Pregled genetskog testiranja kod pacijenata s bubrežnom bolešću: dijagnostički prinos pojedinačnih nukleotidnih varijanti i varijacija broja kopija procijenjenih između i unutar grupa fenotipa bubrega Ⅱ

4 | DISKUSIJA

Određivanje pravog dijagnostičkog prinosa iz proučavanih radova je teško zbog varijabilnosti u karakteristikama pacijenata, kohorte i testa. Dijagnostički prinos za različite grupe fenotipova stoga treba razmišljati u smislu raspona, a preporuke ne bi trebale biti zasnovane na pojedinačnim studijama. S obzirom na ogromne varijacije u ključnim parametrima, željeli smo izbjeći pretjeranu interpretaciju i stoga nismo vršili statističke analize. Međutim, predstavljeni sveobuhvatni pregled pomoći će da se odvaže mogući relevantni faktori s potencijalno korisnim informacijama za kliničku praksu. Ovaj pregled omogućava kliničarima da procijene koje su studije najrelevantnije za njihove specifične pacijente/grupe pacijenata i procijene a priori vjerovatnoću pronalaženja genetskog uzroka za njihove pacijente.

SLIKA 3 Dijagrami raspršivanja i dijagrami kutija koji pokazuju odnos između dijagnostičkog prinosa i karakteristika kohorte. (a) Dijagrami raspršenosti pokazuju odnos između dijagnostičkog prinosa i broja slučajeva sekvenciranih unutar određene studije. Legenda opisuje niz studija za koje su bili dostupni podaci o ovoj kohorti. Boje označavaju grupu bolesti iz koje su izvedene studije. Svaka tačka za jednu studiju predstavlja broj sekvenciranih slučajeva u toj kohorti i kakav je dijagnostički prinos dobiven iz te iste studije. (b) Boxplots koji predstavljaju dijagnostički prinos u kliničkim kohortama naspram istraživačkih kohorta. Donja polovina prikazuje kliničke naspram istraživačke kohorte u različitim grupama bolesti. Legenda opisuje niz studija za koje su bili dostupni podaci o ovoj kohorti.

Nije iznenađujuće da smo otkrili da je dijagnostički prinos bio veći na osnovu očekivanih karakteristika pacijenata (npr. porodična anamneza, krvno srodstvo, ekstrarenalne karakteristike i mlada dob početka) unutar studija. Kada smo procijenili ove iste karakteristike u odnosu na dijagnostičke rezultate između različitih studija (umjesto unutar jedne studije), ovaj obrazac nije viđen za krvno srodstvo i mladu dob početka. Ovo se može objasniti kombinacijom drugih karakteristika koje imaju veći uticaj na dijagnostički prinos. Također, unutar grupe s početkom bolesti kod odraslih, postoji velika varijacija u težini bolesti (npr. ESKD u dobi od 20 godina ima veći dijagnostički prinos od ESKD u dobi od 70 godina) i vjerovatnoći pronalaženja monogenog uzroka (tj. u tipičnom ADPKD-u). očekuje se visok dijagnostički prinos (Slika 2e)). Pronašli smo indikaciju da je mlada dob početka povezana s većim dijagnostičkim prinosom zasnovanim samo na CNV (Slika 2f). Ovo se vjerovatno objašnjava time što se CNV analiza u cijelom genomu provodi češće u ovoj grupi (dodatna tabela 3).

KLIKNITE OVDJE DA UPOZNATE BILJNU FORMULACIJU CISTANCHE ZA BUBREGE I SEKSUALNU FUNKCIJU

Ovaj pregled uključuje pregled prinosa CNV po fenotipu. CNV koji nisu otkriveni redovnim sekvenciranjem mogu se procijeniti korištenjem zasebnog testa (npr. SNP-niz) ili pomoću CNV alata za pozivanje na osnovu podataka sekvenciranja (Knoers et al., 2022). Različite vrste testova koji su korišteni u uključenim studijama uvelike su varirali, kao i broj gena koji su analizirani (tj. pokrivaju jedan gen, traženi multigenski panel ili egzom/genom u cijelom i utjecaj koji to ima na dijagnostički prinos [Dopunska tabela 3, Dodatna slika 3]). Našli smo najveći doprinos CNV dijagnostičkom prinosu kod CAKUT-a, ciliopatija i tubulopatija. Međutim, u svim fenotipskim grupama u kojima je obavljeno CNV testiranje, CNV su doprinijele dijagnostičkom prinosu i CNV analizu treba uzeti u obzir kada se vrši genetsko testiranje. Visok doprinos CNV-a dijagnostičkom prinosu kod CAKUT pacijenata potvrđuje prethodne izvještaje (Knoers et al., 2022). CNV su opsežno istraživani kod CAKUT pacijenata jer je prinos SNV relativno nizak u ovoj grupi. Za neke druge fenotipove tek treba utvrditi da li je dijagnostički prinos zasnovan na CNVs do sada potcijenjen jer smo otkrili da u mnogim fenotipskim grupama CNV nisu istraživani (Slika 1c).

Iznenađujuće, veći broj testiranih gena nije uvijek bio u korelaciji s većim prinosom. U teoriji, to bi uvijek bio slučaj u uporedivim kohortama. Međutim, kohorte koje smo proučavali razlikuju se izrazito. S jedne strane, opisujemo kohorte s vrlo vjerojatnim monogenim uzrokom (kao što su pacijenti sa sumnjom na ADPKD) koji zahtijevaju samo mali broj testiranih gena da bi rezultirali visokim dijagnostičkim prinosom. S druge strane, nalazimo niži dijagnostički prinos i povećanje broja testiranih gena u manje sumnjivim kohortama. Čini se da veličina kohorte nije u korelaciji sa brojem testiranih gena (podaci nisu prikazani). Drugo objašnjenje za ovaj nalaz je povećanje broja testiranih gena kod pacijenata kod kojih testiranje gena uobičajenih poznatih bolesti nije rezultiralo genetskom dijagnozom. Budući da je moguće da dio ovih neriješenih slučajeva ima ili genetsku dijagnozu u još neotkrivenom genu, ili nemonogeni uzrok koji objašnjava njihovu bolest, može se pretpostaviti niži prinos u ovoj grupi. Također, u nekim kohortama isključeni su pacijenti s poznatim mutacijama, ali ukupan broj ovih pacijenata sa mutacijom nije prijavljen (Bekheirnia i sur., 2017; Braun i sur., 2016; Faure i sur., 2016; Heidet et al. sar., 2017.; Kohl i sur., 2014.; Schueler i sur., 2016.; Vivante i sur., 2017.; Ziyadov i sur., 2021.). Konačno, u nekim studijama nije vršeno genetsko testiranje specifičnih poznatih gena (npr. poznati CAKUT geni (Caruana et al., 2015; Sanna-Cherchi et al., 2012)). Za prevođenje prijavljenih dijagnostičkih rezultata u kliničku praksu, važno je znati ove detalje. Bilo je izvan okvira ovog pregleda da se analizira da li je za sve kohorte sastav panela uključivao sve poznate uzročne gene, uključujući odgovarajuće gene za fenokopiju, za svaki fenotip u vrijeme kada je ta specifična studija sprovedena.

SLIKA 4 Dijagrami raspršivanja i dijagrami kutija koji pokazuju odnos između dijagnostičkog prinosa i karakteristika testa. (a) Dijagrami raspršivanja koji pokazuju odnos između dijagnostičkog prinosa i broja gena sekvenciranih unutar određene studije. Legenda opisuje niz studija za koje su bili dostupni podaci o ovoj specifičnoj karakteristici testa. Nisu sve studije bile uključene jer se u nekim studijama broj sekvenciranih gena razlikovao unutar studije. Boje označavaju grupu bolesti iz koje je studija izvedena. Svaka tačka za jednu studiju predstavlja broj sekvenciranih slučajeva u toj kohorti i kakav je dijagnostički prinos dobiven iz te iste studije. (b) Tortni grafikoni koji vizualiziraju brojne studije koje su izvele ili jednonukleotidnu varijantu (SNV) ili varijaciju broja kopija (CNV) ili oboje. (c) Boxplots koji predstavljaju dijagnostički prinos u odnosu na tip varijanti koje su testirane. Na desnom panelu, ovo je podijeljeno u različite grupe bolesti.

Otkrili smo da se dijagnostički prinos smanjio u većim kohortama. Ovo se može objasniti time što su manje kohorte jasnije definirane i stoga imaju veću sumnju na monogeni uzrok. Pored pristrasnosti odabira unutar studije, pristrasnost publikacije također može objasniti ovaj nalaz. Veće kohorte vjerovatno daju pouzdaniju procjenu pravog dijagnostičkog prinosa u relativno neizabranombolest bubregastanovništva. Željeli bismo istaći da objavljena kohorta s visokim dijagnostičkim prinosom nije nužno "bolja" kohorta za kliničko odlučivanje. Kada se primjenjuju strogo ograničeni kriteriji, genetske dijagnoze se vjerovatno promašuju. Prilikom tumačenja objavljenih kohorti za kliničku praksu, također treba uzeti u obzir da postoje mnoge lokalne razlike u kliničkoj fenotipizaciji i dijagnosticiranju, posebno kada se gleda iz međunarodne perspektive. Na primjer, pacijent s nepoznatom CKD u jednom centru može se jasno razlikovati od pacijenta s nepoznatom CKD u drugom centru.

Bili smo znatiželjni da saznamo hoćemo li pronaći veći prinos u istraživačkim ili dijagnostičkim kohortama, iako razlika između ove dvije grupe nije uvijek bila jasno opisana. Moglo bi se pretpostaviti da je pristrasnost selekcije veća u istraživačkim kohortama, što stoga rezultira većim prinosom. Međutim, istraživačke kohorte se često prikupljaju tokom više godina i fenotipizacija nije uvijek tačna. Prilikom tumačenja publikacija o istraživačkim kohortama, treba uzeti u obzir da se pristup kliničkim informacijama i varijantnoj interpretaciji, uključujući mogućnosti za varijantnu segregaciju, mogu razlikovati od kliničkog dijagnostičkog okruženja i vjerovatno su manje individualizirani. Kliničke kohorte mogu biti pouzdanije za dobijanje dijagnostičkog prinosa koji se može generalizovati na dijagnostičko okruženje. Međutim, kliničari takođe mogu propustiti slučajeve kojima bi trebalo ponuditi genetsko testiranje. Nadalje, u kliničkim kohortama mogu nedostajati informacije o izvornoj populaciji iz koje je kohorta izvedena, posebno kada klinička kohorta opisuje dijagnostički prinos u genetskom centru. Otkrili smo da se dijagnostički prinos između dvije vrste kohorti nije jasno razlikovao. Za studije iz bilo koje vrste kohorte, ostaje nepoznato da li postoji prevelika ili nedovoljna zastupljenost genetskih slučajeva. Izvođenje studije koja zapravo sve testiraoboljelih od bolesti bubregau kliničkom okruženju bi odgovorilo na ovo pitanje

SLIKA 5 Najvećih 50% dijagnostičkog prinosa objašnjeno ograničenim brojem gena i/ili varijacija broja kopija (CNV). (a) Tortni grafikoni vizualiziraju niz gena odgovornih za gornjih 50% prinosa. Legenda na lijevoj strani opisuje za svaku kategoriju u tortnom grafikonu broj studija identificiranih s ovim brojem gena. U zagradama na desnoj strani nalazi se broj studija koje su izvještavale o gornjih 50% uzročnih gena i razdvojenih sa "j" brojem gena odgovornih za prvih 50% za taj specifični fenotip. (b) Geni koji su činili ovih 50% u svakoj studiji po fenotipskoj grupi su prikazani ovdje osim ako su geni odgovorni za samo jedan pozitivan slučaj i/ili više gena koji su sastavljeni za konačne procente. * Varijante u području tandemskih ponavljanja velikog varijabilnog broja MUC1 obično se propuštaju masovnim paralelnim sekvenciranjem

Da bismo dobili minimalni dijagnostički prinos za specifičnu dijagnostičku postavku, ekstrapolirali smo dijagnostički prinos na veću kohortu iz koje je izvedena testirana (klinička) kohorta. Zanimljiv primjer toga predstavljaju studije Snoeka et al. i Schrezenmeier et al., koji obojica navode dijagnostički prinos od 21% u atransplantacija bubrega(na listi čekanja) kohorta (Schrezenmeier et al., 2021; Snoek et al., 2022).

5|UTICAJ GENETIČKE DIJAGNOSTIKE

Genetska dijagnoza može imati dijagnostički, prognostički i liječnički utjecaj. Studije koje smo odabrali za pregled to naglašavaju (tabela 3). Više studija je izvijestilo o molekularnoj genetičkoj dijagnozi što je rezultiralo korekcijom kliničke dijagnoze. Iako se procenti razlikuju između ovih različitih studija, sve ističu potencijalnu važnost uspostavljanja ispravne dijagnoze putem genetskog testiranja. Terapeutski učinak varira od upućivanja i evaluacije za ranije neprepoznate vanbubrežne karakteristike do promjene planova liječenja. Jasan primjer terapijskih posljedica genetskog testiranja je SRNS; većina genetskih oblika SRNS-a ne reaguje na imunosupresivne lekove i stoga mogu biti pošteđeni potencijalne toksičnosti ovih neefikasnih lekova. Jasan primjer prognostičkog utjecaja je izuzetno nizak broj recidiva kod mnogih genetskih bubrežnih bolesti koje slijedetransplantacija bubregaza razliku odbolesti bubregasa negenetskim uzrokom.

Važno je da identifikacija genetskog uzroka može biti ključna za pacijenta i/ili roditelje pacijenta u pogledu genetskog savjetovanja; informira o rizicima recidiva i može podržati pacijente i roditelje u donošenju odluka o reproduktivnim opcijama kao što su prenatalna i preimplantaciona genetska dijagnoza. Osim toga, članovi porodice mogu biti savjetovani o riziku od bolesti, presimptomatskom testiranju i opcijama skrininga za sekundarne znakove kod članova porodice prvog stepena dok ne provode genetsko testiranje. Genetska dijagnoza takođe može biti od značaja za životdonacija bubregaod strane članova porodice. Kakav uticaj genetska dijagnoza ima, uključujući terapijski uticaj, zavisiće od fenotipa, ali i od individualnih okolnosti pacijenta i porodice, i lokalne/regionalne dostupnosti tretmana i mogućnosti planiranja porodice.

SLIKA 6 Sažetak ključnih nalaza iz pregleda literature (n=115 članaka). Lijeva strana slike sumira karakteristike koje utječu na dijagnostički prinos i utjecaj genetske dijagnoze. Desna strana ove slike sažima dodatne poruke ključa. * Autori ovog pregleda procjenjuju da je to zbog strogo ograničenih kriterija fenotipa.

6|RAZMATRANJA ZA GENETSKO TESTIRANJE

Važno je napomenuti da tip testa koji se bira za genetsko testiranje kod pacijenta može imati veliki utjecaj na mogućnost pronalaženja genetskog uzroka. Tehnološki napredak u pristupima genetskog testiranja omogućio je testiranje CNV-a i sekvenciranje zasnovano na egzomu (zasnovano na MPS-u), a prednosti se prepoznaju tokom godina (dodatna slika 2). Sastav genskog panela, broj testiranih gena i CNV analiza mogu uticati na vjerovatnoću pronalaženja genetskog uzroka. Osim toga, u slučajevima na koje se sumnja na ADTKD, važno je razmotriti MUC1 testiranje ili dodatno PKD1 testiranje u slučajevima na koje se sumnja na ADPKD nakon multigenskog panela zasnovanog na MPS ili testiranja egzoma. U samo 6 studija (uključujući 3/4 ADTKD kohorte) izvršeno je dodatno testiranje kako bi se otkrilo umetanje citozina u regiju tandemskih ponavljanja varijabilnog broja MUC1 što obično propušta MPS (Dopunska tabela 3) (Kirby et al., 2013). Devetnaest studija je prijavilo dodatne testove kako bi se postigla dovoljna pokrivenost svih egzona PKD1, što je izazovno zbog postojanja šest pseudo gena (PKD1P1-6) sa 97,7% identičnosti sekvence. Petnaest od ovih studija fokusiralo se na fenotipove ciliopatije, a četiri su uključivale miješane fenotipove bolesti bubrega. Jedna studija je izvijestila o isključenju pacijenata s ADPKD jer PKD1 nije dobro uhvaćen od strane WES (Lata et al., 2018). Kliničari koji zahtijevaju genetsko testiranje moraju biti svjesni koje varijante koje uzrokuju bolest u kojim genima se mogu otkriti kojim genetskim testom i kada treba tražiti dodatne genetske testove (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

Ponekad se čini da kliničari koji još nemaju stručnost u (nefronskoj) genetici pretpostavljaju da će "izvođenje WES-a" pokriti bilo koju varijantu koja uzrokuje bolest. Jedan aspekt ove pogrešne pretpostavke je CNV detekcija. Iako predstoji CNV analiza zasnovana na WES-u, ona još uvijek nije uvijek uključena. Stoga je dobro razmotriti da li je za određenog pacijenta potrebno dodatno CNV testiranje. U studijama uključenim u ovaj pregled korišteno je mnogo različitih alata, pri čemu su prikazane razlike u prinosu po alatu (Moreno-Cabrera et al., 2020.; Yao et al., 2017.). Neke studije su pokrivale CNV u svim genima, dok su se druge fokusirale samo na gene unutar genskog panela (dodatna slika 3). Takođe, izvedeni su odvojeni testovi (npr. MLPA koji pokriva jedan gen ili SNP niz genoma) za detekciju CNV. Drugi aspekti ove pogrešne pretpostavke su varijacije u pokrivenosti genom, regioni koji se teško sekvenciraju (npr. regioni koji se ponavljaju, pseudogeni) i nekodirajuće varijante.

U prošlosti, paneli gena su uvijek bili bazirani na obogaćivanju, što znači da bi samo skup gena koji su odabrani prije sekvenciranja bio sekvencioniran i analiziran. Danas dijagnostičke laboratorije često koriste genske panele zasnovane na egzomu (dodatna slika 2b). Ovim pristupom se sekvencira kompletan egzom, ali se analiziraju samo geni od interesa iz određenog genskog panela. Prednost WES-a i upotrebe genskih panela zasnovanih na egzomima je efikasna metoda u kojoj se izvode podaci uključujući mogućnost analize dodatnih gena bez potrebe za ponovnom sekvencioniranjem DNK pacijenta (Knoers et al., 2022). WES također omogućava ponovnu analizu ili identifikaciju fenokopija. Studije uključene u ovaj pregled to naglašavaju. Warejko i dr. identifikovane fenokopije kod 4% pacijenata u SRNS kohorti (Warejko et al., 2018). Takođe u NS kohorti Landini et al., reverzna fenotipizacija pacijenata je omogućila dijagnozu fenokopije u 28% slučajeva (Landini et al., 2020). Szab o et al. pronađene fenokopije kod 22% pacijenata sa ARPKD (Szab o et al., 2018). U kohorti sa različitim fenotipovima, Riedhammer et al. otkrili su da je 19% dijagnosticiranih slučajeva fenokopije (Riedhammer et al., 2020). Fenokopije i lokalne razlike u kliničkoj fenotipizaciji su argumenti za širi sastav genskog panela. Široko genetsko testiranje također ima značajne izazove, uključujući veće šanse za slučajne nalaze i poteškoće u tumačenju varijanti nepoznatog značaja (VUS) (Bertier, Hétu, & Joly, 2016). Ovo treba uzeti u obzir pri odabiru početnog manjeg genskog panela ili širokog multigenskog panela ili analize na nivou egzoma. Također, savjetnici bi trebali biti zadovoljni i vješti u savjetovanju ovih nalaza i kada se obratiti kliničkom genetičaru. Dostupnost različitih genetskih testova, genetička briga i dogovor o tome koji test mogu zatražiti negenetičari će se razlikovati od zemlje do zemlje.

U svim fenotipovima opisanim u ovom pregledu, samo je ograničen broj gena odgovoran za prvih 50% utvrđenih dijagnoza, naglašavajući važnost ključnih gena za fenotipove (Martin et al., 2019.). Iako je samo ograničen broj gena odgovoran za prvih 50% genetskih dijagnoza, studija Groopmana et al. otkrili su da je 39/66 otkrivenih monogenih poremećaja otkriveno samo kod jednog pacijenta (Groopman et al., 2019). U ovoj istoj studiji, četiri gena su odgovorna za 54% potvrđenih dijagnoza. Rao et al. izvijestili su da 15 gena čini 61% genetskih dijagnoza, ali je ukupno otkriveno 106 različitih monogenih poremećaja u skupini od 1.001 pedijatrijskog pacijenta s kliničkom sumnjom na genetsku bolest bubrega (Rao et al., 2019.). Stoga preporučujemo razmatranje analize kompletnog skupa poznatihbolest bubregagena nakon prvog negativnog fokusiranog panela zasnovanog na egzomu, također u svjetlu mogućnosti fenokopija. Preporučujemo da ne počinjete s ovim velikim skupom gena kako biste izbjegli nepotrebne varijante nepoznatog značaja i slučajne nalaze. Ova preporuka opet zavisi od dostupnosti i troškova ponovne analize po zemlji. Dok se ovaj pregled prvenstveno fokusira na dijagnostički prinos širom i unutargrupe fenotipa bubrega, dodatna razmatranja genetskog testiranja zaoboljelih od bolesti bubregamogu se naći u nedavno objavljenim preporukama (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

7|SNAGE I OGRANIČENJA

Naš sistematski pristup selekciji i ekstrakciji podataka rezultirao je najopsežnijim pregledom dijagnostičkog prinosa u nefrogenezi do sada. S obzirom na izazove u poređenju različitih studija, samo smo sumirali i vizualizirali podatke, ali nismo izvršili statističku meta-analizu. Jedna važna varijabla bila je klasifikacija varijanti koja nije bila identična u svim studijama. U 59/115 članaka korišteni su samo kriteriji Američkog koledža za medicinsku genetiku i genomiku (ACMG), a u 4/115 ACMG kriteriji korišteni su zajedno s drugim koracima filtriranja (dodatna tabela 3). Neke studije koje su koristile druge klasifikacije varijanti osim ACMG kriterija su koristile iste opise varijanti (tj. patogene i vjerovatne patogene varijante) kao što je prikazano u stožernoj tabeli u Dodatnoj tabeli 3. Otkrili smo da su najnoviji objavljeni radovi koristili ACMG kriterije (dodatni Slika 2d). Benson et al. naglašava utjecaj koji različiti kriteriji klasifikacije mogu imati na prijavljeni prinos prijavljujući dijagnostički prinos od 68% koristeći ACMG kriterije i prinos od 81% koristeći smjernice za patogenost klinike Mayo. Nadalje, nije uvijek prijavljeno da li su uključene i vjerojatne patogene i patogene varijante. U nekim slučajevima, VUS su uključeni u prijavljeni dijagnostički prinos i nije bilo moguće oduzeti ih, što bi moglo dati nepravedno visok prinos. S obzirom da se paneli zasnovani na WES-u i ACMG kriteriji češće koriste, poređenje budućih studija moglo bi biti lakše. Odlučili smo da uključimo studije objavljene u posljednjih 10 godina, ali čak i uz ovo ograničenje, očekujemo da je dijagnostički prinos vjerovatno bio veći u novijim člancima zbog povećanja broja poznatih gena za bubrežne bolesti i novih tehnika. Iako naši podaci ne podržavaju jasno ovu ideju (podaci nisu prikazani), to se vjerovatno objašnjava drugim faktorima koji maskiraju ovaj efekat. Buduće izvještavanje o dijagnostičkom prinosu također bi imalo koristi od izvještavanja o populaciji od koje je populacija istraživanja izvedena. Ovo nije uvijek prijavljeno u uključenim člancima u ovom pregledu, što tumačenje minimalnog dijagnostičkog prinosa u ovim (kliničkim) kohortama čini izazovnim

8|ŠTA JE SLJEDEĆE?

Iako ovaj pregled daje opsežan pregled prijavljenih dijagnostičkih prinosa, još uvijek postoje praznine u znanju o pravoj prevalencinasledna bolest bubregau opštoj populaciji CKD. Da bi se to procijenilo, trebalo bi napraviti studiju u kojoj bi svi pacijenti s bubrežnom bolešću viđeni u različitim kliničkim okruženjima bili podvrgnuti genetskom testiranju. Budući da to možda nije izvodljivo, željeli bismo da ovo bude barem poziv na akciju za detaljno izvještavanje o populaciji koja je prijavljena u dijagnostičkim studijama prinosa, da se izvijesti o pacijentu, kohorti i karakteristikama testa spomenutim u ovom pregledu i koristiti standardne varijantne protokole za klasifikaciju. Takođe, ne treba propustiti prilike za segregaciju varijanti (nepoznatog značaja) i CNV analizu. Još jedna prilika za dijagnosticiranje dodatnih pacijenata je WGS, koji omogućava sekvenciranje cijelog genoma. Za konačno određivanje pravog dijagnostičkog prinosa još je dug put pred nama jer vjerovatno još uvijek postoji mnogo kodirajućih i nekodirajućih genetskih uzroka koji su uključeni ubolest bubregakoje treba otkriti.

9|ZAKLJUČAK

Ovaj pregled daje pregled dijagnostičkog učinka genetskog testiranja širom i unutarfenotipovi bolesti bubrega. Najvažniji nalazi i ključne poruke za poneti kući sažete su na Slici 6. Potvrđujemo da karakteristike pacijenta (npr. porodična anamneza, krvno srodstvo, ekstrarenalne karakteristike i mlada dob početka) mogu pozitivno uticati na dijagnostički rezultat. Nadalje, naglašavamo utjecaj traženog specifičnog genetskog testa, uključujući njegovu sposobnost otkrivanja CNV-a. Takođe pokazujemo važnost razmatranja vrste kohorte u kojoj je studija sprovedena, za tumačenje prijavljenog prinosa. Pokazujemo da genetska dijagnoza može imati dijagnostički, terapijski i prognostički utjecaj. Uzimajući u obzir reklasifikacije zasnovane na genetskim nalazima i mogućnost da se u mnogim slučajevima eliminira potreba za dijagnostičkom biopsijom bubrega, u kliničkoj praksi može se uzeti u obzir pristup genetike za postavljanje dijagnoze pacijenta. Broj gena za ispitivanje, da li i kako izvršiti CNV analizu i, u ADTKD/ADPKD dodatnim testovima koji pokrivaju MUC1 i PKD1, potrebno je izvagati kada se traži genetski test. Naravno, važno je napomenuti da i situacije specifične za pacijenta i porodice mogu uticati na odluku da se uradi genetski test, kao i na odabir genetskog testa. Osim toga, dostupnost genetskog testiranja u različitim zemljama može uticati na dostupnost genetskog testiranja. Ovaj pregled daje kliničarima smjernice za procjenu a priori vjerovatnoće pronalaženja genetskog uzroka bolesti bubrega kod njihovih pacijenata.

DOPRINOSI AUTORA

Rozemarijn Snoek, Laura R. Claus i Albertien M. van Eerde postavili su dizajn za recenziju. Devet VAM Knoersa dalo je strukturnu povratnu informaciju o dizajnu studije i napretku. Rozemarijn Snoek je izdvojila podatke iz podskupa članaka kako bi definirala varijable od interesa. Laura R. Claus je izdvojila, procijenila i analizirala podatke i sastavila rad. Albertien M. van Eerde i Nine VAM Knoers su kritički ocijenili rad. Svi autori su odobrili konačnu verziju rukopisa. ZAHVALA Autori odaju priznanje i zahvalnost Rieko Haringu i Richardu van Kemenadeu koji su vodili pretragu baze podataka o literaturi i pregledali članke za prihvatljivost kao dio svoje diplomske teze. Ovaj rad su podržali HolanđaniKidney Foundation(18OKG19 do AM protiv E.). Autori ove publikacije su članovi Evropske referentne mreže za retke bubrežne bolesti (ERKNet). SUKOB INTERESA Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

IZJAVA O DOSTUPNOSTI PODATAKA Dijeljenje podataka nije primjenjivo na ovaj članak jer u ovoj studiji nisu kreirani niti analizirani novi podaci.

REFERENCE

Adalat, S., Hayes, WN, Bryant, WA, Booth, J., Woolf, AS, Kleta, R.,… Bockenhauer, D. (2019). HNF1B mutacije su povezane s Gitelmanom‐poput tubulopatije koja se razvija tokom djetinjstva.Kidney International Reports, 4, 1304–1311. Ahn, YH, Lee, C., Kim, NKD, Park, E., Kang, HG, Ha, IS,… Cheong, HI (2020).

Ciljano sekvenciranje egzoma omogućilo je sveobuhvatnu genetsku dijagnozu kongenitalnih anomalija bubrega i urinarnog trakta.Journal of Clinical Medicine, 9. Al Alawi, I., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Riyami, M., Al Kalbani, N., Al Ghaithi, B.,… Sayer, JA (2019).

Molekularna genetska dijagnoza pacijenata iz Omana sa nasljednom cističnom bolešću bubrega.Kidney International Reports, 4, 1751–1759. Al Alawi, I., Molinari, E., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Mawali, A., & Sayer, JA (2020). Kliničke i genetske karakteristike autosomno recesivne policistične bolesti bubrega u Omanu.BMC Nephrology, 21, 1–11. Al‐Hamed, MH, Al‐Sabban, E., Al‐Mojali, H., Al‐Harbi, N., Faqeih, E., Al Shaya, H.,… Meyer, BF (2013)Molekularna genetička analiza nefrotskog sindroma u djetinjstvu u kohorti porodica Saudijske Arabije. Journal of Human Genetics, 58, 480–489. Al-Hamed, MH, Kurdi, W., Alsahan, N., Alabdullah, Z., Abudraz, R., Tulbah, M., … Albaqumi, M. (2016). Genetski spektar pacijenata u Saudijskoj Arabiji s prenatalnim cističnom bolešću bubrega i fenotipovima ciliopatije pomoću ciljanog panela bubrežnih gena. Journal of Medical Genetics, 53, 338–347.

Služba podrške:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop