Primjena C5 inhibitora u glomerularnim bolestima u 2021

Abstract

Put komplementa je bitan mehanizam urođenog imuniteta, ali je također uključen u više patologija. Za bolesti bubrega, jaki dokazi o disregulaciji alternativnog puta kod atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma (aHUS) doveli su do upotrebe ekulizumaba, prvog anti-C5 inhibitora dostupnog u kliničkoj praksi. Intenzivna fundamentalna istraživanja rezultirala su razvojem novih lijekova, kao što su dugodjelujući inhibitori C5, oralni lijekovi ili antagonisti C5aR, receptora za C5a. Novi podaci u domeni C5-inhibicije kod glomerularnih bolesti su još uvijek ograničeni i uglavnom se fokusiraju na 1) efikasnost ekulizumaba, dugodjelujućeg inhibitora C5 u aHUS, i 2) upotrebu avakopana, C5aR antagonista , kod vaskulitisa antineutrofilnih citoplazmatskih antitijela. Nekoliko novih studija koje su u toku ili planirane za sljedećih nekoliko godina procijenit će efikasnost inhibicije C5 kod sekundarne trombotičke mikroangiopatije, C3 glomerulopatije, membranske nefropatije ili imunoglobulinske A nefropatije.

Ključne riječi

Vaskulitis povezan sa ANCA, inhibitori komplementa, inhibitori C5, hemolitičko-uremijski sindrom, bolesti bubrega, trombotičke mikroangiopatije

Uvod

Antikomplementne terapije su prvo razvijene za liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH), klonskog poremećaja hematopoetskih matičnih stanica, koji rezultira odsustvom CD59, regulatora sistema komplementa, na površinama zahvaćenih crvenih krvnih zrnaca. Pacijenti s PNH doživljavaju intravaskularnu hemolizu zavisnu od komplementa koja se uglavnom rješava primjenom ekulizumaba, humaniziranog anti-C5 antitijela [1]. Ovo je bila prva probojna indikacija za ovaj lijek.

Drugi napredak dogodio se kada je ekulizumab uveden u područje nefrologije. Nakon što se pokazalo da postoji disregulacija alternativnog puta kod atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma (aHUS), ekulizumab je korišten za liječenje bolesti. Pokazao je impresivne rezultate, sa smanjenjem završnog stadijuma bolesti bubrega sa 50 procenata nakon 1 godine u istorijskim kohortama na 6 procenata –15 procenata nakon tretmana [2–5].

Blokiranjem terminalnog dijela sistema komplementa, djelomično se inaktivira urođeni imunitet, posebno protiv inkapsuliranih bakterija. Iako su ove terapije tada faktor rizika za invazivne meningokokne infekcije, infekcija se može efikasno spriječiti vakcinacijom i profilaktičkom antibioterapijom.

Ovaj pregled će se fokusirati na najnovija otkrića u vezi sa upotrebom anti-C5 lijekova u glomerularnoj bolesti. Nekoliko drugih inhibitora komplementa (inhibitori lektinskog puta, faktor B, itd.) je razvijeno i trenutno se procjenjuje – ili će biti procijenjeno u budućnosti – za glomerularne bolesti. Međutim, o njima se neće raspravljati u ovom pregledu.

Kliknite ovdje da saznate šta je Cistanche

Sistem komplementa: osnove

Sistem komplementa se može aktivirati kroz tri puta: klasični put, put lektina koji vezuje manozu i alternativni put (slika 1). Od njih, klasični put se aktivira nakon prepoznavanja imunih kompleksa od strane C1q, a lektinski put se aktivira uglavnom mikrobnim površinama, dok se alternativni put spontano aktivira fenomenom "tick-over". Alternativni put pojačava odgovor prva dva puta ili ga može aktivirati properdin.

Slika 1. Sistem komplementa: sažetak. Sistem komplementa se može aktivirati kroz tri puta: klasični put, put lektina koji vezuje manozu i alternativni put. Klasični put se aktivira nakon prepoznavanja imunih kompleksa, a lektinski put se aktivira uglavnom mikrobnim površinama, dok se alternativni put spontano aktivira fenomenom "tick-over". Alternativni put pojačava odgovor prva dva puta. Ovi putevi dovode do stvaranja C3 konvertaze, koja cijepa C3 na C3a i C3b. C3b se zatim inkorporira da formira C5 konvertazu, koja cepa C5 na C5a i C5b. C3a i C5a su proinflamatorni molekuli. C5b, zajedno sa C6, C7, C8 i C9, dovodi do formiranja kompleksa napada na membranu (MAC), što rezultira lizom ćelije.

Ovi putevi dovode do stvaranja C3 konvertaze (C4bC2a za klasične i lektinske puteve ili C3bBb za alternativni put) koja cijepa C3 na C3a i C3b. C3b se zatim inkorporira da formira C5 konvertazu (C4bC2aC3b za klasične i lektinske puteve ili C3bBbC3b za alternativni put) koja cijepa C5 na C5a i C5b. C3a i C5a, nazvani anafilatoksini, su proinflamatorni molekuli koji, nakon vezivanja na receptore svojih inflamatornih ćelija, pokreću oslobađanje proinflamatornih citokina i vazoaktivnih agenasa. U međuvremenu, sam C3b promoviše opsonizaciju. Zajedno sa C6, C7, C8 i C9, C5b dovodi do stvaranja kompleksa napada na membranu, što rezultira lizom stanica (endotelne ćelije, bakterije, itd.) [6].

Sistem komplementa, posebno spontani tick-over, zahteva strogu kontrolu, koju pretpostavljaju inhibitori kao što su faktor H, faktor I, monocitni hemotaktički protein (MCP) i CD55. Ovi proteini su uključeni na više kontrolnih tačaka kako bi obuzdali reakciju [6].

Glomerularno taloženje kompleksa napada membrane prijavljeno je kod velikog broja pacijenata sa različitim bubrežnim oboljenjima, ali se nalazi različito u zavisnosti od bolesti, kao što je duž zida kapilara kod membranske nefropatije i lupusa; u mezangumu kod imunoglobulinske A (IgA) nefropatije i lupusa; ili u cijelom glomerulu kod C3 glomerulopatije (C3G), aHUS-a i vaskulitisa povezanog s antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima (ANCA). Primamljivo je testirati efikasnost anti-C5 terapija u ovim stanjima, ali uzročna uloga sistema komplementa ostaje nejasna u većini ovih bolesti (Tabela 1) [7].

Većina do sada razvijenih terapija za ciljanje C5 inhibira cijepanje C5 na C5a i C5b, ali drugi lijekovi imaju drugačiji mehanizam djelovanja - na primjer, avacopan blokira C5a receptor, a cemdisiran inhibira proizvodnju C5 u hepatocitima. Osobine ovih inhibitora C5 su prikazane na slici 2.

Slika 2. Anti-C5 terapije. (A) Sažetak različitih mehanizama inhibicije terminalnog puta. Cemdisiran, inhibitor RNK, blokira proizvodnju C5 u hepatocitima. Ekulizumab, ekulizumab, crovalimab i nomakopan inhibiraju cijepanje C5 na C5a i C5b. Avacopan je antagonist C5a receptora koji je uključen u puteve upale. (B) Sažetak različitih karakteristika anti-C5 terapija kod bolesti bubrega.

aHUS, atipični hemolitičko-uremijski sindrom; ANCA, antineutrofilno citoplazmatsko antitijelo; IgAN, imunoglobulinska A nefropatija; IV, intravenozno; MAb, monoklonsko antitijelo; MAC, membranski napadni kompleks; RNAi, inhibitor ribonukleinske kiseline; SC, potkožno; TMA, trombotička mikroangiopatija.

Ekstrakt Cistanche

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom

Gotovo 10 godina anti-C5 terapija za aHUS je dala impresivne rezultate, uz značajan pad broja pacijenata na kroničnoj dijalizi nakon aHUS-a, istovremeni porast broja pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom i slično povećanje broj pacijenata sa funkcionalnim graftovima nakon transplantacije za aHUS [8]. Godine 2021. postali su dostupni novi podaci u vezi sa sigurnosnim profilom, posljedicama prestanka liječenja i prednostima ekulizumaba, novog anti-C5 inhibitora.

Što se tiče sigurnosti ekulizumaba, {{0}}godišnja sigurnosna analiza iz kohorte registra od 865 pacijenata (535 odraslih i 330 djece) liječenih s većim ili jednakim 1 prijavljena je doza ekulizumaba za indikaciju aHUS-a [9]. Ova grupa je upoređena sa 456 aHUS pacijenata koji nikada nisu bili liječeni (307 odraslih i 149 djece). Meningokokna infekcija se javila kod jednog djeteta i dvije odrasle osobe, što predstavlja 0,11 odnosno 0,17 događaja na 100 pacijent-godina. Od tri pacijenta sa invazivnim meningokoknim oboljenjima, dva nisu primila antibiotsku profilaksu. Ostali pacijenti su također bili izloženi riziku od ozbiljne infekcije (npr. infekcije aspergilusom ili infekcije uzrokovane inkapsuliranim bakterijama kao što su Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae), sa stopom od 7,48 događaja na 100 pacijent-godina kod odraslih i 5,15 događaja po 100 pacijent-godina kod djece. Za poređenje, kontrolna grupa je imala 6,17 odnosno 1,12 događaja na 100 pacijent-godina. Smrt se dogodila kod 4,7 posto liječenih odraslih i 1,8 posto liječene djece. Infekcija je i dalje glavni uzrok smrti, odgovorna za 33 posto slučajeva. U liječenoj kohorti smrt je bila rjeđa u grupi neliječenih odraslih (9,9 posto), ali češća nego kod neliječene djece (0 posto). Ova razlika se može objasniti hipotetičkom slabošću neliječenih odraslih pacijenata i manje teškom bolešću u pedijatrijskom okruženju [9].

Značajne informacije o invazivnim meningokoknim infekcijama potvrđene su u studiji registra koja uključuje pacijente s PNH i aHUS [10] i one s neuromyelitisom optica [11]. Prijavljen je kao 0.25 i 0,54 događaja na 100 pacijent-godina. Zbog sistematske vakcinacije protiv različitih serotipova meningokoka, ACYW i B, te primjene penicilinske profilakse, stopa infekcije se rutinski smanjivala od 2010. godine, a stopa smrtnosti je ostala vrlo niska.

S obzirom na rizik od infekcije i troškove liječenja, mora se razgovarati o prekidu primjene ekulizumaba i odmjeriti ga u odnosu na rizik od ponovnog pojavljivanja aHUS-a. Nedavna prospektivna studija [12] koja je uključivala 55 pacijenata (i pedijatrijskih i odraslih) sa istorijom aHUS-a liječenih ekulizumabom proučavala je ishod nakon prestanka uzimanja lijeka. Među ovim pacijentima, 51 posto je imalo varijantu gena komplementa povezanu s aHUS-om. Od pacijenata bez genetskih varijanti, samo je jedan doživio recidiv. Ovaj jedinstveni slučaj je reklasifikovan nakon studije kao kongenitalna trombotična trombocitopenična purpura (aktivnost ADAMTS13 na 5 posto i patogena varijanta gena ADAMTS13). Među pacijentima koji imaju varijantu gena komplementa, recidivi su bili češći (12 od 28 pacijenata, 42,9 posto). Ovi recidivi su se uglavnom javljali tokom ili nakon infekcije. Stoga pacijente treba pažljivo nadzirati, posebno oko infektivnih epizoda. Stopa relapsa mogla bi se precijeniti jer je 16 posto pacijenata već iskusilo relaps veći od ili jednak 1 prije uključivanja [13]. Multivarijantna analiza je pokazala povećan rizik od relapsa za pacijente liječene ekulizumabom s C5b9 rastvorljivim u plazmi većim ili jednakim 300 ng/mL na početku studije. Ovi relapsi su liječeni ekulizumabom, a 11 od 13 pacijenata povratilo je početni nivo kreatinina. Tokom čitave studije, ekulizumab nije davan u prosjeku od 24 mjeseca, a uštede su procijenjene na 32 €,000,000 [12].

Ravulizumab, još jedno humanizirano monoklonsko antitijelo koje cilja na isti epitop na proteinu C5 kao ekulizumab, pokazalo je obećavajuće rezultate u aHUS [14]. Ovaj lijek je napravljen od ekulizumaba tako da ima duži poluvijek, što rezultira brzinom infuzije svakih 8 sedmica umjesto svake 2 sedmice s ekulizumabom. Ova studija faze III (ALXN1210-aHUS-311) pokazala je da ekulizumab može izazvati potpuni odgovor na trombotičku mikroangiopatiju (TMA) kod 53,6 posto pacijenata u roku od 26 sedmica. Poboljšanje bubrežne funkcije primijećeno je kod 68 posto pacijenata, a odvikavanje od dijalize bilo je moguće kod 58 posto pacijenata na dijalizi na početku. Ova studija je bila jednostruka studija i nije bila osmišljena da uporedi natalizumab i ekulizumab. U C10-004 studiji koja procjenjuje učinak ekulizumaba na aHUS, dobijeni su sljedeći rezultati [2]: potpuni TMA odgovor je postignut kod 56 posto pacijenata, svako poboljšanje bubrežne funkcije kod 54 posto pacijenata i među onima koji su dijalizirani na početku, 83 posto moglo bi se odviknuti od ove tehnike. Međutim, razlika u stopama odvikavanja od dijalize između natalizumaba i ekulizumaba (58 posto naspram 83 posto) izazvala je zabrinutost [15]. Ovo bi se moglo objasniti različitim definicijama i populacijama uključenim u dvije studije. Populacije su se razlikovale uključivanjem 1) azijskih centara sa značajno manje potpunim bubrežnim odgovorom i 2) manjim brojem pacijenata s patogenom varijantom gena povezanih s komplementom (57 posto u grupi ekulizumaba naspram 31 posto u grupi ekulizumaba) [16 ]. Medijan vremena za postizanje potpunog TMA odgovora je također povećan među pacijentima liječenim ekulizumabom (86 dana u odnosu na 57 dana). U periodu produženja ALXN1210- aHUS-311 studije [16], još četiri pacijenta su postigla potpuni TMA odgovor, povećavajući grupu s odgovorom na liječenje na 61 posto od ukupnog broja pacijenata, a bubrežni odgovor je bio dugotrajan. Sigurnosni profil ranibizumaba sličan je ekulizumabu u početnim i proširenim studijama, ali još uvijek zahtijeva potvrdu u većim grupama. Ravulizumab je također proučavan kod djece i adolescenata i čini se sigurnim i djelotvornim u prospektivnoj nekontroliranoj studiji koja uključuje 18 pacijenata koji ranije nisu primali inhibitore komplementa [17].

Crovalimab s jednom molekulom će biti ispitan u fazi III studije (COMMUTE-a i -p) za indikaciju aHUS-a kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata. Crovalimab je C5 inhibitor dugog djelovanja koji se može primijeniti supkutano.

Zaključak je sljedeći.

• Anti-C5 terapije nose rizik od infektivnih komplikacija u stvarnom životu, ali rizik od invazivne meningokokne infekcije može se modulirati odgovarajućom vakcinacijom i antibiotskom profilaksom.

• Eculizumab se može prekinuti kod pacijenata sa aHUS-om, što dovodi do stope relapsa<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, druga anti-C5 terapija, sa dužim poluživotom, je efikasan u aHUS-u, ali njegova neinferiornost u odnosu na ekulizumab do sada nije utvrđena u komparativnim studijama.

Cistanche prah

Druge trombotičke mikroangiopatije

Dok je uzročna uloga alternativnog puta dobro opisana u aHUS-u, manje je jasna u drugim oblicima TMA, na primjer, hemolitičko-uremijski sindrom povezan s Shiga toksinom (STEC-HUS) ili sekundarni TMA [18]. Ako alternativni put nije primarno kretanje lezija bubrega, onda anti-C5 terapije ne bi bile efikasne.

Tokom izbijanja STEC-HUS-a 2011. godine u sjevernoj Evropi (uglavnom u Njemačkoj), ekulizumab je procijenjen u dvije velike retrospektivne studije i nije pokazao djelotvornost za bubrežne ishode ili smrtnost [19,20]. Višestruki izvještaji o slučajevima i serije slučajeva pokazali su potencijalnu korist od ekulizumaba u sekundarnim TMA, ali svi izvještaji su retrospektivni, nemaju kontrolne grupe, a relativna efikasnost je podložna pristrasnosti u publikaciji [21,22].

Slični profili pacijenata nisu prikazani u genetskim studijama aHUS-a ili drugih oblika TMA. Dok se rijetka varijanta (učestalost alela < 0.1 posto) u genima komplementa ili anti-faktor H antitijelima nalazi u ~50 posto do 60 posto pacijenata sa aHUS, prisutna je samo u ~5 posto STEC -HUS i sekundarni slučajevi HUS-a [23,24]. Nasuprot tome, primarni aHUS se može pojaviti nakon transplantacije bubrega kao recidiv inicijalne bolesti, tokom ili nakon trudnoće, te tokom maligne hipertenzije; u ovim slučajevima, retke varijante se nalaze kod, respektivno, 29 procenata, 56 procenata i 51 procenat pacijenata [25–27]. Važno je zapamtiti da su genetske analize u TMA složene za tumačenje i zahtijevaju stručnost specijalizirane laboratorije. Osim toga, budući da rezultati nisu brzo dostupni, terapijsko liječenje ne može biti odgođeno dok se ne izvrši genetska analiza.

Da bi se zaobišao ovaj problem, različite studijske grupe su razvile funkcionalni test poput ex vivo analize [28]. Sastoji se od inkubacije seruma pacijenta in vitro na kultivisanim endotelnim ćelijama (uglavnom besmrtnim ljudskim dermalnim mikrovaskularnim endotelnim [HMEC-1] ćelijama) i kvantificiranju depozita C5b9 upotrebom konfokalne mikroskopije. Objavljeni su obećavajući rezultati u vezi sa aHUS-om, s visokim taloženjem C5b9 uočeno u akutnoj fazi aHUS-a, koje se smanjuje nakon remisije. Zanimljivo je da kada se HMEC-1 ćelije aktiviraju adenozin difosfatom, pacijenti u remisiji ili čak oni koji su asimptomatski nosioci patogenih varijanti u genima komplementa pokazuju povećano taloženje C5b9 [28]. Ovaj test je evaluiran kod pacijenata sa malignom hipertenzijom i pokazao je da je kod 26 pacijenata 18 imalo masivno taloženje C5b9; nadalje, ova podgrupa je uključivala sve pacijente sa patogenom varijantom u genima komplementa (9 od 18, 50 posto) [29]. Ovaj test je takođe procenjen u drugim sekundarnim TMA, a ex vivo aktivacija komplementa je pronađena u procentu pacijenata koji varira između 59 procenata i 100 procenata [30–32], sa nekim indirektnim dokazima o efikasnosti ekulizumaba. Treba naglasiti da je ovaj funkcionalni test teško izvesti i reproducirati u nespecijaliziranim laboratorijama, tako da robusni test koji omogućava brzu identifikaciju aHUS-a posredovanog komplementom tek treba biti razvijen. Osim toga, nedostaju jaki klinički dokazi o djelotvornosti anti-C5 lijekova u sekundarnom HUS-u.

Ove godine, Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, SAD) pokrenuo je randomizirano, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje za procjenu efikasnosti ekulizumaba u nekim sekundarnim TMA (NCT04743804), ali isključujući, na primjer, pacijente koji su trudni ili imaju rak. AKARI Therapeutics (Njujork, Njujork, SAD) će takođe proceniti nomakopan u pedijatrijskom TMA povezanom sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija tokom faze III, otvorenog, nekontrolisanog ispitivanja (NCT04784455). Ove studije će povećati naše znanje o inhibiciji C5 u sekundarnim TMA.

Cistanche dodatak

C3 glomerulopatija

C3G, uključujući bolest gustih naslaga (DDD) i C3 glomerulonefritis (C3GN), je još jedna bolest koja implicira disregulaciju alternativnog puta. Neki pacijenti nose rijetku varijantu gena povezanih s komplementom, a drugi imaju auto-antitijela koja potencijalno potenciraju C3 i/ili C5 konvertazu, poput C3 i C5 nefritičkih faktora [33]. Ova bolest bi teoretski mogla imati koristi od inhibicije C5.

Učestalost ove rijetke bolesti je teško procijeniti i može varirati između 1 i 3 slučaja, respektivno, na 1,000,000 osoba [33] i, budući da klasifikacija u C3G još nije dobro definirana , problematično je izvoditi randomizirana kontrolirana ispitivanja. Do danas su dvije retrospektivne studije [34,35] i dvije prospektivne nekontrolisane studije pokušale procijeniti efikasnost ekulizumaba u ovoj indikaciji [36,37]. Prva studija u 2012. bila je studija dokaza o konceptu koja je procjenjivala efikasnost ekulizumaba kod šest pacijenata (tri sa DDD i tri sa C3GN) sa biopsijom protokola nakon 1 godine liječenja. Kao potencijalni prediktivni marker odgovora na terapiju, autori su predložili povišen nivo rastvorljivog C5b9 u serumu na početku primene ekulizumaba. Ovo povišeno sC5b9 odnosilo se na samo tri pacijenta od njih šest; od kojih su dva imala dobar klinički odgovor [36]. Sljedeća dva ispitivanja su bila retrospektivna serija, prva je izvještavala o sedam pacijenata (pet sa C3GN i dva sa DDD) [35], a druga je procjenjivala svih 26 pacijenata sa C3G liječenih ekulizumabom iz francuskog registra [34]. Welte et al. [35] izvijestili su o povoljnim ishodima (poboljšanje ili stabilizacija bubrežne funkcije) kod pet od svojih sedam pacijenata. Studija francuskog registra izvijestila je o ukupnom kliničkom odgovoru kod 23 posto i djelomičnom kliničkom odgovoru kod još 23 posto pacijenata, respektivno. Faktori povezani s ukupnim kliničkim odgovorom uključivali su veći udio brzo progresivnog glomerulonefritisa, s niskom procijenjenom stopom glomerularne filtracije na početku ekulizumaba i prisustvom ćelijskih polumjeseca na biopsijama. U ovoj studiji nije uočena statistička razlika u serumskom nivou rastvorljivog C5b9 [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Samo tri od 10 pacijenata su postigla odgovor na liječenje (dva djelomična i jedna potpuna remisija), definiran smanjenjem proteinurije od 50 posto i izlučivanjem<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Ostaje da se utvrdi da li proksimalni dio kaskade komplementa, npr. C3, C3a i C3b, zapravo nema značajnu ulogu u ovoj bolesti. Da bi se odgovorilo na ovo pitanje, postoje planovi za proučavanje tri molekula u C3G: iptakopan, inhibitor faktora B; danicopan, inhibitor faktora D; i narsoplimab, inhibitor lektinskog puta.

Zaključno, ekulizumab bi mogao biti od koristi nekim pacijentima, kao što su oni sa polumjesečastim oblicima C3G. Međutim, ova zapažanja se zasnivaju na malom broju pacijenata i ne treba ih smatrati preporukama.

Vaskulitis sa antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima

Poznato je da patogeneza vaskulitisa povezanog s ANCA uključuje sistem komplementa. Neutrofili imaju centralnu ulogu u ovoj bolesti i, nakon što su pripremljeni citokinima, odgovorni su za endotelne lezije. U isto vrijeme, neutrofili induciraju oslobađanje properdina i faktora B, koji su ključni za aktivaciju alternativnog puta. Alternativni put rezultira stvaranjem C5a, koji pojačava inflamatorni odgovor regrutirajući i primajući druge neutrofile [38,39].

U eksperimentalnom modelu adeno-asociranih virusa kod miševa, otkriveno je da su C5a i C5aR ključni igrači u vaskularnim lezijama [40]. Nakon toga, avacopan, oralni antagonist C5a receptora, procijenjen je u dvije studije faze II (CLEAR i CLASSIC). CLEAR studija je pokazala neinferiornost avakopana za klinički odgovor i sigurnosni profil u ovoj patologiji [41]. Uprkos tome što je ispitivanje označeno kao studija neinferiornosti, bilo je znakova veće efikasnosti za avakopan kada se uzme u obzir rezultat aktivnosti vaskulitisa u Birminghamu (BVAS). Studija je uključivala 67 pacijenata podijeljenih u tri studijske grupe: visoke doze prednizona (60 mg dnevno), niže doze prednizona (20 mg dnevno) plus 30 mg avakopana dva puta dnevno i 30 mg avakopana dva puta dnevno samostalno. Studija CLASSIC procijenila je dvije različite doze avakopana (10 ili 30 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa standardnom njegom (SOC) u odnosu na samo SOC [42]. Također je pokazao dobar sigurnosni profil i činilo se da veća doza avakopana smanjuje vrijeme do remisije.

Nedavno su objavljeni izvještaji iz studije faze III (ADVOCATE) [43] dizajnirane da uporedi kortikosteroide i avakopan, oba sa ciklofosfamidom ili rituksimabom. Grupa koja je primala kortikosteroide primala je smanjenu dozu prednizona do 140. dana, prilagođenu težini i dobi svakog pacijenta. To je odgovaralo početnoj dozi od 60 mg prednizona za odraslu osobu čija je težina veća ili jednaka 55 kg. Grupa avakopana primala je 30 mg dva puta dnevno tokom 52 sedmice perioda ispitivanja. Obe grupe su takođe primale placebo i rituksimab tokom 4 nedelje ili ciklofosfamid tokom 12 nedelja, a zatim azatioprin u 15. nedelji. Upotreba glukokortikoida je odobrena tokom perioda skrininga, a 75 procenata pacijenata je dobilo dozu ekvivalentnu prednizonu od 46,7 ± 53,2 mg/dan u grupi avakopana.

Nisu uočene razlike između dvije grupe u pogledu remisije u 26. sedmici (72,3 posto prema 70,1 posto za avacopan i kortikosteroide), ali je avacopan bio superiorniji u postizanju trajne remisije u 52. sedmici (65,7 posto prema 54,9 posto, respektivno) . Ovo je važan napredak za antikomplementarne terapije jer bi moglo smanjiti infektivni morbiditet povezan s ovom bolešću (svaka infekcija u 68,1 posto prema 75,6 posto, respektivno, i svaka ozbiljna oportunistička infekcija u 3,6 posto prema 6,7 ​​posto, respektivno; avacopan i prednizon).

Međutim, smanjeni režim u grupi koja je primala prednizon je upitan s prekidom uzimanja glukokortikoida u 20. sedmici. Prekid je bio brži nego u drugim studijama o ANCA vaskulitisu, što je ilustrovano u studiji PEXIVAS, koja je čuvala glukokortikoide najmanje do 52. sedmice, čak i u režim smanjene doze [44]. Meta-analiza je takođe pokazala da su duži kursevi glukokortikoida bili povezani sa manjim brojem recidiva [45]. Ovo brzo odvikavanje od glukokortikoida moglo bi povećati stopu recidiva u 52. sedmici kada je, u isto vrijeme, bilo dostupno kontinuirano liječenje u grupi koja je primala avacopan. S druge strane, mogao bi potcijeniti infektivni rizik dužeg režima uzimanja glukokortikoida.

Zaključno, avacopan bi dijelom mogao zamijeniti glukokortikoide u ANCA vaskulitisu kako bi smanjio dobro poznate nuspojave kortizona, uz ograničenja kao što je prethodno opisano – naime, infuzija glukokortikoida kod pacijenata s avakopanom i brzo odvikavanje od glukokortikoida u drugoj grupi.

Cistanche kapsule

Imunoglobulin A nefropatija i lupus nefritis

IgA nefropatija (IgAN) je vrlo čest uzrok glomerulonefritisa širom svijeta i posljedično kronične bolesti bubrega. Čini se da je sistem komplementa umiješan u bolest, sa studijama značaja za cijeli genom koje identificiraju porodicu gena CFHR kao lokus osjetljivosti, sa suprotnim efektima zabilježenim za pojedinačne CFHR gene; na primjer, homozigotni nedostatak CFHR1/CFHR3 je protektivan, dok je povećani nivo FHR5 u plazmi nezavisan faktor rizika [46]. Uočene su česte mezangijalne depozicije IgA sa C3 i C5b9, a postoji čak i moguća korelacija između intenziteta taloženja C5b9 i težine bolesti [7].

Eksperimentalne studije na IgAN mišjem modelu su takođe pokazale da su nokaut sojevi za C3aR ili C5aR imali niže taloženje IgA u mezangijumu. Upotreba C3aR i C5aR antagonista smanjila je in vitro proliferaciju ćelija izazvanu IgA i proizvodnju interleukina-6 i MCP-1, koji su uključeni u puteve upale [47]. Nekoliko izveštaja o slučajevima izveštava o potencijalnom pozitivnom efektu inhibicije C5 [48,49], ali još uvek nije objavljeno randomizovano ispitivanje.

Studija faze II pokrenuta je 2015. za procjenu C5aR antagonista avakopana u IgAN-u (NCT02384317), ali rezultati još nisu dostupni. Za ovu indikaciju je planirana studija cemdisirana (NCT03841448). Cemdisiran je inhibitor RNK koji specifično cilja na jetru i blokira proizvodnju C5 u jetri. Efikasnost i sigurnost ekulizumaba (NCT04564339) će se procijeniti kod pacijenata s proliferativnim lupus nefritisom ili IgAN-om u kliničkim ispitivanjima faze II.

Lupusni nefritis je česta klinička manifestacija sistemskog eritematoznog lupusa. Ova bolest je povezana sa taloženjem imunološkog kompleksa sa komponentom komplementa klasičnog puta („puna kuća“) u bubrezima. Neki modeli miševa su pokazali da bi moglo biti korisno ciljati C3aR ili C5aR za smanjenje upale bubrega [50].

U zaključku, druge glomerularne bolesti poput IgAN-a ili lupus nefritisa mogu imati koristi od terapija protiv komplementa, ali za sada nema dostupnih stvarnih dokaza o djelotvornosti.

Zaključak

Posljednjih godina došlo je do izvanrednih rezultata inhibicije C5 u primarnom aHUS-u, uključujući one izazvane trudnoćom ili nakon transplantacije bubrega, a bilo je zanimljivih rezultata od C5aR antagonista u ANCA vaskulitisu. Efikasnost ovih lijekova treba proučavati u većim kliničkim ispitivanjima i evaluirati u kontekstu sekundarne TMA. Trenutno je u toku nekoliko suđenja. Novi inhibitori C5 dugog djelovanja, kao što su ranibizumab ili crovalimab, mogu ublažiti teret kroničnog liječenja. Subkutani i oralni oblici inhibitora komplementa također mogu poboljšati toleranciju liječenja i usklađenost. Važno je da blokada C5 zahtijeva pažljivo praćenje, kao i vakcinaciju protiv meningokoka i profilaktičku antibioterapiju kako bi se smanjio infektivni rizik svojstven ovim lijekovima.

Reference

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. Inhibitor komplementa ekulizumab kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije. N Engl J Med 2006;355:1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Inhibitor terminalnog komplementa ekulizumab u odraslih pacijenata s atipičnim hemolitičko-uremičnim sindromom: jednostruko, otvoreno ispitivanje. Am J Kidney Dis 2016;68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolitičko uremijski sindrom. Lancet 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Inhibitor terminalnog komplementa ekulizumab u atipičnom hemolitičko-uremičkom sindromu. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Efikasnost i sigurnost ekulizumaba kod atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma iz 2--godišnjeg produžetka studija faze 2. Kidney Int 2015;87:1061–1073.

6. Walport MJ. Dopuna. Prvi od dva dijela. N Engl J Med 2001;344:1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Depozicija kompleksa napada membrane u zdravim i bolesnim ljudskim bubrezima. Front Immunol 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. Upotreba visoko individualizirane blokade komplementa promijenila je kliničke ishode nakon transplantacije bubrega i bubrežnu epidemiologiju atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma. J Am Soc Nephrol 2019;30:2449–2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Sigurnost ekulizumaba: petogodišnje iskustvo iz globalnog registra atipičnih hemolitičko-uremijskih sindroma. Kidney Int Rep 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Ekulizumab kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije i atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma: 10-godišnja analiza farmakovigilance. Br J Haematol 2019;185:297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et al. Dugoročna sigurnost i efikasnost ekulizumaba u akvaporin-4 IgG-pozitivnim NMOSD. Ann Neurol 2021;89:1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Prekid primjene ekulizumaba u djece i odraslih s atipičnim hemolitičko-uremičnim sindromom: prospektivna multicentrična studija. Blood 2021;137:2438–2449.

13. Brodsky RA. Eculizumab i aHUS: zaustaviti ili ne. Blood 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. Inhibitor C5 dugog djelovanja, ekulizumab, efikasan je i siguran kod odraslih pacijenata s atipičnim hemolitičko-uremijskim sindromom koji nisu naivni nadopunjavali liječenje inhibitorima. Kidney Int 2020;97:1287–1296.

15. Menne J. Da li je ravulizumab novi tretman izbora za atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS)? Kidney Int 2020;97:1106–1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. Dugotrajna efikasnost i sigurnost dugodjelujućeg C5 inhibitora komplementa ekulizumaba za liječenje atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma kod odraslih. Kidney Int Rep 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. Inhibitor C5 dugog djelovanja, ekulizumab, efikasan je i siguran kod pedijatrijskih pacijenata s atipičnim hemolitičko-uremijskim sindromom koji nisu naivni nadopunjavali liječenje inhibitorima. Kidney Int 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Komplement u sekundarnoj trombotičkoj mikroangiopatiji. Kidney Int Rep 2021;6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. Najbolja potporna njega i terapijska izmjena plazme sa ili bez ekulizumaba kod E. coli O104:H4 izazvanog hemolitičko-uremičkim sindromom koji proizvodi Shiga toksin: analiza njemačkog STEC-HUS registra. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Validacija strategija liječenja enterohemoragijske Escherichia coli O104:H4 induciranog hemolitičko uremijskog sindroma: studija slučaj-kontrola. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Inhibitori komplementa su korisni kod sekundarnih hemolitičko-uremičnih sindroma. Kidney Int 2019; 96:826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Inhibitori komplementa nisu korisni kod sekundarnih hemolitičko-uremičnih sindroma. Kidney Int 2019; 96:829–833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. Varijante gena komplementa i hemolitičko-uremijski sindrom povezan sa Escherichia coli koji proizvodi Shiga toksin: retrospektivna genetska i klinička studija. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:364–377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. Atipični i sekundarni hemolitičko-uremični sindromi imaju različite prezentacije i nemaju uobičajene genetske faktore rizika. Kidney Int 2019;95:1443–1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. Hemolitičko-uremijski sindrom u trudnoći i poslije porođaja. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Utjecaj hitnih hipertenzivnih i rijetkih varijanti komplementa na prezentaciju i ishod atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma. Haematologica 2019;104:2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. De novo trombotička mikroangiopatija povezana s mutacijom komplementa nakon transplantacije bubrega. Am J Transplant 2008;8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. Dinamika aktivacije komplementa u aHUS-u i kako pratiti terapiju ekulizumabom. Blood 2014;124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Dijagnostika i faktori rizika za defekte komplementa u hitnoj hipertenzivnoj i trombotičkoj mikroangiopatiji. Hypertension 2020;75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. Ex vivo test aktivacije komplementa na endotelu za individualiziranu terapiju ekulizumabom kod hemolitičko-uremičkog sindroma. Am J Kidney Dis 2019; 74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et al. Aktivacija komplementa i trombotičke mikroangiopatije. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Funkcionalni i genetski pejzaž disregulacije komplementa duž spektra trombotičke mikroangiopatije i njene potencijalne implikacije na kliničke ishode. Kidney Int Rep 2021;6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, et al. C3 glomerulopatija: razumijevanje rijetke bubrežne bolesti uzrokovane komplementom. Nat Rev Nephrol 2019; 15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Obrasci kliničkog odgovora na ekulizumab kod pacijenata sa C3 glomerulopatijom. Am J Kidney Dis 2018; 72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Liječenje C3 glomerulopatije ekulizumabom. BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Ekulizumab za bolest gustih naslaga i C3 glomerulonefritis. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. Blokada C5 konvertaze kod membranoproliferativnog glomerulonefritisa: kliničko ispitivanje s jednom rukom. Am J Kidney Dis 2019; 74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Patogeneza i terapeutske intervencije za vaskulitis povezan s ANCA. Nat Rev Rheumatol 2019; 15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Patogeneza vaskulitisa povezanog s ANCA: nedavni uvidi iz životinjskih modela. Curr Opin Rheumatol 2012; 24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. Blokada C5a receptora (CD88) štiti od MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et al. Randomizirano ispitivanje inhibitora C5a receptora avakopana u vaskulitisu povezanom s ANCA. J Am Soc Nephrol 2017; 28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. Dodatno liječenje avakopanom, oralnim inhibitorom c5a receptora, kod pacijenata s vaskulitisom povezanim s antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima. ACR Open Rheumatol 2020; 2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; Studijska grupa ADVOCATE. Avakopan za liječenje vaskulitisa povezanog s ANCA. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Izmjena plazme i glukokortikoidi u teškom vaskulitisu povezanom s ANCA. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Efekti trajanja terapije glukokortikoidima na stopu relapsa u vaskulitisu povezanom s antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima: meta-analiza. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. Inhibitori komplementa u kliničkim ispitivanjima za glomerularne bolesti. Front Immunol 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. Usmjeravanje na C3a/C5a receptore inhibira proliferaciju ljudskih mezangijalnih ćelija i ublažava nefropatiju imunoglobulina A kod miševa. Clin Exp Immunol 2017; 189:60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Upotreba ekulizumaba u polumjesecnoj IgA nefropatiji: dokaz principa i zagonetka? Clin Kidney J 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Tretman ekulizumabom za spašavanje bubrežne funkcije kod IgA nefropatije. Pediatr Nephrol 2014;29:2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Sistem komplementa je potencijalna terapijska meta kod reumatskih bolesti. Nat Rev Rheumatol 2017; 13:538–547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Odjel za intenzivnu njegu i akutnu nefrologiju, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Pariz, Francuska