SuPAR: Inflamatorni posrednik za bubrege Ⅱ

suPAR povezuje akutnu ozljedu bubrega s kroničnom bubrežnom bolešću

Hronična bolest bubrega

Glomerularna bolestčesto karakterizira disfunkcija podocita, ozljeda ili gubitak, što se zauzvrat pripisuje mnogim faktorima [45]. Cirkulirajući sistemski faktori, intraglomerularni medijatori, medijatori unutar samog podocita ili kombinacija svega ovoga mogu nametnuti strukturne promjene na FP podocita [46]. Pri produženom ikontinuirane povredekao što je kod FSGS, gubitak podocita dovodi do progresije bolesti i pogoršanjahronično bolest bubrega(CKD) i na krajuzavršni stadijum bubrežne bolesti. Iako su defekti gena podocita poznati uzrok nekih FSGS-a kod ljudi [47], pojava FSGS-a čak i u odsustvu genskih defekata ili recidiv proteinurije u roku od nekoliko sati ili dana nakon transplantacije bubrega potaknula je istraživače da povjeruju u uključenost određenih uzročnika. cirkulirajući faktor, koji je popularno poznat kao "Faktor permeabilnosti FSGS". Ovo uvjerenje je dodatno ojačano dokazima koji pokazuju da se FSGS ponavlja nakon transplantacije [48]. Konkretno, važna studija koju je vodio dr. Savin pokazala je da serumi pacijenata sa FSGS mogu uzrokovati proteinuriju kod pacova [49]. Očekivalo se da će predloženi cirkulirajući faktor biti manji od albumina i da se može ukloniti plazmaferezom [50] ili imunoadsorpcijom [51]. Još jedan potkrepljujući dokaz koji je dao dodatnu verodostojnost teoriji „faktora permeabilnosti“ bio je prikaz slučaja prolaznog nefrotskog sindroma kod novorođenčeta čija je majka imala FSGS, što ukazuje na prenosivost faktora glomerularne permeabilnosti [52]. 2011. godine identificirali smo suPAR kao uzročni faktor propusnosti [16]. Naše studije pokazuju da su kod proteinurijskih bolesti bubrega, posebno kod primarnog i rekurentnog FSGS-a, koncentracije suPAR u plazmi povišene; povećanje nivoa suPAR u cirkulaciji uzrokuje bolest sličnu FSGS-u kod mišjih modela [16]. Utvrđeno je da su nezrele mijeloične ćelije dobijene iz koštane srži glavni ćelijski izvor cirkulišućeg suPAR-a koji doprinosi proteinuričkoj bolesti bubrega [53]. Nedavna studija dokumentuje aktiviranje neutrofila kao izvora cirkulišućeg suPAR-a tokom sistemske upale [54]. Značajno je da suPAR također djeluje u interakciji s drugim molekulima kako bi sinergistički inducirao oštećenje podocita i posredovao u progresiji do CKD u različitim okruženjima bolesti. Na primjer, CD40 autoantitijela su pojačala suPAR-posredovane efekte u FSGS [55]; i nivoi fosfodiesteraze 3b nalik kiseloj sfingomijelinazi su modulirali efekat suPAR kod dijabetičke nefropatije (DN) [56]. Povišeni nivoi suPAR-a su povezani sa DN iu drugim studijama [57]. Rekavši to, vrijedno je napomenuti da iako mnoge elegantne studije pokazuju uzročnu ulogu suPAR-a u incidenciji FSGS-a, bilo je kontroverzi oko ovog pitanja jer neki klinički izvještaji nisu mogli utvrditi odnos između cirkulirajućih nivoa suPAR-a i FSGS-a [ 58–64]. Na primjer, nedavna studija Sun et al. [65] izvijestili su da nivoi suPAR u plazmi i urinu nisu u korelaciji ni sa jednim od njihovih kliničkih i patoloških parametara kao što su albumin, serumski kreatinin, eGFR, ukupni protein u urinu, C-reaktivni protein (CRP) i glomerularna globalna skleroza ili segmentna skleroza.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE CISTANCHE ZA BUBREGEBOLEST

Očigledno, mehanizmi koji leže u osnovi uključivanja suPAR-a u svaki različiti entitet bubrežne bolesti trebaju dalje istraživanje. Međutim, pitanje u vezi sa cirkulirajućim nivoima suPAR-a i funkcijom bubrega potaknulo je niz studija koje procjenjuju suPAR kao biomarker za bolest bubrega. Procijeniti korisnost suPAR-a kao potencijalnog biomarkera zaCKD, istražili smo odnos između osnovnih nivoa suPAR-a i pada eGFR tokom vremena u velikoj i heterogenoj kohortnoj studiji pacijenata sa bolom u grudima [66]. Otkrili smo da su učesnici koji su bili u dva viša kvartila nivoa suPAR-a (veći ili jednaki 3,040 pg/mL) imali značajno veći pad eGFR-a u poređenju sa onima u dva niža kvartila (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the pad eGFR, utvrđeno je da je stopa incidenata CKD 7% na 1 godinu i 41% na 5 godina kod učesnika sa suPAR nivoom većim ili jednakim 3,040 ng/mL (treći i četvrti kvartil), u poređenju sa 1% i 12%, respektivno, među učesnicima sa suPAR nivoom od<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Akutna bolest bubrega

Akutna povreda bubrega(AKI) karakterizira nagli ili brzi pad funkcije bubrega, koji uključuje i strukturno oštećenje i disregulaciju ekskretornih funkcija, ali bez jedine jasne patofiziologije kao kod CKD. Hayek et al. [26] nedavno su pokazali da je suPAR povezan sa AKI u tri grupe u različitim kliničkim kontekstima (pacijenata koji su bili izloženi intraarterijskom kontrastnom materijalu za koronarografiju, koji su bili podvrgnuti operaciji srca ili koji su bili kritično bolesni i primljeni na intenzivnu intenzivnu terapiju). Mehanički, suPAR senzibilizira proksimalne tubule bubrega na ozljede kroz modulaciju stanične bioenergetike i povećani oksidativni stres, sugerirajući uzročnu ulogu suPAR-a i kod AKI [26]. Sličnu povezanost između razvoja AKI i nivoa suPAR-a dokumentirali su Mossanen et al. [74]. U drugim nezavisnim studijama, suPAR je predložen da bude bolji marker infekcije od CRP-a kod kritično bolesnih pacijenata sa AKI stadijumom 2/3 [75], ili kao primenljiv marker u predviđanju AKI-ja među starijim pacijentima (većim ili jednakim 65 godina ) u hitnoj pomoći. Konkretno, nedavna studija sugerira suPAR zajedno s lipokalinom povezanim s neutrofilnom želatinazom, proteinom koji se proizvodi u bubrezima nakon ishemijske ili nefrotoksične ozljede, kao biomarker za rano otkrivanje AKI [72, 76, 77]. Sveukupni rezultati su pokazali da su nivoi lipokalina koji su povezani sa suPAR i neutrofil želatinazom nezavisno povezani sa incidentom AKI i njegovom težinom, ali njihova kombinacija je dala poboljšanu diskriminatornu moć za određivanje rizika od AKI [78].

suPAR Predviđa

AKI i težina bolesti kod pacijenata sa COVID{0}}

COVID-19, izazvan virusom SARS-CoV-2, prerastao je u globalnu pandemiju, koja je uništila milione života, kao i nanijela štetu ekonomiji. Bolest može napredovati nepredvidivo s pacijentima koji se naglo pogoršavaju u zatajenje više organa uključujući tešku respiratornu insuficijenciju, AKI i smrt [79]. Stoga je identifikacija biomarkera za progresiju bolesti i pravovremeni početak ciljane terapije od najveće važnosti [80]. Razumijevanje fiziologije virusa i odgovora domaćina otkrilo je niz potencijalnih biomarkera koji se koriste kao indikatori patoloških procesa ili farmakoloških odgovora na terapijsku intervenciju. Primjeri uključuju hematološke (omjer neutrofila i limfocita, omjer neutrofila i monocita, limfopeniju, neutrofiliju), inflamatorne (citokini: IL-1, IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 i TNF; hemokini, faktori rasta, CRP, prokalcitonin, laktat dehidrogenaza), koagulacija (D-dimer, fibrinogen , produkti razgradnje fibrina) i biohemijski (aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza, bilirubin, albumin, feritin, mišićna kreatinin kinaza, mioglobin, srčani troponin, moždani natriuretski peptid) markeri [81–89]. Međutim, budući da se pandemija razvija s pojavom novih sojeva koji rezultiraju različitim ozbiljnošću bolesti i simptomima, otkrivanje "najboljih" biomarkera za COVID-19 moglo bi pružiti ne samo uvjerljive, već i objektivne informacije kliničarima u (a ) predviđanje težine i progresije bolesti, (b) praćenje i prepoznavanje komplikacija, (c) zbrinjavanje i dispozicija pacijenata, (d) identifikacija i klasifikacija visokorizičnih kohorti, (e) predviđanje i poboljšanje prognoze, i (f) racionalizacija terapija i procjena naknadnog odgovora.

pokazalo se da je suPAR dramatično povišen kod pacijenata s teškim COVID-19 [90] i ističe se kao prediktor ukupne težine bolesti i ishoda [91-94] uključujući tešku respiratornu insuficijenciju [95] i AKI [96] . Kod osoba zaraženih SARS-CoV-2- sa niskim nivoom su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/mL je bilo povezano sa značajno povećanim rizikom [97]. Nedavno je studija izvijestila o sposobnosti suPAR-a da nezavisno predvidi težinu bolesti COVID-19, dužinu boravka u bolnici zajedno s potrebom za dodatnom terapijom kiseonikom za ove pacijente [98]. Ove studije pokazuju da suPAR može funkcionirati kao "kristalna kugla" u predviđanju odgovora domaćina na infekciju COVID-19. Još jedna posebno zanimljiva studija nazvana suPAR vođeni Anakinra tretman za validaciju rizika i rano liječenje teške respiratorne insuficijencije uzrokovane COVID-19 (SAVE-MORE) bila je faza 3, dvostruko slijepa randomizirana kontrolirana studija koja je ocjenjivala efikasnost i sigurnost ranog početka liječenja Anakinrom (IL-1/inhibitor) kod hospitaliziranih pacijenata s umjerenim ili teškim COVID-19. Ovo ispitivanje procijenilo je novi pristup liječenju COVID-19, koji se oslanjao na ranu identifikaciju pacijenata s rizikom za nepovoljne ishode koristeći suPAR kao parametar [99]. Uzeto zajedno, sve ove studije ukazuju na implikaciju suPAR-a na infekciju izazvanu COVID{14}}i. Međutim, da li je suPAR samo biomarker ili uzročni faktor čeka dalje studije. Na primjer, pošto znamo da bi su PAR mogao biti induciran kao rezultat aktivacije imunoloških stanica, da li bi povisio suPAR, a zatim pokrenuo daljnje oštećenje organa? Da li bi povišeni osnovni nivo suPAR olakšao ili pogoršao infekciju izazvanu virusom SARS-CoV{16}}? Da li bi suPAR i drugi citokini, a ne sam virus SARS-CoV-2, bili krivac za ekstrapulmonalno oštećenje organa?

suPAR i njegove implikacije u transplantaciji

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30%, što je skoro dvostruko brže nego kod pacijenata sa suPAR manjim ili jednakim 6,212 pg/mL [100]. Zanimljivo je da je u drugoj studiji sa pacijentima sa FSGS-om koji se ponavljaju nakon transplantacije, smanjenje nivoa suPAR identifikovano kao biomarker za procenu uspeha i ishoda terapijske razmene plazme (TPE) u kombinaciji sa rituksimabom. TPE je izazvao značajno smanjenje nivoa suPAR u serumu sa istovremenim smanjenjem proteinurije i suPAR-indukovane aktivnosti integrina podocita v 3. Uzimajući u obzir analizirane varijable, uključujući eGFR, osnovni kreatinin u serumu, dob pri postavljanju dijagnoze i transplantacije, i brojeve kurseva TPE, posebno se samo smanjenje suPAR-a isticalo kao najjači prediktor proteinurije i odgovora na terapiju [101]. Neslaganje je, međutim, prijavljeno u pilot ispitivanju gdje visoki nivoi suPAR-a nisu ukazivali na ozbiljnost kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i infektivnim komplikacijama [102]. Slično tome, druga studija je pokazala značajno smanjenje nivoa suPAR-a nakon transplantacije, ali nikakva korelacija nivoa suPAR-a i funkcije transplantiranog grafta nije mogla biti potvrđena ili ustanovljena [103]. Stoga, uzimajući u obzir zbunjujuće faktore kao što su demografske varijacije unutar ispitivane kohorte, mala veličina uzorka kada se radi sa ljudskim subjektima i različite metode detekcije za procjenu nivoa suPAR-a, posebno testovi zasnovani na ELISA u odnosu na proteomske testove, mogu dovesti do oprečnih rezultata [104]. Upravo je još jednom dokazana rastuća važnost suPAR-a kod pacijenata sa transplantacijom bubrega. Morath et al. [105] su pokazali da nivoi suPAR-a kod 1.023 pacijenta sa transplantacijom bubrega (mjereno pri transplantaciji ili godinu dana nakon) predviđaju srčanu smrt.

Modulacija nivoa suPAR i njena funkcija je terapeutski pristup

Otkriven prije više od tri decenije, pleiotropni uPAR je čvrsto uspostavljen kao obećavajući i svestrani molekularni cilj za liječenje upalnih bolesti i nekoliko malignih bolesti [106]. Robusna ekspresija uPAR u mnogim ljudskim kancerogenim tkivima naspram retke ekspresije u njihovim zdravim i mirnim kolegama čini uPAR privlačnom metom za terapiju raka [9]. Kako bi se selektivno narušili i iskorijenili ćelije koje eksprimiraju uPAR, pristupi razvijeni do danas su se fokusirali na neutralizaciju uPAR funkcije, prvenstveno ometanjem ekspresije njegovog gena upotrebom antisens RNK ili oligonukleotida [107, 108] ili interakcijom s njegovim ligandom uPA [109]. Jedan od početnih izazova sa kojima su se suočili istraživači u razvoju terapeutika koji ciljaju na vezivanje uPA za uPAR bila je stroga specifičnost vrste interakcije uPA-uPAR [110]. Mišji uPA bi se vrlo slabo vezao za huPAR i obrnuto, što je predstavljalo veliku prepreku testiranju efikasnosti bilo kojeg antagonista u modelima tumora mišjeg ksenografta. Međutim, kada je kasnije otkriveno da uPAR stupa u interakciju sa mnogo različitih liganda pored uPA, ukidanje uPA-uPAR interakcije je postignuto upotrebom anti-uPAR monoklonskih antitela [111, 112], peptida izvedenih iz uPA kao što je UPARANT [113–115 ] ili male molekule [116, 117], i amino-terminalni fragment uPA (koji sadrži domen koji se vezuje za receptor) sa pristojnim do umjerenim uspjehom u borbi protiv raka [118].

U kontekstubolest bubrega, terapijska implikacija suPAR modulacije je već izašla na vidjelo. Mnoge naše i druge studije su pokazale ohrabrujući učinak funkcionalnog blokiranja suPAR-a uPAR antitijelima na različitim životinjskim modelima bubrežne bolesti. Na primjer, pokazali smo da primjena blokirajućih antitijela može poboljšati oštećenje bubrega uzrokovano suPAR-om kod miševa [16]. Dal Monte i dr. [119] su izvijestili o terapijskom efektu malog peptida uPARANT u STZ-indukovanom DN kod pacova. Nedavno je naša grupa pokazala da je predtretman monoklonskim antitelom uPAR oslabio kontrastom izazvanu povredu bubrega kod miševa sa prekomernom ekspresijom suPAR [26]. Klinički, efekat moduliranja cirkulirajućih nivoa suPAR-a je pokazano kod pacijenata koji primaju terapiju plazmaferezom i/ili imunoadsorpcijom, što ga čini efikasnom terapijom za neke transplantirane FSGS pacijente [16, 91, 112, 113]. Predstojeće ispitivanje od Miltenyi Biotec-a koje koristi kolone obložene uPAR antitijelima izgleda obećavajuće. U okruženjima u kojima se primjenjuje imunoadsorpcija ili plazmafereza, kolona obložena suPAR antitijelima bi trebala ukloniti višak suPAR iz plazme i pružiti mnoge prednosti u odnosu na opštu imunoadsorpciju ili plazmaferezu. Injekciono su PAR-neutralizirajuće antitijelo bilo bi još poželjnije, posebno za širi krug pacijenata bez ikakve potrebe za plazmaferezom ili imunoadsorpcijom

Budući da uPAR/suPAR signalizira kroz integrin podocita v 3 i tako posreduje u nizvodnoj ćelijskoj ozljedi kod glomerularne bolesti bubrega, moduliranje aktivnosti v 3 integrina bi moglo predstavljati još jedan terapeutski put [14, 15]. Dok je nedostatak efikasnosti i/ili nuspojava uočenih kod malih molekula i/ili antitijela inhibitora v integrina, uključujući MK-0429, cilengitid (EMD121974) i vitamin (LM609), spriječili njihovu potencijalnu upotrebu kod raka tretmana, istraživači nisu odustali od testiranja inhibitora integrina kod bolesti bubrega. U skladu s tim, Janssen/Vascular Therapeutics je 2017. godine također razvio antitijelo, VPI-2690B koje blokira v 3 signalizaciju u svrhu liječenja DN [120], ali rezultati nisu objavljeni.

U zaključku, bili smo svjedoci vrlo uzbudljivog napretka u našem razumijevanju višestruke uloge suPAR-a u bolesti bubrega, iako ostaju otvorena pitanja. Nadalje, studije suPAR-a ne samo da će baciti više svjetla na njegovu ulogu u bolesti bubrega, već će također dovesti do suPAR modificirajućih terapeutika koji se mogu pokazati korisnim za mnoge pacijente koji pate od bolesti bubrega.

Izjava o sukobu interesa

JR prijavljuje lične naknade od Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group i Massachusetts General Hospital. Primalac je grantova od Nephcure Kidney International i Thermo BCT. Laboratorija JR-a je primalac sredstava od Walden Biosciences uz naknadu za uslugu. JR je suosnivač, supredsjedavajući naučnog savjetodavnog odbora i dioničar Walden Biosciences, kompanije za liječenje bubrega. Drugi autori izjavljuju da je istraživanje sprovedeno u nedostatku bilo kakvih komercijalnih ili finansijskih odnosa koji bi se mogli protumačiti kao potencijalni sukob interesa. Izvori finansiranja R01DK113761 za JR i CW Ovaj rad su podržali RO1DK125858, RO1DK109720,

Prilozi autora

Yashwanth Reddy Sudhini napisao je prvi nacrt rukopisa. Changli Wei i Jochen Reiser su uredili rukopis. Svi autori dali su doprinos članku i odobrili konačnu dostavljenu verziju. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: molekularna kristalna kugla. Dis Markers. 2009; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Vezivanje ljudske jednolančane urokinaze za ćelije jajnika kineskog hrčka i kloniranje u-PAR hrčka. Thromb Haemost. 1998; 80(1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Interplay domena u urokinaznom receptoru. Zahtjev za trećom domenom u vezivanju liganda visokog afiniteta i demonstracija kontaktnih mjesta liganda u različitim domenima receptora. J Biol Chem. 1996;271(37):22885–94.

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop