Starost i rizik ovisan o EGFR-u za neželjene kliničke ishode Ⅱ

Starost i povezanost između eGFR i mortaliteta od svih uzroka Relativna povezanost (omjer opasnosti)

U studiji CKD-PC, kriva prilagođenog omjera opasnosti povezanog sa progresivno nižim eGFR u odnosu na konstantnu referentnu vrijednost postala je manje strma (tj. povećana u manjoj mjeri) sa starijom dobi [3]. Odnos relativne stope mortaliteta (eGFR 45 naspram 80 mL/min/1,73 m2) opadao je sa porastom starosti (Slika 2, gornji desni panel). Koristeći uobičajeni referentni eGFR od 80 mL/min/1,73 m2 za svaku starosnu kategoriju, prilagođeni omjer rizika za smrtnost počeo je značajno rasti kada je eGFR bio približno<60 mL/min/1.73 m2 across all age groups. This finding of relative change in "speed" was adopted to support the use of a single eGFR threshold for defining CKD [19]. However, change in speed does not inform about the distance the disease has traveled by level of exposure and modifier (eGFR and age, respectively), and thus cannot stand alone in the assessment of these associations. In other words, we cannot understand the distance traveled (risk at certain time horizons of interest) from the change in speed.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE CISTANCH ZA ZDRAVLJE BUBREGA

Drugo pitanje koje treba uzeti u obzir prilikom izvještavanja o relativnim mjerama je da relativne asocijacije zavise od izbora referentne kategorije. Ako se složimo da eGFR opada sa starijom dobi, trebali bismo koristiti referentnu kategoriju eGFR prilagođenu starosti. Umjesto korištenja zajedničkog referentnog eGFR-a za sve uzraste [3], ponovna analiza podataka koji su promijenili referentnu kategoriju unutar svake starosne grupe postigla je očigledno različite rezultate: omjeri rizika za smrtnost su se povećali na sličan način kada je prag CKD bio povećana sa 60 na 75 mL/min/1,73 m2 kod osoba starosti 18-54 godine, održavana jednaka 60 mL/min/1,73 m2 kod onih od 55-64 godine i smanjena na 45 mL/min/1,73 m2 kod starijih više od 65 godina [14]. Kada se koriste relativne mjere povezivanja, izbor referentne kategorije je bitan.

Apsolutna stopa

U studiji CKD-PC [3], kriva apsolutne stope mortaliteta povezana sa nižim eGFR bila je strmija sa starijom dobi, što sugerira da su razlike u stopama mortaliteta povezane s progresivno nižim eGFR bile veće u starijim nego u mlađim starosnim kategorijama. Na primjer, razlika u stopama mortaliteta između eGFR-a od 45 naspram 8{13}} mL/min/1,73 m2 bila je 27,2 smrti na 1000 čovjek-godina za starost veću od ili jednaku 75 godina i 9,0 smrtnih slučajeva na 1000 osoba- godine za uzrast 18–54 godine (Sl. 2, gornji paneli). Usporediti razlike u stopama mortaliteta (brzine umjesto udaljenosti) između starosnih grupa je problematično [14], jer se mortalitet povećava s godinama, što rezultira različitim osnovnim rizicima mortaliteta među starosnim grupama. Osim toga, implikacija da mlada osoba (recimo 40-godišnjak) umire u sljedećih 10 godina se veoma razlikuje od smrti starije osobe (80-godišnjaka) u sljedećih 10 godina . Konačno, stope mortaliteta rijetko su konstantne [20].

Apsolutni rizik

Absolute risk data overcome the limitations of relative associations (which are reference-sensitive) or rates (interpretationand time-variability). Absolute risk data can be obtained after controlling for confounding by regression (adjusted cumulative incidence functions from cause-specific or sub-hazard regression models [9, 10]) or stratification. A Canadian population-based cohort study reported data on the underlying mortality risks in people 65 years or older with normal or mild albuminuria. In this study including 127 132 people who had CKD according to current eGFR criteria (a fixed threshold of 60 mL/min/1.73 m2), as many as 54 342 (43%) were 65 years or older and had a baseline eGFR of 45–59 mL/min/1.73 m2 with normal or mild albuminuria. The difference in the 5-year absolute risk of death between people with an eGFR of 45–59 mL/min/1.73 m2 and those with an eGFR of 60–89 mL/min/1.73 m2 (non-CKD controls) was minimal in age groups 65–74 and ≥75 years (Fig. 3, top panels). While 5-year mortality risk was higher for eGFR of 15– 44 mL/min/1.73 m2 within each age subgroup (65–69, 70–74, 75– 79 and ≥ 80 years), the difference between eGFR 45–59 and 60–89 mL/min/1.73 m2 was small in all age categories >65 godina (sl. 4, gornji panel). Slika 5 prikazuje distribuciju 5-godišnjeg rizika prema vrsti događaja (dishrana i zatajenje bubrega) preko starosti se tretira kao kontinuirana varijabla. Odnos između starosti i rizika od 5- godine bio je samo neznatno izmijenjen nivoima eGFR od 45–59 i 60–89 mL/min/1,73 m2 kod starijih osoba s normalnom ili blagom albuminurijom (većina starijih osoba s HBB prema prema trenutnim kriterijumima eGFR; slika 4, donji panel) [7].

Slika 2: Relativne i apsolutne stope smrti i ESKD povezane sa eGFR prema starosnim kategorijama (CKD-PC studija). ESKD je definiran kao početak dijalize, transplantacije bubrega ili smrt kodirana kao posljedica bolesti bubrega osim akutne ozljede bubrega. Podaci su iz CKD-PC studije [3]. Lijevi paneli: apsolutni mortalitet (gore) i stope ESKD (dolje) povezane s eGFR od 45 naspram 80 mL/min/1,73 m2 u svim starosnim kategorijama. Desni paneli: razlike i omjeri stopa mortaliteta (gore) i stopa ESKD (dolje) povezane s promjenom eGFR sa 45 na 80 mL/min/1,73 m2.

neuspjeh Relativna povezanost (omjer opasnosti)

Podaci iz CKD-PC studije pokazuju da su relativni rizici ESKD sa nižim eGFR bili uporedivi u svim starosnim kategorijama, sa izuzetkom nešto jače povezanosti u najmlađoj starosnoj grupi sa eGFR od 41–51 mL/min/1,73 m2 [3 ]. Šta znači ovaj očigledan nedostatak dokaza o interakciji? U poređenju sa referentnim eGFR od 80 mL/min/1,73 m2, nivo eGFR od<60 mL/min/1.73 m2 was associated with an increased hazard of ESKD in both younger and older adults [3]. Does the increased relative hazard of ESKD at eGFR <60 mL/min/1.73m2 across all age groups support the use of a single eGFR threshold for defining CKD?

Apsolutna stopa

U istoj studiji, autori su prijavili srednje stope incidencije za ESKD prema eGFR unutar svake starosne kategorije [3]. Stope ESKD su bile blizu 0 za eGFR veće od ili jednako 60 mL/min/ 1,73 m2 i može se procijeniti samo kada je eGFR bio ispod 45 mL/min/1,73 m2, posebno za starije pojedinci: 23.0 i 9,8 slučajeva na 1000 čovjek-godina za starosnu dob 65–74 i više od ili jednako 75 godina, respektivno [3]. Razlika u stopi ESKD povezana sa eGFR od 45 naspram 80 mL/min/1,73 m2 čini se da je manja sa porastom starosti (na primjer, 45,1 naspram 8,0 slučajeva na 1000 čovjeko-godina za dob veću ili jednaku 75 u odnosu na 18-54 godine; Slika 2, donji paneli), iako „razlike u apsolutnom riziku nisu bile značajne osim za ograničeni raspon GFR u kojem je prilagođena prosječna stopa incidencije ESKD bila viša u najmlađoj starosnoj grupi“ [3]. Dok pravilno tumačenje relativnih opasnosti zahtijeva informacije o apsolutnim mjerama pojave bolesti, treba imati na umu da su autori izvijestili o stopama, a ne o rizicima. Stopa je "brzina" i stoga pruža samo indirektne informacije o apsolutnim rizicima u vremenskom intervalu. Procjene apsolutnogrizik od zatajenja bubregaće nam pomoći da bolje razumijemo utjecaj smanjenog eGFR-a naishod zatajenja bubregapreko starosnih grupa.

Apsolutni rizik

Iako se relativna opasnost od ESKD dramatično povećava sa nižim eGFR bez obzira na dob, apsolutnarizik od zatajenja bubregapostaje sve manji sa starošću. Uzimajući u obzir starije osobe sa normalnom ili blagom albuminurijom, čak i ako je relativni rizik od ESKD veći za eGFR od 45–59 naspram 60–89 mL/min/ 1,73 m2, apsolutni rizici od zatajenja bubrega nakon 5 godina su veoma niska (čak 0.1%) i stoga upitne kliničke važnosti (slika 3, donji panel). Suprotno tome, 5-godišnji apsolutni rizik od smrti je veoma visok (9,7% i 7,3% među osobama od 65 do 74 godine, respektivno; slika 3, gornji panel) [7]. Fokusirajući se na relativne mjere, mogli bismo biti ometeni primjećivanjem da je {{20}}godišnji rizik od zatajenja bubrega otprilike jedan do dva puta veći kod ljudi s eGFR 45-59 u odnosu na 60-89 mL/min/ 1,73 m2 do starosti od 80 godina, a zatim može biti niža nakon 80 godina (Sl. 5, desni panel). Međutim, gledajući opseg rizika za dva događaja (oznake na y-osi) vidimo šta je zaista bitno: kod starijih osoba sa normalnom ili blagom albuminurijom sa starijom životnom dobi rizik od smrti od 5-godine raste sa 5% na 100%, dok se 5-godišnji rizik od zatajenja bubrega kreće između 0,01% i 0,1%, bez obzira da li je eGFR iznad ili ispod 45 mL/min/1,73 m2.
Za ilustraciju, vratimo se primjeru bicikla. Pretpostavimo da postoje dva para biciklista, jedan od 65 godina i jedan od 85 godina. Za svaki par biciklista, jedna osoba ima eGFR od 45–59 mL/min/1,73 m2 i jedna 60–89 mL/min/1,73 m2. Osoba sa nižim eGFR putuje brže prema oba događaja. Međutim, lokacija svakog para biciklista u putanji bolesti ovisi o dobi. U bilo kom vremenskom horizontu od vremenskog porijekla kada se procjenjuju eGFR i starost, stariji parovi će preći duži put u putanji smrtnosti (veća je vjerovatnoća da će umrijeti) i minimalnu udaljenost na putanji prema zatajenju bubrega (preći će mali djelić putovanja premaotkazivanja bubrega). Mlađem paru će se dogoditi suprotno (slika 6).

Treba napomenuti da apsolutne mjere zavise od mnogih faktora, koje treba pažljivo razmotriti prilikom tumačenja nalaza studije [3, 7]. Na primjer, studija CKD-PC procijenila je apsolutne stope za datu vrijednost eGFR unutar starosne kategorije koristeći regresijske modele. Procjena brzine (tj. procjena brzine) ne mora uzeti u obzir konkurentske događaje. Međutim, rizici se ne mogu izvesti iz stopa direktno u prisustvu konkurentskih rizika. Kanadska studija je izvijestila o apsolutnim rizicima, uključujući konkurentne rizike, stratificirane prema eGFR i starosti. Osim toga, populacija koja se proučava, a time i osnovni rizici, razlikuju se u dvije studije. Kanadska studija koristila je podatke zasnovane na populaciji i uključivala je osobe s CKD definiranom kao trajni eGFR ispod praga duže od 3 mjeseca (u skladu s preporukom smjernica [21]), a njene glavne analize bile su fokusirane na starije osobe s normalnom ili blagom albuminurijom, za o kome se raspravlja o definiciji CKD. Studija CKD-PC uključivala je opći i visok kardiovaskularni rizikkohorte kao i kohorte sa CKD (nejasno je da li je CKD definisana kao trajno smanjenje eGFR ispod praga tokom određenog vremenskog perioda), a samo 7,3% učesnika CKD-PC bilo je 75 godina ili više. Konačno, u studiji CKD-PC, ESKD nije bila sveobuhvatna definicija zatajenja bubrega. Izbor izbjegavanja zamjene bubrega i odabira konzervativnog liječenja zatajenja bubrega je češći u starijoj dobi [18].

Slika 4: Relativni i apsolutni rizici od smrti i zatajenja bubrega nakon 5 godina, prema početnoj vrijednosti eGFR i starosnim kategorijama (65–69, 70–74, 75–79, više od ili jednako 80 godina) kod osoba s normalnom/blagom albuminurijom . Ova brojka je iz Liu et al., Obračun starosti u definiciji hronične bolesti bubrega (2021), uz dozvolu JAMA Intern Med [7].Rizici od zatajenja bubrega(KF) i smrt u dobi od 5 godina prema indeksu eGFR (osnovni eGFR) i starosti kod starijih osoba s normalnom/blagom albuminurijom.