEi/ARB), diuretici, ukupan broj antihipertenzivnih lijekova, statini). Obučeni članovi osoblja mjerili su visinu i težinu učesnika studije. Indeks tjelesne mase (BMI) izračunat je kao težina podijeljena visinom na kvadrat. Uzorci vena su prikupljeni nakon gladovanja preko noći, da bi se odredio hemoglobin, albumin, ukupni holesterol, holesterol lipoproteina niske gustine (LDL-C), holesterol lipoproteina visoke gustine (HDL-C), triglicerid (TG), glukoza natašte, visoko osetljivi C -reaktivni protein (hs-CRP), 25-hidroksivitamin D (25(OH) vitamin D) i nivoi kreatinina na početnoj liniji. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) je izračunata pomoću jednačine Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [28]. Odnos albumina i kreatinina u urinu mjeren je u nasumično odabranim uzorcima urina, po mogućnosti sa drugim pražnjenjem. Određeno je i dvadesetčetvoročasovno izlučivanje proteina u urinu.

2.3. Mjerenje koncentracije OPG-a u serumu

Nivo OPG u serumu mjeren je korištenjem kompleta za enzimski imunosorbentni test (BioVendor R&D, Brno, Češka Republika) u centralnoj laboratoriji (Lab Genomics, Seongnam, Koreja) [29]. Koeficijenti varijacija unutar testa su bili<4.9% and inter-assay coefficients of variations were <9.0%. Mean values of the duplicated assay were used for reporting results.

2.4. Određivanje dugoročne BPV od posjete do posjete

BP je mjeren elektronskim tlakomjerom nakon odmora u sjedećem položaju od 5 minuta, u 0, 6 i 12 mjeseci, a zatim svake godine nakon toga do 8 godina. Dugoročni BPV od posjete do posjete određen je prosječnom realnom varijabilnosti (ARV), standardnom devijacijom (SD) i koeficijentom varijacije (CoV) sistolnog i dijastoličkog krvnog tlaka (SBP i DBP) tokom posjeta. Prosječni broj mjerenja krvnog tlaka kod učesnika studije bio je 7 puta.

2.5. Rezultati studija

Analizirane su promjene ARV (u mmHg), SD (u mmHg) i CoV SBP i DBP prema nivou OPG u serumu (u pmol/L). ARV SBP je korišten u primarnoj analizi, jer je njegova korelacija sa nivoom OPG-a u serumu bila najjača (Pearson r {{0}}.195, p < 0,001), dok su ostali korišteni u sekundarnim analizama.

2.6. Statistička analiza

Kontinuirane varijable su izražene kao srednja vrijednost ± standardna devijacija ili medijan [interkvartilni raspon]. Kategoričke varijable su izražene kao broj učesnika i procenat. Za deskriptivne analize korišteni su Studentov t-test ili jednosmjerna analiza varijanse i χ2 test za kontinuirane i kategoričke varijacije, respektivno. Ispitanici sa nedostajućim podacima isključeni su iz daljih analiza. Multivarijantne analize linearne regresije korištene su za definiranje povezanosti između nivoa OPG-a u serumu i BPV-a. Modeli su prilagođeni za dob, spol, Charlsonov indeks komorbiditeta, povijest pušenja, BMI, SBP, DBP, lijekove (ACEi/ARB, upotreba diuretika, broj antihipertenzivnih lijekova, statini), hemoglobin, albumin, HDL-C, glukozu natašte, 25(OH) vitamin D, nivoi hs-CRP, eGFR i 24h proteina u urinu. Rezultati multivarijantnih modela linearne regresije predstavljeni su kao beta koeficijent i 95 posto CI. Ograničeni kubični splajnovi korišteni su za vizualizaciju povezanosti između nivoa OPG-a u serumu kao kontinuirane varijable i prilagođenih beta koeficijenata za BPV indekse. Dvostrane p vrijednosti<0.05 were considered statistically significant. Statistical analysis was performed using SPSS for Windows version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) and R (version 4.1.1; R Project for Statistical Computing, Vienna, Austria).

3. Rezultati

3.1. Osnovne karakteristike

Kako bi se odgovorilo na osnovne karakteristike, učesnici studije su podijeljeni u kvartil prema nivou OPG-a u serumu (Tabela 1). Prosječna starost bila je najniža i najviša u 1. (Q1) i 4. (Q4) kvartilu, respektivno. Obrnuto, učestalost muškog spola bila je najveća u Q1. Većina subjekata u Q1 (94,8 posto) pripadala je Charlsonovom indeksu robe manjem ili jednakom 3, dok je učestalost subjekata sa Charlsonovim robnim indeksom većim ili jednakim 4 bila relativno veća u Q4. Učestalost ispitanika sa prethodnom istorijom DM i koronarne arterijske bolesti bila je značajno veća u Q4, dok među kvartilnim grupama nije bilo značajne razlike u učestalosti anamneze aritmije i stalnog pušenja. Udio ispitanika sa DM se povećavao kako se povećavao nivo OPG-a u serumu, dok se udio ispitanika sa glomerulonefritisom ili policističnom bolešću bubrega smanjivao kako se povećavao OPG u serumu. Iako se učestalost upotrebe ACEi/ARB-a nije značajno razlikovala među grupama, upotreba diuretika, upotreba ne manje od tri antihipertenzivna lijeka i statina je češće uočena u Q4. BMI se nije značajno razlikovao među grupama. SBP postepeno raste od Q1 do Q4, dok DBP, uprkos značajnoj razlici između grupa, nije pokazao nikakvu jasnu korelaciju sa nivoom OPG u serumu. Nivoi hemoglobina i albumina bili su najviši i najniži u Q1 i Q4, respektivno. Nivoi ukupnog holesterola, LDL-C i TG bili su najviši u Q4, dok je nivo HDL-C bio najniži u Q4. Nivoi glukoze natašte i hs-CRP bili su najviši u Q4, dok je nivo 25(OH) vitamina D bio najniži u Q4. I proteinurija u 24-satnom urinu i odnos albumina prema kreatininu u spot urinu bili su najviši u Q4. eGFR je takođe bio značajno niži u Q4. Shodno tome, ispitanici sa uznapredovalim stadijumom CKD češće su posmatrani u Q4. Uzeto zajedno, visok nivo OPG-a u serumu bio je povezan sa štetnim kliničkim karakteristikama kod pacijenata sa CKD.

3.2. Povezanost nivoa OPG-a u serumu sa BPV-om kod pacijenata sa CKD

Da bi se uporedila varijabilnost SBP među kvartilnom grupom prema nivoima OPG u serumu, sprovedena je jednosmerna analiza varijanse (Slika 2). Svi ARV, SD i CoV SBP značajno su se povećali kako se povećao OPG u serumu. ARV i CoV DBP-a su takođe bili najviši u Q4 (Slika S1). Da bi se utvrdila nezavisna povezanost između nivoa OPG u serumu i sistoličkog BPV, analizirani su multivarijantni modeli linearne regresije (Tablica 2). U analizama svih ispitanika, ARV SBP (prilagođeni koeficijent 0.143, 95 postotni interval pouzdanosti (CI) 0.{{10}}21 do {{21} }.264, p=0.021) značajno je povezan sa nivoom OPG-a u serumu. Veza između nivoa OPG-a u serumu i varijabilnosti DBP-a nije bila značajna (Tabela S1), bez obzira na BPV indekse. Da bi se vizualizirala povezanost između nivoa OPG-a u serumu i varijabilnosti SBP-a, konstruirani su ograničeni kubični splineovi, koji su otkrili strogu, linearnu korelaciju između nivoa OPG-a u serumu i ARV-a SBP-a (Slika 3). Iako SD (prilagođeni koeficijent 0.074, 95 posto CI -0.018 do 0,165, p=0.113) ili CoV od SBP (prilagođeni koeficijent 0.{101} {26}}, 95 posto CI 0.000 do 0.000, p=0.203) nije značajno povezan sa nivoom OPG u serumu u modelu multivarijantne linearne regresije (Tabela 2 ), ograničeni kubični splajnovi su pokazali linearne korelacije (slika S2).

3.3. Analiza osjetljivosti

Da bismo potkrijepili naše nalaze, izvršili smo analizu osjetljivosti isključivši ispitanike sa stadijumom 1 CKD (n=312), koji se smatra bliskim normalnoj funkciji bubrega (Tabela 3). Multivarijantne analize linearne regresije otkrile su da je nivo OPG-a u serumu bio snažno i značajno povezan s ARV-om SBP-a (prilagođeni koeficijent 0.143, 95 posto CI 0.008 do 0.277, p {{10}}.038). Osim toga, kako bismo isključili one s mogućim rizikom od pretjeranog BPV-a zbog rjeđeg mjerenja BP-a, uključili smo samo ispitanike s mjerenjima BP-a najmanje 5 puta (n=1502) i analizirali povezanost nivoa OPG-a u serumu i BPV. Uprkos smanjenom broju subjekata koji su analizirani, nivo OPG u serumu je bio snažno i značajno povezan sa SD (prilagođeni koeficijent 0.149, 95 posto CI 0.034 do {{37} }.264, p=0.011) i CoV (prilagođeni koeficijent 0.001, 95 posto CI 0 .000 do 0.002, p=0.025), ali ne sa ARV (prilagođeni koeficijent 0,096, 95 posto CI -0.022 do 0,264, p=0.096), od SBP (Tabela S2). Među subjektima sa mjerenjem krvnog tlaka najmanje 5 puta, nivo OPG-a u serumu nije bio značajno povezan ni sa jednim od ARV (prilagođeni koeficijent 0,071, 95 posto CI -0.036 do 0.178, p=0.196) , SD (prilagođeni koeficijent 0,072, 95 posto CI -0.010 do 0,155, p=0.086) i CoV (prilagođeni koeficijent 0,001, 95 posto CI 0.000 do 0,002, p=0.055) od DBP (Tabela S3). Sveukupno, analize osjetljivosti su potvrdile da je nivo OPG-a u serumu značajno povezan s BPV-om kod pacijenata s CKD prije dijalize.

3.4. Analiza podgrupa

Da bismo odgovorili na to da li je povezanost nivoa OPG-a u serumu i BPV-a modificirana kliničkim kontekstom, izvršili smo analize podgrupa. Podgrupe su stratificirane prema starosti (<60 or ≥60 years), gender (male or female), Charlson comorbidity index (≤3 or ≥4), BMI (<23 or ≥23 kg/m2 ), history of DM (without or with), eGFR (≥45 or <45 mL/min/1.73m2 ), 24 h  urine protein (<200 or ≥200 mg/g). Although the association between serum OPG level and ARV of SBP was not significantly modified in any subgroups (Table 4), the association of serum OPG level with SD (Table 5) and CoV of SBP (Table S4) was significantly modified by Charlson comorbidity index and history of DM, suggesting that the association of serum OPG with BPV is more prominent in the subjects with Charlson comorbidity index ≤3 and in the subjects without a history of DM. The association between serum OPG level and ARV, SD, or CoV of DBP was not significantly modified in any subgroups (Tables S5–S7).

4. Diskusija

U ovoj studiji otkrili smo značajnu povezanost između cirkulirajućih nivoa OPG-a i dugotrajnog BPV-a od posjeta do posjeta kod pacijenata s HBB-om prije dijalize. Povezanost između nivoa cirkulišućeg OPG-a i BPV-a bila je posebno izražena kod ispitanika sa Charlsonovim indeksom komorbiditeta manjim ili jednakim 3 i kod ispitanika bez istorije DM.

Ranije je prijavljeno povećanje nivoa OPG u serumu kod subjekata sa smanjenim eGFR [30]. Unatoč debati o ulozi cirkulirajućeg OPG-a u aterosklerotskoj bolesti [31], eksperimentalna studija je objavila da egzogeni OPG tretman dovodi do disfunkcije glatkih stanica endotela i krvnih žila promicanjem proizvodnje reaktivnih vrsta kisika, koje mogu biti u osnovi vaskularnih štetnih učinaka u uvjetima kao što su kao hipertenzija [32], fenotip OPG-nokaut miševa na kraju ukazuje na cirkulirajući OPG kao biomarker, a ne kao posrednik, ateroskleroze, budući da miševi s nedostatkom OPG-a razvijaju rani početak arterijske kalcifikacije [33]. U tom kontekstu, sugerisana je povezanost visokih nivoa OPG-a u serumu sa kalcifikacijama koronarnih arterija [15,16], kardiovaskularnim [17,18] i smrtnošću od svih uzroka [19,20] kod pacijenata sa CKD. Povezanost između nivoa OPG-a u serumu i dugotrajnog BPV-a od posjeta do posjeta predstavljena u ovoj studiji naglašava novu ulogu cirkulirajućeg OPG-a kao biomarkera koji predviđa surogat CV događaja. Treba dalje razjasniti da li je ta povezanost važeća i u općoj populaciji ili kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti.

Nismo mogli predstaviti precizan mehanizam povezanosti između nivoa OPG-a u cirkulaciji i BPV-a, iako je moguće objašnjenje efekat koji je posredovan ukočenošću arterija. Sve više dokaza sugerira da je nivo OPG-a u serumu povezan sa vaskularnom kalcifikacijama i ukočenošću arterija, kao i kalcifikacija koronarnih arterija [10,34,35]. Kako arterijska krutost značajno korelira s povećanjem BPV-a [36], spekuliše se da arterijska krutost može posredovati u vezi između cirkulirajućih nivoa OPG-a i BPV-a.

Metode za evaluaciju BPV-a od posjete do posjete su promjenjive. SD je relativno lakši i vjerovatno praktičniji, ali ima tendenciju korelacije sa prosjekom mjerenja krvnog pritiska. Stoga se CoV, koji se izračunava dijeljenjem srednje vrijednosti sa SD, također koristi za određivanje BPV od posjete do posjete [37]. ARV, koji se definiše kao prosjek apsolutnih razlika uzastopnih mjerenja, je pouzdaniji i osjetljiviji prikaz varijabilnosti vremenske serije uprkos relativno niskoj frekvenciji uzorkovanja od SD [38], što je razlog zašto je ARV korišten kao primarni analizu u trenutnoj studiji. Drugi indeks BPV je varijacija nezavisna od srednje vrednosti (VIM), koja se izračunava na osnovu nelinearne regresije [39]. Iako se VIM smatra boljim indeksom varijabilnosti krvnog pritiska od ostalih indeksa jer VIM nije povezan sa srednjim krvnim pritiskom. Međutim, VIM nije evaluiran u ovoj studiji, jer postoji značajna razlika između VIM-a i drugih indeksa BPV (SD, CoV i ARV) i zbog toga što je manje praktičan u kliničkoj perspektivi [37].

Postoji nekoliko ograničenja za ovu studiju. Prvo, nismo analizirali da li je uzročna veza između visokog cirkulirajućeg OPG-a i prethodno poznatih štetnih ishoda KV posredovana visokim BPV-om. Drugo, uprkos jasnoj povezanosti OPG-a visoke cirkulacije sa BPV, precizan mehanizam treba dalje da se pozabavi. Treće, iako rezultati ukazuju na nezavisnu povezanost između nivoa OPG-a u serumu i BPV-a, još uvijek se ne može isključiti mogućnost da faktori koji nisu BPV mogu imati neke efekte na nivoe OPG-a u serumu, jer su se osnovne karakteristike značajno razlikovale od nivoa OPG-a u serumu. Četvrto, budući da je ova kohortna studija uključila samo etničke Korejce, potrebna je mjera opreza kako bi se podaci iz ove studije ekstrapolirali na druge populacije.

5. Zaključci

U zaključku, izvještavamo o potencijalnoj povezanosti između cirkulirajućih nivoa OPG-a i dugotrajnog BPV-a od posjete do posjete kod pacijenata s HBB-om prije dijalize. Povezanost između nivoa cirkulišućeg OPG-a i BPV-a je posebno izražena kod ispitanika sa Charlsonovim indeksom komorbiditeta manjim ili jednakim 3 i kod ispitanika bez istorije DM.

Dodatni materijali:Sljedeće je dostupno na mreži na https://www.mdpi.com/article/ 10.3390/jcm11010178/s1, Slika S1: Ograničeni kubni spline serumskog OPG-a na SD i CoV SBP, Tabela S1: Multivarijantne analize linearne regresije serumskog OPG-a nivo (po pmol/L) za DBPV, Tabela S2: Multivarijantna linearna regresijska analiza nivoa OPG u serumu (po pmol/L) za SBPV kod subjekata sa mjerenjima krvnog tlaka najmanje 5 puta tokom perioda praćenja, Tabela S3: Multivarijantna linearna regresione analize nivoa OPG-a u serumu (po pmol/L) za DBPV kod subjekata sa mjerenjem krvnog tlaka najmanje 5 puta tokom perioda praćenja, Tabela S4: Multivarijantne linearne regresivne analize nivoa OPG-a u serumu (po pmol/L) za ARV SBP u različitim podgrupama, Tabela S5: Multivarijantne analize linearne regresije nivoa OPG u serumu (po pmol/L) za CoV SBP u različitim podgrupama, Tabela S6: Multivarijantne analize linearne regresije nivoa OPG u serumu (po pmol/L) za ARV DBP u raznim podgrupama.

Doprinosi autora:Konceptualizacija, SHS; metodologija, SHS, TRO i HSC; validacija, CSK; formalna analiza, SHS; resursi, K.-HO, JL, YKO, JYJ i KHC; pisanje—izrada originalnog nacrta, SHS; pisanje—pregled i uređivanje, SHS; vizualizacija, SHS; nadzor, EHB i SWK; administracija projekta, SKM i SWK; pribavljanje sredstava, K.-HO, HSC i SWK Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

finansiranje:Ovaj rad je podržan od strane Istraživačkog programa finansiranog od strane Korejskih centara za kontrolu i prevenciju bolesti (brojevi grantova 2011E3300300, 2012E3301100, 2013E3301600, 2013E3301601, 2013E3302, 2013E3302, 2013E3302 300201, 2016E3300202 i 2019E320100) i Nacionalne istraživačke fondacije Koreje ( NRF) koji finansira Vlada Koreje (MSIT) (NRF-2019R1A2C2086276).

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:Protokol studije je odobrio Institucionalni odbor za reviziju u svakom kliničkom centru koji učestvuje (Nacionalna univerzitetska bolnica u Seulu (1104-089-359), bolnica Bundang nacionalnog univerziteta u Seulu (B-1106/129–008), Univerzitetska bolnica Yonsei Severance (4-2011-0163), Kangbuk Sam-sung Medical Center (2011-01-076), Seul St. Mary's Hospital (KC11OIMI0441), Gil bolnica (GIRBA2553), Opća bolnica Eulji (201105-01), Chonnam National Univerzitetska bolnica (CNUH-2011-092) i bolnica Busan Paik (11-091)).

Izjava o informiranom pristanku:Od svih subjekata uključenih u studiju dobijen je informirani pristanak.

Izjava o dostupnosti podataka:Sirove podatke koji podržavaju zaključke ovog članka autori će staviti na raspolaganje, bez nepotrebnih rezervi.

Priznanja:KNOW-CKD: Klinički centri studijske grupe. Nacionalni univerzitet u Seulu, Curie Ahn, Kook-Hwan Oh, Dong Wan Chae, Ho Jun Chin, Hayne Cho Park, Seungmi Lee, Hyun Hwa Jang i Hyun Jin Cho. Univerzitet Yonsei, bolnica Severance, Kyu Hun Choi, Seung Hyeok Han, Tae Hyun Yoo i Mi Hyun Yu. Kangbuk Samsung Medical Center, Kyubeck Lee i Sooyeon Jin. Katolički univerzitet Koreje, bolnica St. Mary u Seulu, Yong-Soo Kim i Sol Ji Kim. Univerzitet Gachon, bolnica Gil, Wookyung Chung, Youkyoung Jang i Ji Hye Park. Univerzitet Eulji, Opšta bolnica Eulji. Young-Hwan Hwang, Su-Ah Sung i Jeong Ok So. Chonnam University, Soo Wan Kim i Ji Seon Lee. Univerzitet Inje, bolnica Pusan ​​Paik, Yeong Hoon Kim, Sun Woo Kang i Yun Jin Kim. Epidemiologija i biostatistika. Odsjek za preventivnu medicinu, Medicinski fakultet Nacionalnog univerziteta u Seulu, Byung-Joo Park, Sue Kyung Park i Juyeon Lee. Koordinacioni centar. Saradnički centar za medicinska istraživanja, Nacionalna univerzitetska bolnica u Seulu i Medicinski fakultet Nacionalnog univerziteta u Seulu, Joongyub Lee, Dayeon Nam, Soohee Kang i Heejung Ahn. Centralna laboratorija, Donghee Seo, Lab Genomics, Koreja, i Dae Yeon Cho, Lab Genomics, Koreja. Biobanka. Korea Biobank, Korejski centri za kontrolu i prevenciju bolesti, Osong, Koreja. Korejski centar za kontrolu i prevenciju bolesti, Dukhyoung Lee, Hyekyung Park (službenik projekta), Eunkyeong Jung (službenik projekta), Suyeon Jeong, Eunmi Ahn i Sil-Hea Sung.

Reference

1. Eguchi, K.; Hoshide, S.; Schwartz, JE; Shimada, K.; Kario, K. Visit-to-visit i ambulantna varijabilnost krvnog pritiska kao prediktori incidentnih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa hipertenzijom. Am. J. Hypertens. 2012, 25, 962–968. [CrossRef] [PubMed]

2. Muntner, P.; Shimbo, D.; Tonelli, M.; Reynolds, K.; Arnett, DK; Oparil, S. Odnos između varijabilnosti sistolnog krvnog pritiska od posete do posete i mortaliteta od svih uzroka u opštoj populaciji: nalazi iz NHANES III, 1988 do 1994. Hipertenzija 2011, 57, 160–166. [CrossRef] [PubMed]

3. Suchy-Dicey, AM; Wallace, ER; Mitchell, SV; Aguilar, M.; Gottesman, RF; Rice, K.; Kronmal, R.; Psaty, BM; Longstreth, WT, Jr. Varijabilnost krvnog pritiska i rizik od smrtnosti od svih uzroka, incidentnog infarkta miokarda i moždanog udara u studiji kardiovaskularnog zdravlja. Am. J. Hypertens. 2013, 26, 1210–1217. [CrossRef] [PubMed]

4. Mallamaci, F.; Minutolo, R.; Leonardis, D.; D'Arrigo, G.; Tripepi, G.; Rapisarda, F.; Cicchetti, T.; Maimone, I.; Enia, G.; Postorino, M.; et al. Dugotrajna varijabilnost krvnog tlaka od posjeta do posjeta ordinaciji povećava rizik od štetnih kardiovaskularnih ishoda kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću. Kidney Int. 2013, 84, 381–389. [CrossRef] [PubMed]

5. Li, Y.; Li, D.; Song, Y.; Gao, L.; Fan, F.; Wang, B.; Liang, M.; Wang, G.; Li, J.; Zhang, Y.; et al. Varijabilnost krvnog tlaka od posjeta do posjeta i razvoj kronične bubrežne bolesti kod liječenih općih hipertoničara. Nefrol. Dial. Transplant. 2020, 35, 1739–1746. [CrossRef] [PubMed]

6. Whittle, J.; Lynch, AI; Tanner, RM; Simpson, LM; Davis, BR; Rahman, M.; Whelton, PK; Oparil, S.; Muntner, P. Varijabilnost ishoda BP i CKD od posjete do posjete: Rezultati ALLHAT-a. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 11, 471–480. [CrossRef] [PubMed]

7. Yokota, K.; Fukuda, M.; Matsui, Y.; Hoshide, S.; Shimada, K.; Kario, K. Uticaj varijabilnosti krvnog pritiska od posete do posete na pogoršanje bubrežne funkcije kod pacijenata sa nedijabetičkom hroničnom bolešću bubrega. Hipertenzije. Res. 2013, 36, 151–157. [CrossRef] [PubMed]

8. Yokota, K.; Fukuda, M.; Matsui, Y.; Kario, K.; Kimura, K. Varijabilnost krvnog tlaka i opadanja bubrežne funkcije od posjeta do posjeta kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću dijabetesa. J. Clin. Hipertenzije. 2014, 16, 362–366. [CrossRef]

9. Thompson, S.; James, M.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Klarenbach, S.; Tonelli, M.; Alberta Kidney Disease, N. Uzrok smrti kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 2015, 26, 2504–2511. [CrossRef]

10. Montañez-Barragán, A.; Gómez-Barrera, I.; Sanchez-Niño, MD; Ucero, AC; González-Espinoza, L.; Ortiz, A. Osteoprotegerin i bolest bubrega. J. Nephrol. 2014, 27, 607–617. [CrossRef]

11. Simonet, WS; Lacey, DL; Dunstan, CR; Kelley, M.; Chang, MS; Lüthy, R.; Nguyen, sjedište; Wooden, S.; Bennett, L.; Boone, T.; et al. Osteoprotegerin: Novi izlučeni protein uključen u regulaciju gustine kostiju. Cell 1997, 89, 309–319. [CrossRef]

12. Morony, S.; Tintut, Y.; Zhang, Z.; Cattley, RC; Van, G.; Dwyer, D.; Stolina, M.; Kostenuik, PJ; Demer, LL Osteoprotegerin inhibira vaskularnu kalcifikacija bez uticaja na aterosklerozu kod starijih (-/-) miševa. Tiraž 2008, 117, 411–420. [CrossRef]

13. Bennett, BJ; Scatena, M.; Kirk, EA; Rattazzi, M.; Varon, RM; Averill, M.; Schwartz, SM; Giachelli, CM; Rosenfeld, ME Inaktivacija osteoprotegerina ubrzava naprednu progresiju aterosklerotskih lezija i kalcifikacije kod starijih ApoE-/- miševa. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 2117–2124. [CrossRef]

14. Weiss, RM; Lund, DD; Chu, Y.; Brooks, RM; Zimmerman, KA; El Accaoui, R.; Davis, MK; hadž, GP; Zimmerman, MB; Heistad, DD Osteoprotegerin inhibira kalcifikaciju aortnog zalistka i čuva funkciju ventila kod hiperholesterolemičnih miševa. PLOS ONE 2013, 8, e65201. [CrossRef]

15. Morena, M.; Dupuy, AM; Jaussent, I.; Vernhet, H.; Gahide, G.; Klouche, K.; Bargnoux, AS; Delcourt, C.; Canaud, B.; Cristol, JP Granična vrijednost nivoa osteoprotegerina u plazmi može predvidjeti prisustvo kalcifikacije koronarne arterije kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću. Nefrol. Dial. Transplant. 2009, 24, 3389–3397. [CrossRef]

16. Mikami, S.; Hamano, T.; Fujii, N.; Nagasawa, Y.; Isaka, Y.; Moriyama, T.; Matsuhisa, M.; Ito, T.; Imai, E.; Hori, M. Osteoprotegerin u serumu kao alat za skrining za rezultat kalcifikacije koronarnih arterija kod dijabetičara prije dijalize. Hipertenzije. Res. 2008, 31, 1163–1170. [CrossRef]

17. Marques, GL; Hayashi, S.; Bjallmark, A.; Larsson, M.; Riella, M.; Olandoski, M.; Lindholm, B.; Nascimento, MM Osteoprotegerin je marker kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa hroničnim stadijumima bolesti bubrega 3-5. Sci. Rep. 2021, 11, 2473. [CrossRef]

18. Huang, QX; Li, JB; Huang, N.; Huang, XW; Li, YL; Huang, FX Povišena koncentracija osteoprotegerina predviđa povećani rizik od kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću: sistematski pregled i meta-analiza. Bubrežni krvni pritisak. Res. 2020, 45, 565–575. [CrossRef]

19. Kami´nska, J.; Stopi´nski, M.; Mucha, K.; Pac, M.; Goł ˛ebiowski, M.; Niewczas, MA; P ˛aczek, L.; Foroncewicz, B. Cirkulirajući osteoprotegerin u hroničnoj bubrežnoj bolesti i smrtnosti od svih uzroka. Int. J. Gen. Med. 2021, 14, 2413–2420. [CrossRef]

20. Huang, QX; Li, JB; Huang, XW; Jiang, LP; Huang, L.; An, HW; Yang, WQ; Pang, J.; Li, YL; Huang, FX Cirkulirajući nivoi osteoprotegerina nezavisno predviđaju smrtnost od svih uzroka kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću: meta-analiza. Int. J. Med. Sci. 2019, 16, 1328–1337. [CrossRef]

21. Lin, WC; Tsai, JP; Lai, YH; Lin, YL; Kuo, CH; Wang, CH; Hsu, BG Nivo osteoprotegerina u serumu je pozitivno povezan sa bolešću perifernih arterija kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Ren. Fail. 2020, 42, 131–136. [CrossRef]

22. Hou, JS; Lin, YL; Wang, CH; Lai, YH; Kuo, CH; Subeq, YM; Hsu, BG Osteoprotegerin u serumu je nezavisan marker krutosti centralne arterije procijenjen korištenjem brzine karotidno-femoralnog pulsnog talasa kod pacijenata na hemodijalizi: studija poprečnog presjeka. BMC Nephrol. 2019, 20, 184. [CrossRef]

23. Csiky, B.; Sági, B.; Peti, A.; Lakatoš, O.; Prémusz, V.; Sulyok, E. Utjecaj osteokalcina, osteoprotegerina i osteopontina na ukočenost arterija kod pacijenata s kroničnom bubrežnom insuficijencijom na hemodijalizi. Bubrežni krvni pritisak. Res. 2017, 42, 1312–1321. [CrossRef]

24. Avila, M.; Mora, C.; Prado, MDC; Zavala, M.; Paniagua, R. Osteoprotegerin je najjači prediktor za progresiju arterijske kalcifikacije kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Am. J. Nephrol. 2017, 46, 39–46. [CrossRef]

25. Bargnoux, AS; Dupuy, AM; Garrigue, V.; Deleuze, S.; Cristol, JP; Mourad, G. Transplantacija bubrega smanjuje nivoe osteoprotegerina. Transplant. Proc. 2006, 38, 2317–2318. [CrossRef]

26. Hjelmesaeth, J.; Ueland, T.; Flyvbjerg, A.; Bollerslev, J.; Leivestad, T.; Jenssen, T.; Hansen, TK; Thiel, S.; Sagedal, S.; Røislien, J.; et al. Nivoi osteoprotegerina u serumu nakon transplantacije predviđaju dugoročno (8- godina) preživljavanje pacijenata i kardiovaskularnu smrt kod pacijenata sa transplantacijom bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 2006, 17, 1746–1754. [CrossRef]

27. Oh, KH; Park, SK; Park, HC; Chin, HJ; Chae, DW; Choi, KH; Han, SH; Yoo, TH; Lee, K.; Kim, YS; et al. KNOW-CKD (Korejska kohortna studija za ishod kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću): Dizajn i metode. BMC Nephrol. 2014, 15, 80. [CrossRef]

28. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF, 3.; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. Nova jednadžba za procjenu brzine glomerularne filtracije. Ann. Intern. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef] [PubMed]

29. Kim, CS; Bae, EH; Ma, SK; Han, SH; Choi, KH; Lee, J.; Chae, DW; Oh, KH; Ahn, C.; Kim, SW; et al. Povezanost nivoa osteoprotegerina u serumu sa gubitkom kosti kod hronične bubrežne bolesti: Uvidi iz studije KNOW-CKD. PLoS ONE 2016, 11, e0166792. [CrossRef] [PubMed]

30. Rymarz, A.; Romejko, K.; Matyjek, A.; Bartoszewicz, Z.; Niemczyk, S. Osteoprotegerin u serumu je nezavisan marker metaboličkih komplikacija kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću koji nisu zavisni od dijalize. Nutrients 2021, 13, 3609. [CrossRef] [PubMed]

31. Del Toro, R.; Cavallari, I.; Tramontana, F.; Park, K.; Strollo, R.; Valente, L.; De Pascalis, M.; Grigioni, F.; Pozzilli, P.; Buzzetti, R.; et al. Povezanost koštanih biomarkera s uznapredovalom aterosklerotskom bolešću kod osoba s prekomjernom težinom/gojaznošću. Endocrine 2021, 73, 339–346. [CrossRef]

32. Alves-Lopes, R.; Neves, KB; Strembitska, A.; Harvey, AP; Harvey, KY; Yusuf, H.; Haniford, S.; Hepburn, RT; Dyet, J.; Beattie, W.; et al. Osteoprotegerin reguliše vaskularnu funkciju putem sindekan-1 i reaktivnih vrsta kiseonika dobijenih od NADPH oksidaze. Clin. Sci. 2021, 135, 2429–2444. [CrossRef]

33. Bucay, N.; Sarosi, I.; Dunstan, CR; Morony, S.; Tarpley, J.; Capparelli, C.; Scully, S.; Tan, HL; Xu, W.; Lacey, DL; et al. Miševi s nedostatkom osteoprotegerina razvijaju ranu osteoporozu i arterijsku kalcifikacija. Genes Dev. 1998, 12, 1260–1268. [CrossRef]

34. Chae, SY; Chung, W.; Kim, YH; Oh, YK; Lee, J.; Choi, KH; Ahn, C.; Kim, YS Korelacija serumskog osteoprotegerina sa netradicionalnim faktorima kardiovaskularnog rizika i ukočenošću arterija kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću pre dijalize: Rezultati studije KNOW-CKD. J. Korean. Med. Sci. 2018, 33, e322. [CrossRef]

35. Sigrist, MK; Levin, A.; Er, L.; McIntyre, CW Povišeni osteoprotegerin je povezan sa smrtnošću od svih uzroka kod pacijenata sa stadijumom 4 i 5 CKD, pored vaskularne kalcifikacije. Nefrol. Dial. Transplant. 2009, 24, 3157–3162. [CrossRef]

36. Boardman, H.; Lewandowski, AJ; Lazdam, M.; Kenworthy, Y.; Whitworth, P.; Zwager, CL; Francis, JM; Aye, CY; Williamson, W.; Neubauer, S.; et al. Ukočenost aorte i varijabilnost krvnog pritiska kod mladih ljudi: multimodalno ispitivanje centralne i periferne vaskulature. J. Hypertens. 2017, 35, 513–522. [CrossRef]

37. Hoshide, S. Klinička implikacija varijabilnosti krvnog pritiska od posjete do posjete. Hipertenzije. Res. 2018, 41, 993–999. [CrossRef]

38. Mena, L.; Pintos, S.; Queipo, NV; Aizpúrua, JA; Maestre, G.; Sulbarán, T. Pouzdan indeks za prognostički značaj varijabilnosti krvnog pritiska. J. Hypertens. 2005, 23, 505–511. [CrossRef]

39. Rothwell, PM; Howard, SC; Dolan, E.; O'Brien, E.; Dobson, JE; Dahlöf, B.; Sever, PS; Poulter, NR Prognostički značaj varijabilnosti posjeta, maksimalnog sistolnog krvnog tlaka i epizodne hipertenzije. Lancet 2010, 375, 895–905. [CrossRef]

【Za više informacija: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】