ZBP1-Posredovana nekroptoza: Mehanizmi i terapeutske implikacije

sažetak:Ćelijska smrt je temeljni patofiziološki proces u ljudskoj bolesti. Otkriće nekroptoze, oblika regulisane nekroze koja je indukovana aktivacijom receptora smrti i formiranjem nekrozoma, predstavlja veliki napredak u oblasti ćelijske smrti u poslednjoj deceniji. Z-DNA-vezujući protein (ZBP1) je protein koji inducira interferon (IFN), prvobitno prijavljen kao senzor sa dvostrukim lancima DNK (dsDNA), koji inducira urođeni inflamatorni odgovor. Nedavno je ZBP1 identificiran kao važan senzor nekroptoze tokom virusne infekcije. Povezuje virusnu nukleinsku kiselinu i protein kinazu 3 (RIPK3) koja djeluje na receptore preko dvije domene i inducira formiranje nekrozoma. Nedavne studije su također objavile da ZBP1 inducira nekroptozu kod nevirusnih infekcija i posreduje u transdukciji nekrotičnih signala jedinstvenim mehanizmom. Ovaj pregled naglašava otkriće ZBP1 i njegove nove nalaze u nekroptozi i daje uvid u njegovu kritičnu ulogu u preslušavanju između različitih tipova ćelijske smrti, što može predstavljati novu terapijsku opciju.

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

Ključne riječi: ZBP1; PANoptosis; piroptoza; apoptoza; nekroptoza

1. Uvod

Ćelijska smrt je temeljni patofiziološki proces u raznim bolestima. Prema vrsti procesa smrti, ćelijska smrt se može podijeliti u dvije velike grupe: programirana ćelijska smrt (PCD), precizan i genetski kontroliran proces ćelijske smrti, i ne-PCD, koji se također naziva nekroza. Posljednjih decenija pokazalo se da PCD igra važnu ulogu u razvoju ljudskih bolesti i imunološkog odgovora [1]. Apoptoza je prvi identifikovan put programirane ćelijske smrti [2,3]. Ova stanična smrt se uglavnom javlja u procesu razvoja i starenja, dok se može javiti pod različitim patološkim stimulansima u imunološkoj odbrani [4]. Kada dođe do apoptoze, ona pokazuje skupljanje ćelije, kondenzaciju hromatina, formiranje apoptozoma i fagocitozu [5]. Smatra se da je izvršenje ovog puta povezano sa familijom proteina Bcl-2 i familijom proteaze cisteinil asparaginske kiseline (Caspase) [6,7].

Nekroza se, za razliku od apoptoze, odnosi na pasivnu smrt kada su ćelije ozlijeđene, koju karakterizira oticanje citoplazme, ruptura membrane i oslobađanje intracelularnog sadržaja [8]. Nekroptoza je oblik regulirane nekroze kontrolirane proteinskim kinazama (RIPK) koje djeluju na receptore (RIP) [9]. Međutim, utvrđeno je da put faktora nekroze tumora (TNF), koji indukuje apoptozu, takođe može posredovati u nastanku nekroptoze pod određenim uslovima [10]. Osim toga, uz nekroptozu se mogu pojaviti i drugi putevi PCD [11].

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Piroptoza je nova vrsta PCD-a pronađena posljednjih godina, što je tip tipične upalne ćelijske smrti. Najviše se javlja kod zaraznih bolesti [12]. Morfološki, formiranje membranskih pora, pucanje plazma membrane i oslobađanje ćelijskog sadržaja izazivaju jak upalni odgovor u piroptozi [13]. Inflamazomi igraju glavnu ulogu u procesu piroptoze, koji aktivira članove porodice Caspase da promovišu aktivaciju proinflamatornih citokina IL i proteina plina fermin. Poslednjih godina otkriveno je da postoji preslušavanje između različitih PCD puteva, a otkriće ključnih faktora koji mogu naširoko regulisati ove procese je žarište istraživanja. ZBP1, odnosno Z-DNK vezujući protein 1, prvobitno se zvao DLM-1, što je naziv gena koji je prvobitno identificirao. To je vrsta proteina povezanog s tumorom koji je snažno induciran LFN- ili lipopolisaharidima (LPS), a studija je sugerirala da ZBP1 igra ulogu u odgovoru domaćina kod neoplazije [14]. Naknadne studije su objavile da N-terminal DLM-1 sadrži isti domen koji veže Z-DNK (ZBD) kao enzim za uređivanje RNA adenozin deaminaza koji djeluje na RNA1 (ADAR1), što sugerira da DLM-1 može djelovati kao intracelularni DNK senzor [15]. Ekspresija ZBP1 je snažno inducirana drugim IFN-ima i selektivno pojačava ekspresiju DNK posredovanog IFN tipa I i drugih gena povezanih s urođenim imunitetom [16]. Shodno tome, označen je kao DNK ovisan aktivator IFN regulatornih faktora (DAI), što sugerira da ZBP1 igra značajnu ulogu u DNK posredovanoj aktivaciji urođenog imunološkog odgovora. Povezuje molekularne obrasce povezane s patogenom (PAMP) i molekularne obrasce povezane s oštećenjem (DAMP) s intracelularnom proinflamatornom transdukcijom signala [17]. Što se tiče nekroptoze, rane studije su se fokusirale na virusnu infekciju, koje su pokazale da ZBP1, kao receptor virusne RNK (vRNA), pokreće puteve ćelijske smrti uglavnom putem nekroptoze i upalnog odgovora [18]. Osim toga, važne funkcije ZBP1 potvrđene su i kod ljudskih bolesti, uključujući infekciju SARS-CoV-2 [19], rak [20] i upalu kože [21].

2. ZBP1, urođeni senzor

2.1. Struktura ZBP1

ZBP1 sadrži dva N-terminalna ZBD-a (Z 1 i Z 2), najmanje dva RIP domena motiva homotipske interakcije (RHIM1 i RHIM2) i jedan C-terminalni signalni domen (SD) (Slika 1) [22]. Z 2 domen igra ključnu ulogu u otkrivanju Z-DNK i Z-RNA. Relevantne studije su pokazale da specifične mutacije u ovoj regiji efikasno blokiraju prepoznavanje ZBP1 sa vRNA ili endogenom Z-NA, čime inhibiraju kasniju ćelijsku smrt i upalu [23]. Ovaj domen je takođe meta mnogih inhibitora ZBP1, uključujući E3 protein virusa vakcinije (VACV) i ADAR1 [24,25]. RHIM domen posreduje u smrti ćelije. ZBP1 se kombinuje sa protein kinazom 3 koja interaguje sa prijemnikom (RIPK3) preko RHIM domena [26]. ZBP1 promovira autofosforilaciju RIPK3 i inducira fosforilaciju mješovite linearne kinaze nalik domeni (MLKL), nizvodnog izvršitelja nekroptoze, kako bi se inducirala nekroptoza. U prisustvu RIPK1, proteina sa istim RHIM domenom, vezivanje ZBP1 za RIPK3 je inhibirano konkurencijom RIPK1 [27]. Protein M45 citomegalovirusa miša (MCMV), koji je ko-pročišćeni protein u imunološkom odbrambenom sistemu virusa i domaćina, također nosi N-terminalni RHIM domen. On inhibira nekroptozu simulirajući interakciju između RIPK1 i RIPK3 kako bi se formirala heterogena amiloidna struktura [28]. SD domen ZBP1 regrutuje TANK-vezujuću kinazu-1 (TBK1) i IFN regulatorni faktor 3 (IRF3) da aktivira sintezu IFN tipa I i druge inflamatorne reakcije [29]. Međutim, ZBP1- IRF3 osa također posreduje u proliferaciji ćelija mijeloma [30].

Kao senzor Z-NA, ZBP1 se uglavnom oslanja na svoj Z domen za identifikaciju liganada. U srednjem dijelu ZBP1, postoje najmanje dva RHIM domena, koji se mogu vezati za druge proteine ​​koji sadrže RHIM (kao što su RIPK1, RIPK3 i TRIF) i posredovati u prijenosu signala nizvodno. Ova dva specijalna domena mogu takođe postati mete za inhibiciju ZBP1. Na primjer, M45 protein MCMV može inhibirati ZBP1-posredovanu ćelijsku smrt sa svojim RHIM domenom. Dok je ADAR1-P150 inhibitor sa ZBP1 od strane Z domena koji ometa aktivaciju ZBP1, on ima jedinstvenu ekstra Z domenu, u poređenju sa nevažećim podtipom ADAR1-P110. Z 1, Z 2, Z- i Z- su domeni koji se vezuju za Z-DNK. SD: Signalna domena; KD: Kinazni domen; ID: Intermediate domain; DD: Domen smrti; TIR: Toll/interleukin{20}} receptor domena; RNR-LIKE: Domen sličan ribonukleotid reduktazi.

Slika 1. Strukturni dijagram ZBP1 i njegovih interakcijskih proteina.

2.2. ZBP1 veže virusni Z-NA da posreduje u odgovoru na upalu i odgovoru odbrane domaćina

Molekul koji je najbliži ZBP1 je nesumnjivo IFN. Ekspresija ZBP1 je indukovana IFN-om i takođe indukuje IFN odgovore [31]. Ova povezanost s IFN-om sugerira da ZBP1 igra nezamjenjivu ulogu u inflamatornom odgovoru i odbrani domaćina [32]. Budući da ZBP1 sadrži ZBD, studije su istraživale tip Z-DNK za koju se vezuje i inducirani imuni odgovor [33]. Preliminarne studije su objavile da i B-DNK i Z-DNK izvedene iz više izvora (sintetička DNK ili DNK bakterijskog, virusnog ili sisarskog porijekla) induciraju snažnu ekspresiju ZBP1 i IRF kako bi posredovali ekspresiju IFN i antivirusni odgovor [34]. Prepoznavanje Z-RNA od strane ZBP1 virusa influence (IAV) rezultiralo je nekroptozom [35]. Ovdje je ZBP1 djelovao kao urođeni senzor IAV koji prepoznaje Z-RNA u kompleksu virusnog ribonukleoproteina (vRNP) kako bi inducirao nekroptozu kako bi se odupirao virusnoj infekciji. ZBP1 je također inducirao interleukin-1 (IL-1) u IAV preko NOD-like receptora (NLR) familije pirinskog domena koji sadrži 3(NLRP3) i regrutirao plućne neutrofile, što je rezultiralo upalom [36]. Daljnje studije su dokazale da defektni virusni geni (DVG) IAV-a i drugih ortomiksovirusa proizvode Z-DNK, koju je osjetio ZBP1, i inducira ćelijsku smrt i upalne odgovore [37]. Osim toga, ZBP1 osjeti endogeni Z-NA kod miševa kako bi inducirao ćelijsku smrt i upalu kože, posebno u slučaju mutacija RIPK1 i Caspase-8 [38]. ZBP1 djeluje kao citoplazmatski DNK receptor u mnogim vrstama patogenih infekcija, uključujući infekciju Toxoplasma gond ii [39,40], gljivice [41] i Yersinia pseudotuberculosis [42]. Međutim, ostaje da se potvrdi da li se Z-NA može proizvesti u ovim patogenima i drugim virusima za detekciju ZBP1.

2.3. ZBP1 osjeti endogeni Z-NA i inducira smrt stanica

Dugo vremena, studije su se fokusirale na ulogu ZBP1 u otkrivanju virusne nukleinske kiseline u ćelijskoj smrti uzrokovanoj virusom, ali ostaje da se istraži može li ZBP1-posredovana ćelijska smrt u nevirusnim infekcijama otkriti endogene ligande [ 43]. Jonathan et al. prijavili su prepoznavanje endogenih nukleinskih kiselina u neinfektivnim ćelijama sa visokom ekspresijom ZBP1 [44]. Nadalje, fotoaktivabilna analiza umrežavanja i imunoprecipitacije (PAR-CLIP) pojačanog ribonukleozidima pokazala je da se ZBP1 veže za RNK, a ne za DNK, i ove nukleinske kiseline mogu biti u Z-konformaciji. U ovoj studiji, na ZBP1 je utjecala kaspaza-8 da izazove ćelijsku smrt, koja može biti posredovana preko RIPK3, što se očigledno razlikovalo od virusne infekcije.

Novi napredak je postignut 2020. godine [38]. Tim je otkrio da ZBP1 prepoznavanje endogenog Z-NA izaziva upalu i ćelijsku smrt kod miševa s nedostatkom RIPK1-, što je dovelo do upale kože. Osim toga, ZBP1 također može osjetiti endogene ligande da izazovu ćelijsku smrt koja rezultira kolitisom kod miševa inhibiranjem FADD-Caspae-8 signalne transdukcije [45]. ZBP1 se vezuje za endogenu dsRNA preko Z domene, što je najvjerovatnije posredovano endogenim retroelementima (ERE). U ERE, B2 i Alu SINE imaju najveći potencijal da formiraju dsRNA [46]. Oni su bili specifično eksprimirani u epidermisu i formirali dsRNA da izazovu ćelijsku smrt i upalu kože kod miševa s nedostatkom RIPK1- [21]. ADAR1 nosi Z domenu, koja može uređivati ​​dsRNA koju proizvodi ERE, što sugerira da ADAR1 može igrati važnu ulogu u posredovanju u prepoznavanju endogene nukleinske kiseline od strane ZBP1. Posljednjih godina, neke studije su izvijestile o regulatornom efektu ADAR1 na ZBP1-posredovanu ćelijsku smrt i upalu i identificirale ADAR1 kao negativni regulator ZBP1 [47]. ADAR1 se može klasifikovati u dva podtipa, P110 i P150. P150 se može inducirati IFN-om i igra glavnu ulogu u regulaciji ZBP1 (Slika 2) [48]. U poređenju sa P110, P150 sadrži dodatne Z domene i nuklearne izlazne signale (NES), koji određuju njegovu sposobnost translociranja u citoplazmu i interakciju sa ZBP1. Negativna regulacija ADAR1 na ZBP1 nastaje inhibicijom ćelijske smrti zavisne od Z-RNA i ZBP1- sprečavanjem akumulacije mRNA transkripata, koji formiraju Z-RNA [49]. Međutim, on je direktno povezan sa interakcijama ZBP1 Z domena, koje ometaju prepoznavanje endogenog Z-NA. Kod miševa sa nedostatkom ADAR{{41}ZBP1 posreduje RIPK{43}}ovisnu ćelijsku smrt i MAVS zavisan patogeni tip I IFN odgovor [50]. Nadalje, apoptoza zavisna od kaspaze{46} također doprinosi bolesti pod nedostatkom ADAR1, koji je induciran konstitutivnom kombinacijom ZBP1 i RIPK1 [51]. Kaspaza-8 takođe inhibira ZBP1-posredovani nuklearni faktor-kappaB (NF-κB) inflamatorni put. Dalja istraživanja su pokazala da endogena Alu dsRNA može biti ligand koji prepoznaje ZBP1 u slučaju ADAR1 deficijencije [52]. Ipak, srodna studija je također identificirala i potvrdila mali molekul, CBL0137, koji je promovirao korištenje konformacije Z-DNK sekvencom genoma [51]. Stoga, CBL0137 generiše veliku količinu endogene Z-DNK i indukuje ćelijsku smrt zavisnu od ZBP1-u tumorskim stromalnim fibroblastima tokom ADAR1 inhibicije.

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

I ADAR1 i ZBP1 su inducirani IFN-om, ali ADAR1-P150, jedan od njegovih podtipova, može inhibirati funkciju ZBP1. ADAR1-P150 slabi sintezu endogene Z-RNA u jezgru i inhibira prepoznavanje Z-NA ZBP1 kombinovanjem sa njim u citoplazmi. Lijek male molekule CBL0137 promovira sintezu endogene Z-DNK u jezgru i igra važnu ulogu u indukciji ZBP{12}posredovanog signalnog puta. Kada je ADAR1 defektan, ZBP1 uglavnom uzrokuje dva oblika ćelijske smrti: nekroptozu i apoptozu, koje zavise od prepoznavanja Z 2 domene. Nekroptoza je uglavnom uzrokovana ZBP{{16}posredovanom aktivacijom RIPK3-MLKL signalne ose, dok je apoptoza uzrokovana konstitutivnom kombinacijom ZBP1 i RIPK1 da izazove aktivaciju kaspaze-8. Kaspaza-8 također može inhibirati efekte ZBP1 i RIPK3 da inhibira nekroptozu. Osim toga, ZBP1 također promoviše IFN odgovore tipa I indukcijom mitohondrijalnog antivirusnog signalnog puta (MAVS).

Slika 2. ADAR1-P150 inhibira ZBP{{3}posredovanu programiranu smrt i upalu ćelija

3. ZBP1 posreduje u nekroptozi

U prethodnim studijama, nekroza se smatrala pasivnim i neregulisanim oblikom ćelijske smrti [3,53,54]. Međutim, posljednjih godina zabilježen je poseban oblik programirane ćelijske smrti, odnosno nekroptoza [55–58]. Karakteriše ga nekrotična smrt i takođe je regulisan srodnim molekulima, uključujući RIPK1/3 [59–62]. Ova vrsta programirane ćelijske smrti može biti izazvana više faktora, uključujući TNF, IFN, LPS, dsRNA, oštećenje DNK i stres endoplazmatskog retikuluma [63,64]. Nekroptoza je uzrokovana kombinacijom različitih liganada sa TNF familijarnim receptorima domene smrti, receptorima za prepoznavanje uzoraka i virusnim senzorima putem nezavisnog i ujedinjenog nizvodnog puta [65–67]. TNF-indukovana nekroptoza je najproučavaniji i klasični put, koji je posredovan RIPK1, RIPK3 i MLKL [68–70]. TNF se vezuje za odgovarajući receptor (TNFR1), a njegov domen smrti TRADD se vezuje i aktivira RIPK1. U nedostatku kaspaze-8, FADD se dalje regrutuje da formira kompleks, koji djeluje na RIPK3 da aktivira fosforilaciju i oligomerizaciju [71–74]. Konačno, nekrozom sastavljen od RIPK3 aktivira protein MLKL. MLKL se aktivira fosforilacijom na različitim mjestima kod različitih vrsta [75–77]. Ljudski MLKL je fosforiliran na Thr357, Ser358, Ser345 i Ser347, dok je mišji MLKL fosforiliran na Thr349 i Ser352 [78]. Kao izvršilac, MLKL mijenja svoju konformaciju nakon aktivacije putem RIPK3 fosforilacije. On oslobađa četiri domena spiralnog snopa, nakon čega slijedi translokacija iz citoplazmatskog matriksa u ćelijsku membranu, što dovodi do strukturne dezintegracije plazma membrane [64,79,80]. Propuštene ćelijske komponente mogu se vezati za izvorne i okolne ćelije kao ligandi kako bi dalje izazvale nekroptozu. ZBP1 je glavni regulator jednog od indukcijskih puteva nekroptoze, koji je uglavnom uzrokovan virusnom infekcijom [81]. Povezan je sa indukcijom i izvođenjem nekroptoze. Najveća razlika između ovog i klasičnog puta leži u ulozi koju ima RIPK1, koji često postoji kao negativni regulator nekroptoze u ZBP{41}}posredovanom putu [21,27,82]. RIPK3 i MLKL posreduju u transdukciji signala u završnim fazama nekroptoze integracijom različitih signala kako bi se odredio opseg nekroze.

3.1. ZBP1 stupa u interakciju s ključnim molekulima u transdukciji signala nekroptoze putem RHIM domene

Transdukcija signala nekroptoze uključuje četiri proteina koji nose RHIM domene, odnosno ZBP1, RIPK1, RIPK3 i TRIF [83]. Uloga adaptera koji sadrži TIR domen koji indukuje interferon- (TRIF) je slična onoj ZBP1 u nekroptozi. Kao adapter Toll-like prijemnika 3/4 (TLR3/4), on stupa u interakciju sa RIPK3 kako bi posredovao u nekroptozi [84]. ZBP1 je povezan sa drugim inicijalnim putem, koji indukuje nekroptozu kombinovanjem RHIM domena sa RIPK3. RIPK1 takođe reguliše ovaj proces preko RHIM domena.

3.1.1. ZBP1 se kombinuje sa RIPK3 tokom formiranja nekrozoma

Nekrozom je prvi put predložen u tipičnom putu nekroptoze izazvanom TNF-om [85]. To je citoplazmatski amiloidni kompleks, koji se uglavnom sastoji od aktiviranih RIPK1, RIPK3 i MLKL, koji izazivaju nekroptozu [86]. Osnovna funkcija nekrozoma je da promovira regrutaciju i fosforilaciju RIPK3 i MLKL. U TNF putu, RIPK1 promovira autofosforilaciju i aktivaciju RIPK3. Dok je kod nekroptoze posredovane ZBP1-, ZBP1 indukuje autofosforilaciju RIPK3 (slika 3). Interakcija između ZBP1 i RIPK3 je također dovoljna da generiše drugu vrstu nekrozoma i aktivira MLKL. RIPK1 igra suprotnu ulogu u ovom putu i inhibira nekroptozu. Tokom razvoja miša, delecija RIPK1 indukuje ZBP{{15}posredovanu nekroptozu i apoptozu, što dovodi do perinatalne smrti [27,82,87]. Gubitak keratinocita RIPK1 izaziva upalu kože i nekroptozu [21]. RIPK1 nema aktivnost kinaze bez indukcije TNF-a i drugih faktora. Međutim, može se vezati za RIPK3 preko RHIM domene i ne može promovirati fosforilaciju RIPK3. U ovom slučaju, drugi proteini koji aktiviraju nekroptozu, kao što su TRIF i ZBP1, ne mogu se vezati za RIPK3, što sugerira da RIPK1 inhibira ZBP1-posredovanu nekroptozu.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kada se akumuliraju virusi ili endogeni Z-NA, ZBP1 igra ključnu ulogu u indukciji nekroptoze. Nakon što je njegov Z 2 domen osjetio Z-NA, ZBP1 može fosforilirati i aktivirati RIPK3 direktnim vezanjem za njega, što ovisi o njihovim RHIM domenima. Aktivirani RIPK3 spontano oligomerizuje da bi formirao mikrozome i inducira aktivaciju i oligomerizaciju MLKL da bi se izvršila nekroptoza. Stoga, funkciju ovisno o ovom domenu inhibiraju drugi proteini sa RHIM domenom, uključujući RIPK1 i M45 protein u MCMV. Osim toga, LPS proizveden u drugim patogenim infekcijama također može prepoznati TLR4 receptore na ćelijskoj membrani kako bi inducirao aktivaciju RIPK3 za formiranje mikrosoma, a vezu između ovog receptora i RIPK3 također ostvaruje protein sa RHIM domenom, TRIF. Drugi klasični put nekroptoze je posredovan TNF-om, koji može prepoznati obilnije patogene signale. Prekomjerni TNF se vezuje za TNFR, koji se može kombinovati sa FADD i RIPK1 kako bi formirao kompleks koji aktivira RIPK3 kako bi promovirao stvaranje nekrozoma.

Slika 3. ZBP1 inducira stvaranje mikrosoma u nekroptozi

3.1.2. Kombinacija ZBP1 i RIPK1

I RIPK1 i ZBP1 sadrže RHIM domene, što ukazuje na direktnu interakciju [88]. ZBP1, kao RHIM protein, ne samo da učestvuje u nekroptozi već i reguliše apoptozu koristeći kaspazu-8 kao glavni izvršilac kontrolišući formiranje kompleksa zvanog TRIFosome [42]. TRIFosome se sastoji od ZBP1, RIPK1, FADD i Caspase-8. U slučaju indukcije LPS, TLR4 regrutuje RIPK1 preko TRIF vezan za ZBP1, što rezultira sastavljanjem TRIFosoma, nakon čega slijedi aktivacija kaspaze-8, što rezultira apoptozom [34]. Osim toga, formiranje ovog kompleksa je također ključno za aktivaciju inflamasoma. U drugoj studiji, interakcija između ZBP1 i RIPK1 također je aktivirala NF-κB put [26], što je dovelo do aktivacije tipa I IFN i drugih citokina.

Slika 4. ZBP1 izaziva PANoptozu nakon IAV infekcije

PANoptoza predstavlja kombinaciju piroptoze, apoptoze i nekroptoze, koja je posredovana ZBP1 nakon IAV infekcije i drugih virusnih infekcija i upala. Nakon što osjeti veliku količinu IAV Z-RNA, ZBP1 se može kombinovati sa RIPK1, RIPK3, kaspazom-8, FADD, NLRP3, ASC i kaspazom-1 kako bi formirao džinovski kompleks nazvan PANoptozom. Među ovim molekulima, RIPK1, RIPK3, FADD i kaspaza-8 su povezani s apoptozom. Aktivacija molekula na kraju izaziva aktivaciju kaspaze-8, koja djeluje na izvršioca kaspaze-3/6/7 i dovodi do apoptoze. Dok se RIPK3 uglavnom odnosi na nekroptozu, smatra se da RIPK1 i FADD igraju pozitivnu ulogu u nastanku nekroptoze. Aktivacija RIPK3 direktno aktivira i oligomerizira MLKL, izvršioca nekroptoze, da formira ionski kanal koji uništava plazma membranu. NLRP3, ASC i kaspaza{19}} su ključni molekuli u nastanku piroptoze. Oni mogu formirati NLRP3 inflamasome kako bi promovirali stvaranje konačnih izvršitelja piroptoze. NLRP3 je odgovoran za otkrivanje odgovarajućeg stimulusa. ASC ima PYD domen i CEAD domen koje može regrutovati NLRP3, a zatim regrutovati Caspase-1. Kaspaza-1 cijepa i aktivira krajnjeg izvršioca, GSDMD. Piroptozu uglavnom uzrokuje N-terminalni domen GSDMD, koji se može prenijeti na ćelijsku membranu i promovirati formiranje pora, što dovodi do oslobađanja proinflamatornih citokina IL-1 i IL-18.

4. Uloga ZBP1 u ljudskim bolestima

Kod ljudskih bolesti uzrokovanih virusima, kao što su gripa i male boginje, ZBP1-posredovani signalni putevi kontroliraju programiranu smrt inficiranih stanica i povezane upalne odgovore [37,102]. Osim toga, ZBP1 također igra važnu ulogu u regulaciji nekroptoze kod drugih ljudskih bolesti, kao što su rak i sistemske upalne bolesti (Tabela 1).

Tabela 1. ZBP1 posreduje u ćelijskoj smrti i upalu kod različitih bolesti.

4.1. ZBP1 kao senzor nekroptoze izazvane IAV

IAV je antisens RNA virus koji pripada porodici Orthomyxoviridae, koji uzrokuje oštećenje pluća i srodne bolesti kod zaraženih sisara [108]. Posljednjih godina, studije koje su uključivale ljudske bolesti uzrokovane ZBP1 fokusirale su se na gubitak pluća uzrokovan IAV infekcijom. U međuvremenu, studije koje su uključivale ćelije miša inficirane IAV-om također su otkrile različite upstream i downstream mehanizme ZBP1-posredovane nekroptoze [33]. Mogućnost ZBP1 kao citoplazmatskog DNK senzora predlaže se dugo vremena. Do 2016. godine relevantne studije su utvrdile da je ZBP1 urođeni senzor IAV, a ZBP1 je osjetio IAV genomsku RNK da aktivira RIPK3 [26]. Tokom IAV infekcije, uloga ZBP1 sensinga bila je posredovana kombinacijom podjedinice polimeraze PB1 i nukleoproteina NP. U povezanoj studiji iz 2017. [35], sugerirano je da ZBP1 prepoznaje vRNP kompleks, koji se sastoji od IAV RNA genoma, više NP-ova i PB-ova. Aktivacija ZBP1 također može zahtijevati transdukciju signala RIG-I i ubikvitinaciju. Ipak, Z2 domen ZBP1 igra ključnu ulogu u transdukciji signala direktnim vezivanjem sa Z-NA. U proučavanju IAV, nekoliko molekula reguliše ZBP1-indukovanu ćelijsku smrt na različite načine, uključujući IRF1 [109], Caspase-6 [110] i TRIM34 [111]. IFN regulatorni faktor (IRF) 1 je molekul koji pojačava regulaciju transkripcije ZBP1. Međutim, u ćelijama miša inficiranih IAV, sam IRF1 ne može promijeniti ćelijsku smrt i upalni odgovor uzrokovan ZBP1, možda zato što je to samo jedan od faktora koji utječu na ekspresiju ZBP1, a njegovu ulogu mogu zamijeniti drugi slični molekuli. Kaspaza-6 se smatrala kaspazom izvršioca, koja igra ulogu u izvršenju apoptoze [112]. Međutim, studija je otkrila da kaspaza-6 može promovirati tri glavna tipa programirane ćelijske smrti kod IAV infekcije vezivanjem za RIPK3 i jačanjem formiranja kompleksa PANoptosis. TRIM34 je član porodice tripartitnih motiva (TRIM) [113]. Mnogi članovi TRIM porodice pokazuju aktivnost E3 ubikvitin ligaze [114]. Povezan je s poliubikvitinacijom K63 na K17 ostatku ZBP1, koji promovira kombinaciju ZBP1 i RIPK3. Iz druge perspektive, studija ZBP1 kod IAV infekcije otkrila je vrstu RNK koju prepoznaje ZBP1. Gore navedene studije su također pokazale da se kratki fragmenti gena IAV mogu koristiti kao ligandi za prepoznavanje ZBP1. Shodno tome, studija iz 2020. objavila je da je IAV generirao Z-RNA preko svog DVG-a za ZBP1 [37]. Nakon IAV infekcije, genomska RNK je ušla u jezgro domaćina kako bi potaknula samoreplikaciju, uz aktivaciju nekroptoze u jezgru, što se razlikuje od klasičnog puta aktiviranog TNF-om koji se javlja u citoplazmi. Čestice "defektne interferencije" (DI) formirane od DVG pakovanja koje nosi veće koncentracije DVG RNA mogu pokrenuti brzu fosforilaciju MLKL. Upotreba anti-Z-NA seruma očito može obojiti nukleus tokom prethodne infekcije. U ovom procesu, ZBP1 se regrutuje iz citoplazme u jezgro. MLKL, izvršilac nekroptoze, također se nalazi u jezgru i posreduje u rupturi nuklearne membrane neovisno o apoptozi. Naknadno oslobađanje nuklearnih DAMP-a potiče regrutaciju i aktivaciju neutrofila, što pogoršava simptome IAV infekcije. Specifičan mehanizam nekroptoze koja indukuje IAV je takođe verifikovan u drugim porodicama Orthomyxoviridae, demonstrirajući osnovnu funkciju ZBP1 u otkrivanju Z-NA posredovane nekroptoze [38].

4.2. ZBP1-Zavisna inflamatorna smrt ćelija u infekciji koronavirusom

Koronavirus je dobio široku pažnju nakon izbijanja 2019. godine [115,116]. Koronavirus je jednolančani pozitivni RNA virus, koji se može klasificirati u sedam tipova: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV i MERS CoV [117]. Među njima, SARS CoV{12}} infekcija uzrokuje respiratornu upalu kod domaćina, ali i oštećenje nerava, što rezultira raznim komplikacijama nervnog sistema [118,119]. Međutim, već 2017. godine otkriveno je da ljudski koronavirus inducira nekroptozu ljudskih nervnih stanica [120]. HCoV-OC43 soj inficira miševe i inducira smrt nervnih ćelija u velikom broju u zavisnosti od RIPK1/3 i MLKL putem nekroptoze. Indukcija ćelijske smrti, također pronađena u virusu mišjeg hepatitisa (MHV), koji je homologan koronavirusu kod miševa, čak pokreće inflamatornu reakciju i ćelijsku smrt s PANoptozom kao jezgrom [98]. Također pokazuje da je koncept PANoptoze široko primjenjiv na proučavanje virusne infekcije. Transgeni miševi (K18-hACE2) koji eksprimiraju humani angiotenzin-konvertirajući enzim 2 pod promotorom citokeratina 18 široko se koriste za proučavanje patogeneze SARS CoV-2 infekcije [121]. Linija neuralne ćelijske kulture K18-hACE2 i mozak nakon infekcije SARS CoV-2 pokazali su pojačanu regulaciju gena povezanih s upalom. Osim toga, nivoi proteina i mRNA ZBP1 i pMLKL također su se povećali 1 do 3 dana nakon infekcije, što je direktno pokazalo da ZBP1 induciran SARS CoV-2 posreduje u nastanku nekroptoze [122]. IFN terapija za SARS CoV-2 ima ograničenu vrijednost, pa čak i negativne efekte [19]. Glavni razlog je taj što je tretman egzogenim IFN pojačao PANoptozu posredovanu ZBP1-i citokinskom olujom tokom infekcije virusom korona, što je dovelo do ozljede pluća, pa čak i pojedinačne smrti. Ova studija je također otkrila da se visoka ekspresija ZBP1 i IFN često javlja kod kritično bolesnih pacijenata sa COVID-19, što sugerira da ovi molekuli igraju negativnu ulogu u liječenju bolesti. Ovo takođe pruža strategiju za kombinovanu terapiju blokiranjem ZBP1 tokom terapije IFN-om. Specifični molekuli regulišu ZBP1 sensing nekroptoze posredovane Z-NA kod koronavirusa, što se može pripisati koevoluciji virusa i imunološkog odbrambenog sistema domaćina. Nestrukturni protein 13 (Nsp13) koji postoji u SARS CoV pokazuje ovu funkciju. Nsp13 je helikaza i nosi potencijalni RHIM domen [123]. Može inhibirati ćelijsku smrt posredovanu ZBP1- sprečavanjem formiranja Z-RNA i inhibiranjem interakcije između ZBP1 i RIPK3. Sve u svemu, ZBP1-ovisna ćelijska smrt i upalni odgovor imaju pozitivan ili negativan značaj u bolestima uzrokovanim infekcijom koronavirusom. Studija PANoptoze posredovane ZBP{{59} može pružiti važnu teorijsku podršku za remisiju i liječenje SARS-a.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

4.3. Vaccinia virus inhibira ZBP1-posredovanu nekroptozu

VACV je poxvirus, koji je dvolančani DNK virus [124]. Po imunitetu je blisko povezan s virusima velikih i kravljih boginja i može se koristiti kao vakcina protiv velikih boginja. VACV pokazuje imunološki bijeg, posredovan preko gotovo trećine njegovih gena. Jedan od glavnih gena za bijeg, E3L, kodira protein E3. E3 ima dvolančanu RNK (dsRNA)--vezujuću domenu na C-terminalu i Z domenu koja se vezuje za nukleinsku kiselinu na N-terminalu [125]. Pokazalo se da C-terminalni domen inhibira IFN-indukovanu aktivaciju antivirusnih enzima zavisnih od dsRNA. N-terminalni Z domen je povezan sa ZBP1-posredovanom nekroptozom [24]. U ovoj studiji, WT tip VACV i VACV-E3L ∆ 83N sa izbrisanim Z domenom E3 korišteni su za inficiranje IFN-tretiranih mišjih L929 ćelija kako bi se istražila uloga i mehanizam E3 N-terminala, koji je pokazao njegovu ulogu u inhibiciji IFN aktivnost. Ćelije inficirane virusom s nedostatkom E3- pokazale su RIPK3-zavisnu nekroptozu, dok se E3 N-terminalna Z domena takmičila sa ZBP1 kako bi spriječila ZBP1-zavisnu aktivaciju RIPK3 u VACV-inficiranim ćelijama . Nadalje, VACV je inhibirao samo ZBP{{33}posredovanu nekroptozu, ali ne i RIPK1-posredovanu nekroptozu u TNF-induciranom putu. Što se tiče inhibicije nekroptoze, kod poxvirusa su otkrivene i druge strategije [126]. Protein virusa MLKL izveden iz BeAn 58,058 i Cotia poxvirusa blokirao je aktivaciju MLKL i nekroptozu u stanicama izolacijom RIPK3. Proučavanje VACV-a, ili cijelog poxvirusa, je od velikog značaja u skriningu na inhibitore nekroptoze.

4.4. Toplotni stres aktivira ZBP1 preko Z-NA-nezavisnog mehanizma u toplotnom udaru

Toplotni udar je bolest povezana s visokom tjelesnom temperaturom i metaboličkim poremećajima uglavnom uzrokovanim toplotnim stresom [127]. U teškim slučajevima može doći do sistemskih inflamatornih reakcija i zatajenja više organa, što rezultira smrću. Ovdje posebno raspravljamo o ulozi ZBP1 u ovoj bolesti jer je najnovija povezana studija iz 2022. [104] objavila jedinstveni mehanizam nekroptoze. Studija je prvo pokazala da toplotni stres inducira ćelijsku smrt kao i druge upalne reakcije putem RIPK3-zavisne aktivacije MLKL i kaspaze-8 kod miševa i ćelija L929, što rezultira patološkim manifestacijama toplotnog udara. U ZBP1-defektnim ćelijama, ali bez nedostataka u drugim proteinima koji interaguju sa RIPK3, nestali su znaci povezanih sa svim vrstama ćelijske smrti izazvane toplotnim stresom, kao što je fosforilacija RIPK3 i MLKL, što se razlikovalo od toplotnog stresa u normalnim ćelijama . Dakle, ZBP1 je ključni molekul povezan sa RIPK3-posredovanom smrću ćelija u toplotnom stresu. U ljudskim HT{12}} ćelijskim linijama koje eksprimiraju RIPK3 i RIPK1, ali ne i ZBP1, toplotni stres nije izazvao smrt ćelije. Međutim, primjena egzogenog ljudskog ZBP1 povećala je njegovu osjetljivost na ćelijsku smrt uzrokovanu toplinskim stresom, što dalje pokazuje da ZBP1 igra ključnu ulogu u ćelijskoj smrti uzrokovanoj toplinskim stresom. Utvrđeno je da je transkripcijski faktor 1 toplotnog šoka (HSF1), kao regulatorni molekul u toplotnom stresu, ključni faktor u promociji ekspresije ZBP1 u toplotnom stresu [128]. Značajno je da samo povećanje ekspresije ZBP1 nije dovoljno za ćelijsku smrt. U toplotnom stresu, aktivacija ZBP1 se dogodila preko mehanizma nezavisnog od Z-NA, što može biti povezano sa njegovom zavisnošću od RHIM domena za agregaciju. Ova studija nesumnjivo daje uvid u ulogu ZBP1. Aktivacija ZBP1 i indukcija ćelijske smrti ne zahtijevaju nužno otkrivanje patogena ili endogenog Z-NA. Svakako, ovaj jedinstveni mehanizam zahtijeva dalje proučavanje. Među različitim patogenim infekcijama, visoka temperatura je također čest simptom, u kojem toplotni stres može eliminirati patogene aktiviranjem ZBP1 kako bi promovirao ćelijsku smrt. Međutim, preterani toplotni stres takođe negativno utiče na organizam.

4.5. Druge bolesti 

ZBP1, kao ključni regulatorni molekul umiranja i upale ćelije, pored navedenih, igra ulogu u mnogim ljudskim bolestima. Infekcija humanim citomegalovirusom (HCMV) uzrokuje visceralne bolesti. ZBP1-indukovana IRF3 transkripcija i IFN-ekspresija. Prekomjerna ekspresija ZBP1 inhibira replikaciju HCMV [105]. Kod kronične upale dišnih puteva uzrokovanih pušenjem, ZBP1 inducira upalu vezivanjem za oštećenu mitohondrijsku DNK (mtDNA) koja se oslobađa u citoplazmu pod oksidativnim stresom [29]. Još jedna važna ljudska bolest povezana sa ZBP1 je rak. ZBP1 igra ključnu ulogu u različitim stadijumima tumora i može biti terapijska meta [129]. Tokom razvoja solidnih tumora može doći do nekroptoza u jezgru, što se naziva tumorska nekroptoza, koja može uzrokovati metastaze tumora [130]. Studije zasnovane na MVT-1 modelima raka dojke pokazale su da ZBP1, a ne RIPK1, posreduje u nekroptozi tumora [20]. Snažna ekspresija ZBP1 i RIPK3 u nekroptozi također je potvrđena kod drugih tipova solidnih tumora. Osim toga, tumorska nekroptoza je najvjerovatnije uzrokovana deprivacijom glukoze (GD) i može biti posredovana preko mtDNA, koja se oslobađa stresom pod regulacijom GD i prepoznaje se po Z domeni ZBP. Antitumorska efikasnost radioterapije može biti povezana sa odnosom između ZBP1-posredovane nekroptoze i stimulatora interferonskih gena (STING) u tumorima [106]. Inhibicijski efekti radioterapije na rast tumora u ćelijskoj liniji adenokarcinoma debelog crijeva MC38 i ćelijskoj liniji mišjeg melanoma B16-SEY direktno su povezani s ekspresijom MLKL u tumorskim stanicama, putem ZBP1-posredovanog signala nekroptoze transdukcija. Nadalje, tokom radioterapije, ZBP1-MLKL nekroptoza promoviše STING aktivaciju i tip I IFN odgovor u tumorskim ćelijama koje akumuliraju citoplazmatsku mtDNK. ZBP1-posredovana nekroptoza može biti poboljšana ablacijom gena Caspase-8 u tumorskim ćelijama kako bi se poboljšali efekti radioterapije. Fisetin je prirodni flavonoid koji se rutinski koristi za inhibiciju razvoja raka. Promoviše smrt ćelijskih linija karcinoma jajnika kod ljudi preko ZBP1-posredovane nekroptoze i drugih mehanizama [107]. Međutim, mehanizam smrti ćelija izazvane fisetinom i njegova primena zahtevaju dalja istraživanja. ZBP1-posredovana ćelijska smrt i drugi intracelularni signalni putevi također se javljaju kod neurodegenerativnih bolesti, raznih upala, gljivičnih, bakterijskih i T. gond ii infekcija i drugih patologija. Sve vrste bolesti povezane su sa nekroptozom, što ukazuje na potrebu identifikacije njenog mehanizma u različitim patologijama.

5. ZBP1 Regulativa i izgledi

Tokom regulacije ZBP1, nedavne studije su identificirale nekoliko važnih molekula koji bi mogli utjecati na funkciju ZBP1 u različitim aspektima. Na nivou transkripcije, IRF1 i HSF1 regulišu ZBP1 i tako promovišu ekspresiju ZBP1. TRF3-Thr-AGT smanjuje ZBP1. IRF1 je član IRF familije transkripcionih faktora i prvi je identifikovan kao aktivator transkripcije IFN i IFN-stimulisanog gena (ISG) [131]. U ćelijama sa nedostatkom IRF1 inficiranih IAV, nivo ekspresije ZBP1 je smanjen, što je takođe potvrđeno u različitim ćelijama i pod različitim uslovima stimulacije [109]. Regulatorni učinak HSF1 na ZBP1 je isti kao i prethodno opisani [104]. U promotorskoj regiji ZBP1 postojalo je mjesto vezivanja HSF1, a delecija ovog mjesta ili HSF1 inhibirala je povećanje ekspresije ZBP1 izazvano toplotnim stresom. Endogena transferna RNK (tRNA) je vrsta nekodirajuće RNK, a njena izvedena mala RNK (tsRNA) povezana je sa mnogim bolestima [132,133]. Pokazalo se da je TRF3-Thr-AGT testiran od njih usko povezan s razvojem akutnog pankreatitisa (AP). Bioinformatika predviđa da se TRF3-Thr-AGT može vezati za 30 neprevedenih regija (30 UTR) ZBP1. Eksperiment je također dokazao da se inhibicija prekomjerne ekspresije TRF3-Thr-AGT na ćelijsku smrt u AP modelu može eliminirati povećanjem regulacije ZBP1 [134]. To sugerira da tRF3-Thr-AGT inhibira ćelijsku smrt i upalu inaktivirajući ZBP1/NLRP3 put. Kaspaza-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 i ABT-737 promovišu ćelijsku smrt putem poboljšane interakcije između ZBP1 i RIPK3. Nasuprot tome, MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24,103,138], herpes simplex virus tip 1(HSV1) ICP6 [139,140] i RIPK1 [21,141], uglavnom nose RHIM domene kombinirati sa ZBP1 i RIPK3. Pod infekcijom IAV-om, kaspaza-6 se može kombinovati sa RIPK3 kako bi ojačala formiranje PANoptozoma, a i veliki i mali agregati kaspaze-6 su kritični za vezivanje RIPK3 za ZBP1 [110]. Povezanost između TRIM34 i ZBP1 promovira ZBP1 regrutaciju RIPK3, a TRIM34 posreduje K63-povezanu poliubikvitinaciju ZBP1 na ostatku K17 [111]. Odsutan u melanomu 2 (AIM2) je član porodice proteina Pyrin i HIN domena, koji može prepoznati dvolančanu DNK i formirati inflamazom. Kod infekcije HSV1 i F. novi cida, AIM2, Pyrin i ZBP1 zajedno sa ASC, Caspase-1, Caspase-8, RIPK3, RIPK1 i FADD formiraju veliki multiproteinski kompleks nazvan AIM2 PANoptosome, koji pokreće PANoptosis [96]. ABT-737 je Bcl-2 homološki 3-mimetički lijek. U ćelijama raka mokraćne bešike, ABT-737 indukuje ćelijsku nekrozu kada su ZBP1 ili RIPK3 oboreni, što se postiže povećanjem regulacije interakcije između ZBP1 i RIPK3 [143]. Molekuli koji mogu inhibirati interakciju ZBP1 i RIPK3 uglavnom postoje u virusima i imaju RHIM domene, što može biti rezultat koevolucije virusa i imunološke odbrane domaćina [144]. Dodatno, RIPK1, kao molekul koji indukuje nekroptozu u većini slučajeva, može se kompetitivno kombinovati sa RIPK3 u razvoju i endogenom Z-NA posredovanom nekroptozom da bi imao inhibitornu ulogu. Nekoliko molekula također indirektno regulira ZBP1. PUMA se može inducirati nekroptozom i aktivira ZBP1 senzaciju promovišući oslobađanje mtDNK [145]. Nonilfenol (NP) smanjuje stepen metilacije promotora ZBP1 i promoviše ekspresiju ZBP1 inhibiranjem vezivanja lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 i ZBP1 promotorskog regiona [146]. CBL0137 aktivira ZBP{123}posredovanu nekroptozu promovišući sintezu Z-DNK. Otkriće dodatnih regulatornih molekula u različitim bolestima povezanim sa ZBP1 i identificiranim patogenima također je ključna istraživačka strategija [47]. Međutim, hemijski inhibitori koji direktno utiču na ZBP1 trenutno nisu dostupni.

6. Zaključci

Studije koje istražuju ZBP1 su nastale u njegovim Z i RHIM domenima, koji stupaju u interakciju s drugim molekulima uzvodno ili nizvodno tokom prijenosa signala. Trenutno, studije sugeriraju da ZBP1 prepoznaje Z-NA, posredovan direktno njegovim drugim Z domenom na N-terminalu. Nadalje, nekroptoza je najviše proučavan ZBP{4}posredovan put. Iako ZBP1-posredovana nekroptoza nije najklasičniji put, ZBP1-indukovana nekroptoza preko RIPK3-MLKL ose je ustanovljena u nizu ljudskih bolesti, što ukazuje da ZBP1 može biti potencijalni terapijski cilj. Analiza klasične uloge ZBP1 u virusnoj infekciji povezana je i sa njegovom originalnom ulogom virusnog senzora. U studijama IAV-a, vRNA posredovana DVG-om generirala je RNP i identificirala je ZBP1. Osim toga, endogene nukleinske kiseline prepoznao je ZBP1. MtDNA [29] i dsRNA [38] iz ERE mogu uzrokovati različite kronične upale preko ZBP1-posredovanih imunoloških odbrambenih mehanizama. U budućnosti treba istražiti ulogu ZBP1 u različitim virusnim infekcijama kako bi se odredila sekvenca genoma koja proizvodi Z-NA. ZBP1 posreduje u drugim putevima ćelijske smrti, kao što su apoptoza, piroptoza i PANoptoza, koja integriše prva dva i nekroptoza. To je također fokus trenutnih i budućih istraživanja, uključujući infekciju SARS-CoV-2 i kontrolu tumora. Vrijedi istražiti mehanizam ZBP1 u različitim bolestima. U smislu regulacije ZBP1, postojeće studije su otkrile da mnogi molekuli mogu utjecati na funkciju ZBP1 na transkripcijskom nivou, njegovu interakciju s njegovim proteinom i indirektno. Od velikog je značaja nastaviti traganje za srodnijim molekulima u ovim područjima i istraživati ​​molekule koji mogu utjecati na djelovanje ZBP1 na druge načine. Osim toga, postoji nedostatak malih molekularnih supstanci koje se mogu sintetizirati in vitro i direktno utjecati na funkciju ćelijske smrti posredovane ZBP1-u relevantnim oblastima trenutno, što je ono što ćemo aktivno tražiti u budućnosti.

Reference

1. Nirmala, JG; Lopus, M. Mehanizmi ćelijske smrti u eukariota. Cell Biol. Toxicol. 2020, 36, 145–164. [CrossRef] [PubMed]

2. Kerr, JFR; Wyllie, AH; Currie, AR Apoptoza: Osnovni biološki fenomen sa širokim implikacijama u kinetici tkiva. Br. J. Cancer 1972, 26, 239–257. [CrossRef] [PubMed]

3. Majno, G.; Joris, I. Apoptoza, onkoza i nekroza. Pregled ćelijske smrti. Am. J. Pathol. 1995, 146, 3–15. [PubMed]

4. Elmore, S. Apoptoza: Pregled programirane ćelijske smrti. Toxicol. Pathol. 2007, 35, 495–516. [CrossRef] 5. Sen, S. Programirana ćelijska smrt: Koncept, mehanizam i kontrola. Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 1992, 67, 287–319. [CrossRef]

6. Ashkenazi, A.; Fairbrother, WJ; Leverson, JD; Souers, AJ Od osnovnih otkrića apoptoze do naprednih selektivnih inhibitora porodice BCL{1}}. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 273–284. [CrossRef]

7. Fan, T.-J.; Han, L.-H.; Cong, R.-S.; Liang, J. Caspase Famili Proteases and Apoptosis. Acta Biochim. Et Biophys. Sin. 2005, 37, 719–727. [CrossRef]

8. Farber, E. Programirana ćelijska smrt: Nekroza protiv apoptoze. Mod. Pathol. 1994, 7, 605–609.

9. Galluzzi, L.; Kroemer, G. Necroptosis: A Specialized Pathway of Programmed Necrosis. Cell 2008, 135, 1161–1163. [CrossRef]

10. Frank, D.; Vince, JE Piroptoza protiv nekroptoze: Sličnosti, razlike i preslušavanje. Cell Death Differ. 2019, 26, 99–114. [CrossRef]

11. Malireddi, RKS; Gurung, P.; Kesavardhana, S.; Samir, P.; Burton, A.; Mummareddy, H.; Vogel, P.; Pelletier, S.; Burgula, S.; Kanneganti, T.-D. Urođena imunološka priprema u odsustvu TAK1 pokreće piroptozu, apoptozu, nekroptozu i inflamatornu bolest neovisnu o aktivnosti RIPK1 kinaze. J. Exp. Med. 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [PubMed]

12. McKenzie, BA; Dixit, VM; Power, C. Smrt vatrenih ćelija: Piroptoza u centralnom nervnom sistemu. Trends Neurosci. 2020, 43, 55–73. [CrossRef] [PubMed]

13. Shi, J.; Gao, W.; Shao, F. Piroptoza: programirana smrt nekrotičnih ćelija posredovana gasderminom. Trends Biochem. Sci. 2017, 42, 245–254. [CrossRef]

14. Fu, Y.; Comella, N.; Tognazzi, K.; Brown, LF; Dvorak, HF; Kocher, O. Kloniranje DLM-1, novog gena koji je reguliran naviše u aktiviranim makrofagima, korištenjem RNA diferencijalnog prikaza. Gene 1999, 240, 157–163. [CrossRef] [PubMed]

15. Schwartz, T.; Behlke, J.; Lowenhaupt, K.; Heinemann, U.; Rich, A. Struktura DLM-1-Z-DNK kompleksa otkriva očuvanu porodicu proteina koji se vezuju za Z-DNK. Nat. Struktura. Biol. 2001, 8, 761–765. [CrossRef]

16. Takaoka, A.; Wang, Z.; Choi, MK; Yanai, H.; Negishi, H.; Ban, T.; Lu, Y.; Miyagishi, M.; Kodama, T.; Honda, K.; et al. DAI (DLM-1/ZBP1) je citosolni DNK senzor i aktivator urođenog imunološkog odgovora. Nature 2007, 448, 501–505. [CrossRef] [PubMed]

17. Man, SM; Karki, R.; Kanneganti, T.-D. Molekularni mehanizmi i funkcije piroptoze, inflamatornih kaspaza i inflamasoma u infektivnim bolestima. Immunol. Rev. 2017, 277, 61–75. [CrossRef]

18. Upton, JW; Kaiser, WJ; Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 Kompleksi sa RIP3 za posredovanje programirane nekroze izazvane virusom koja je ciljana mišjim citomegalovirusom vIRA. Cell Host Microbe 2012, 11, 290–297. [CrossRef]

19. Karki, R.; Lee, S.; Mall, R.; Pandian, N.; Wang, Y.; Sharma, BR; Malireddi, RS; Yang, D.; Trifković, S.; Steele, JA; et al. ZBP1-zavisna upalna ćelijska smrt, apoptoza i citokinska oluja remete terapijsku efikasnost IFN-a tokom infekcije virusom korona. Sci. Immunol. 2022, 7, eabo6294. [CrossRef]

20. Baik, JY; Liu, Z.; Jiao, D.; Kwon, H.-J.; Yan, J.; Kadigamuwa, C.; Choe, M.; Lake, R.; Kruhlak, M.; Tandon, M.; et al. ZBP1 a ne RIPK1 posreduje u nekroptozi tumora kod raka dojke. Nat. Commun. 2021, 12, 2666. [CrossRef]

21. Devos, M.; Tanghe, G.; Gilbert, B.; Dierick, E.; Verheirstraeten, M.; Nemegeer, J.; de Reuver, R.; Lefebvre, S.; De Munck, J.; Rehwinkel, J.; et al. Sensing endogenih nukleinskih kiselina pomoću ZBP1 izaziva nekroptozu keratinocita i upalu kože. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191913. [CrossRef] [PubMed]

22. Jin, Q.; Li, T.; On, X.; Jia, H.; Chen, G.; Zeng, S.; Fang, Y.; Jing, Z.; Yang, X. Molekularne strukturne karakteristike i funkcije mišjeg DNK-zavisnog aktivatora interferon-regulatornih faktora. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2015, 31, 1606–1610. [PubMed]

23. Kesavardhana, S.; Malireddi, RKS; Burton, AR; Porter, SN; Vogel, P.; Pruett-Miller, SM; Kanneganti, T.-D. Z 2 domen ZBP1 je molekularni prekidač koji reguliše PANoptozu izazvanu gripom i perinatalnu smrtnost tokom razvoja. J. Biol. Chem. 2020, 295, 8325–8330. [CrossRef] [PubMed]

24. Koehler, H.; Cotsmire, S.; Langland, J.; Kibler, KV; Kalman, D.; Upton, JW; Mocarski, ES; Jacobs, BL Inhibicija nekroptoze zavisne od DAI-a domenom za vezivanje Z-DNA urođenog proteina imunološke evazije virusa vakcinije, E3. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2017, 114, 11506–11511. [CrossRef] [PubMed]

25. Karki, R.; Sundaram, B.; Sharma, BR; Lee, S.; Malireddi, RKS; Nguyen, LN; Christgen, S.; Zheng, M.; Wang, Y.; Samir, P.; et al. ADAR1 ograničava ZBP1-posredovani imuni odgovor i PANoptozu da promovira tumorigenezu. Cell Rep. 2021, 37, 109858. [CrossRef] [PubMed]

26. Kuriakose, T.; Muškarac, SM; Subbarao Malireddi, RK; Karki, R.; Kesavardhana, S.; Mjesto, DE; Neale, G.; Vogel, P.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI je urođeni senzor virusa gripe koji pokreće NLRP3 inflamazom i programirane puteve stanične smrti. Sci. Immunol. 2016, 1, avgust 2045. [CrossRef] [PubMed]

27. Ingram, JP; Thapa, RJ; Fisher, A.; Tummers, B.; Zhang, T.; Yin, C.; Rodriguez, DA; Guo, H.; Lane, R.; Williams, R.; et al. ZBP1/DAI pokreće RIPK3-posredovanu ćelijsku smrt izazvanu IFN-ima u odsustvu RIPK1. J. Immunol. 2019, 203, 1348–1355. [CrossRef]

28. Pham, CL; Shanmugam, N.; Strange, M.; O'Carroll, A.; Brown, JW; Sierecki, E.; Gambin, Y.; Steain, M.; Sunde, M. Virus M45 i proteini povezani sa nekroptozom formiraju heteromerne amiloidne sklopove. EMBO Rep. 2019, 20, e46518. [CrossRef]

29. Szczesny, B.; Marchetti, M.; Ahmad, A.; Montalbano, M.; Brunyánszki, A.; Bibli, S.-I.; Papapetropoulos, A.; Szabo, C. Oštećenje mitohondrijalne DNK i naknadna aktivacija Z-DNK vezujućeg proteina 1 povezuje oksidativni stres sa upalom u epitelnim ćelijama. Sci. Rep. 2018, 8, 914. [CrossRef]

30. Ponnusamy, K.; Tzioni, MM; Begum, M.; Robinson, ME; Caputo, VS; Katsarou, A.; Trasanidis, N.; Xiao, X.; Kostopulos, IV; Iskander, D.; et al. Urođeni senzor ZBP1-IRF3 osa reguliše proliferaciju ćelija kod multiplog mijeloma. Haematologica 2021, 107, 721–732. [CrossRef]

31. Takaoka, A.; Shinohara, S. DNK senzori u urođenom imunološkom sistemu. Uirusu 2008, 58, 37–46. [CrossRef] [PubMed]

32. Hao, Y.; Yang, B.; Yang, J.; Shi, X.; Yang, X.; Zhang, D.; Zhao, D.; Yan, W.; Chen, L.; Zheng, H.; et al. ZBP1: Snažan urođeni imunološki senzor i mač sa dvije oštrice u imunitetu domaćina. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10224. [CrossRef] [PubMed]

34. Thapa, RJ; Ingram, JP; Ragan, KB; Nogusa, S.; Boyd, DF; Benitez, AA; Sridharan, H.; Kosoff, R.; Šubina, M.; Landsteiner, VJ; et al. DAI otkriva genomsku RNA virusa gripa A i aktivira RIPK3-zavisnu ćelijsku smrt. Cell Host Microbe 2016, 20, 674–681. [CrossRef] [PubMed]

34. Kaiser, WJ; Upton, JW; Mocarski, ES Homotipska interakcija s proteinom u interakciji s receptorom Kontrola aktivacije NF-κB ovisno o motivu preko aktivatora regulatornih faktora IFN-a koji ovisi o DNK1. J. Immunol. 2008, 181, 6427–6434. [CrossRef] [PubMed]

35. Kesavardhana, S.; Kuriakose, T.; Guy, CS; Samir, P.; Malireddi, RKS; Mishra, A.; Kanneganti, T.-D. Ubikvitinacija ZBP1/DAI i otkrivanje vRNP-ova gripa aktiviraju programiranu ćelijsku smrt. J. Exp. Med. 2017, 214, 2217–2229. [CrossRef] [PubMed]

36. Momota, M.; Lelliott, P.; Kubo, A.; Kusakabe, T.; Kobiyama, K.; Kuroda, E.; Imai, Y.; Akira, S.; Coban, C.; Ishii, KJ ZBP1 upravlja inflamazom nezavisnom od IL-1 i neutrofilne upale koja igra dvostruku ulogu u imunitetu protiv virusa gripe. Int. Immunol. 2019, 32, 203–212. [CrossRef] [PubMed]

37. Zhang, T.; Yin, C.; Boyd, DF; Quarato, G.; Ingram, JP; Šubina, M.; Ragan, KB; Ishizuka, T.; Crawford, JC; Tummers, B.; et al. Z-RNA virusa influence izazivaju ZBP1-posredovanu nekroptozu. Cell 2020, 180, 1115–1129.e13. [CrossRef]

38. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Kumari, S.; Schwarzer, R.; Lin, J.; Eren, RO; Fisher, A.; Lane, R.; Young, GR; Kassiotis, G.; et al. Senzor Z-nukleinske kiseline pokreće ZBP1-zavisnu nekroptozu i upalu. Nature 2020, 580, 391–395. [CrossRef]

39. Pittman, KJ; Cervantes, PW; Knoll, LJ Z-DNA vezujući protein posreduje u kontroli domaćina infekcije Toxoplasma gond ii. Zaraziti. Immun. 2016, 84, 3063–3070. [CrossRef]

40. Cervantes, PW; Genova, BMD; Flores, BJE; Knoll, LJ RIPK3 olakšava otpornost domaćina na oralnu infekciju Toxoplasma gondii. Zaraziti. Immun. 2021, 89, e{4}}. [CrossRef]

41. Banoth, B.; Tuladhar, S.; Karki, R.; Sharma, BR; Briard, B.; Kesavardhana, S.; Burton, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1 potiče aktivaciju inflamasoma izazvanu gljivama i piroptozu, apoptozu i nekroptozu (PANoptosis). J. Biol. Chem. 2020, 295, 18276–18283. [CrossRef]

42. Muendlein, HI; Connolly, WM; Magri, Z.; Smirnova, I.; Iljuha, V.; Gautam, A.; Degterev, A.; Poltorak, A. ZBP1 promovira ćelijsku smrt izazvanu LPS-om i oslobađanje IL-1 putem RHIM-posredovanih interakcija sa RIPK1. Nat. Commun. 2021, 12, 86. [CrossRef] [PubMed]

43. Shubina, M.; Tummers, B.; Boyd, DF; Zhang, T.; Yin, C.; Gautam, A.; Guo, X.-ZJ; Rodriguez, DA; Kaiser, WJ; Vogel, P.; et al. Nekroptoza ograničava virus gripa A kao samostalni mehanizam smrti ćelije. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191259. [CrossRef] [PubMed]

44. Maelfait, J.; Liverpool, L.; Bridgeman, A.; Ragan, KB; Upton, JW; Rehwinkel, J. Sensing virusne i endogene RNK pomoću ZBP1/DAI indukuje nekroptozu. EMBO J. 2017, 36, 2529–2543. [CrossRef] [PubMed]

45. Schwarzer, R.; Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Tresch, A.; Pasparakis, M. FADD i Caspase-8 regulišu homeostazu i upalu crijeva kontroliranjem MLKL- i GSDMD-posredovane smrti intestinalnih epitelnih ćelija. Imunitet 2020, 52, 978–993.e6. [CrossRef]

46. ​​Herbert, A. Z-DNK i Z-RNA u ljudskim bolestima. Commun. Biol. 2019, 2, 7. [CrossRef] [PubMed]

47. Zhang, T.; Yin, C.; Fedorov, A.; Qiao, L.; Bao, H.; Beknazarov, N.; Wang, S.; Gautam, A.; Williams, RM; Crawford, JC; et al. ADAR1 maskira imunoterapeutsko obećanje nekroptoze izazvane ZBP1-om protiv raka. Nature 2022, 606, 594–602. [CrossRef] [PubMed]

48. Ng, SK; Weissbach, R.; Ronson, GE; Scadden, ADJ Proteini koji sadrže funkcionalnu domenu koja veže Z-DNK lokaliziraju se u citoplazmatskim granulama stresa. Nukleinske kiseline Res. 2013, 41, 9786–9799. [CrossRef]

49. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Wolf, S.; Lohmann, J.; Nagata, M.; Kaya, GG; Oikonomou, N.; Kondylis, V.; Rogg, M.; Diebold, M.; et al. ADAR1 sprečava fatalnu indukciju interferona tipa I pomoću ZBP1. Nature 2022, 607, 776–783. [CrossRef]

50. Hubbard, NW; Ames, JM; Maurano, M.; Chu, LH; Somfleth, KY; Gokhale, NS; Werner, M.; Snyder, JM; Lichauco, K.; Savan, R.; et al. ADAR1 mutacija uzrokuje ZBP1-zavisnu imunopatologiju. Nature 2022, 607, 769–775. [CrossRef]

51. de Reuver, R.; Verdonck, S.; Dierick, E.; Nemegeer, J.; Hessmann, E.; Ahmad, S.; Jans, M.; Blancke, G.; Van Nieuwerburgh, F.; Botzki, A.; et al. ADAR1 sprečava autoinflamaciju suzbijanjem spontane aktivacije ZBP1. Nature 2022, 607, 784–789. [CrossRef] [PubMed]

52. Yang, D.; Liang, Y.; Zhao, S.; Ding, Y.; Zhuang, Q.; Shi, Q.; Ai, T.; Wu, S.-Q.; Han, J. ZBP1 posreduje nekroptozu izazvanu interferonom. Cell. Mol. Immunol. 2020, 17, 356–368. [CrossRef] [PubMed]

53. Goldstein, P.; Kroemer, G. Ćelijska smrt nekrozom: ka molekularnoj definiciji. Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 37–43. [CrossRef]

54. McCall, K. Genetska kontrola nekroze-Još jedan tip programirane ćelijske smrti. Curr. Opin. Cell Biol. 2010, 22, 882–888. [CrossRef]

55. Vandenabeele, P.; Galluzzi, L.; Vanden Berghe, T.; Kroemer, G. Molekularni mehanizmi nekroptoze: Naređena ćelijska eksplozija. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010, 11, 700–714. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, L.; Tong, A.; Zhang, Q.; Wei, Y.; Wei, X. Molekularni mehanizmi MLKL-zavisne i MLKL-nezavisne nekroze. J. Mol. Cell Biol. 2020, 13, 3–14. [CrossRef]

57. Kung, G.; Konstantinidis, K.; Kitsis, RN programirana nekroza, a ne apoptoza, u srcu. Circ. Res. 2011, 108, 1017–1036. [CrossRef]

58. Sun, L.; Wang, X. Nova vrsta ćelijskog samoubistva: Mehanizmi i funkcije programirane nekroze. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 587–593. [CrossRef]

59. Zhang, Q.; Wan, X.-X.; Hu, X.-M.; Zhao, W.-J.; Ban, X.-X.; Huang, Y.-X.; Yan, W.-T.; Xiong, K. Ciljanje programirane ćelijske smrti kako bi se poboljšala terapija matičnim ćelijama: Implikacije za liječenje dijabetesa i bolesti povezanih s dijabetesom. Front. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 809656. [CrossRef]

60. Hu, X.-M.; Li, Z.-X.; Lin, R.-H.; Shan, J.-Q.; Yu, Q.-W.; Wang, R.-X.; Liao, L.-S.; Yan, W.-T.; Wang, Z.; Shang, L.; et al. Smjernice za testiranje regulirane ćelijske smrti: sistematski sažetak, kategoričko poređenje, perspektiva. Front. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 634690. [CrossRef]

61. Yang, Y.-D.; Li, Z.-X.; Hu, X.-M.; Wan, H.; Zhang, Q.; Xiao, R.; Xiong, K. Uvid u preslušavanje između mitofagije i apoptoze/nekroptoze: Mehanizmi i kliničke primjene u ishemijskom moždanom udaru. Curr. Med. Sci. 2022, 42, 237–248. [CrossRef] [PubMed]

62. Liu, S.-M.; Liao, L.-S.; Huang, J.-F.; Wang, S.-C. Uloga CAST-Drp1 puta u retinalnim neuronima reguliranoj nekrozi u eksperimentalnom glaukomu. Curr. Med. Sci. 2022. [CrossRef] [PubMed]

63. Du, X.-K.; Ge, W.-Y.; Jing, R.; Pan, L.-H. Nekroptoza u plućnim makrofagima posreduje lipopolisaharidima indukovanu inflamatornu ozljedu pluća aktivacijom ZBP-1. Int. Immunopharmacol. 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]

64. Murphy, JM; Czabotar, PE; Hildebrand, JM; Lucet, IS; Zhang, J.-G.; Alvarez-Diaz, S.; Lewis, R.; Lalaoui, N.; Metcalf, D.; Webb, AI; et al. Pseudokinaza MLKL posreduje u nekroptozi putem molekularnog preklopnog mehanizma. Imunitet 2013, 39, 443–453. [CrossRef]

65. Liao, L.-S.; Lu, S.; Yan, W.-T.; Wang, S.-C.; Guo, L.-M.; Yang, Y.-D.; Huang, K.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Yan, J.; et al. Uloga HSP90 u nekroptozi izazvanoj metamfetaminom/hipertermijom u strijatalnim neuronima pacova. Front. Pharmacol. 2021, 12, 716394. [CrossRef]

66. Hu, XM; Zhang, Q.; Zhou, RX; Wu, YL; Li, ZX; Zhang, DY; Yang, YC; Yang, RH; Hu, YJ; Xiong, K. Programirana ćelijska smrt u terapiji zasnovanoj na matičnim stanicama: Mehanizmi i kliničke primjene. World J. Stem Cells 2021, 13, 386–415. [CrossRef]

67. Yan, W.-T.; Lu, S.; Yang, Y.-D.; Ning, W.-Y.; Cai, Y.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Xiong, K. Trendovi istraživanja, žarišta i izgledi za nekroptozu u polju neuronauke. Neural Regen. Res. 2021, 16, 1628–1637.

68. Yamashita, M.; Passegué, E. TNF- Koordinira preživljavanje hematopoetskih matičnih ćelija i regeneraciju mijeloida. Cell Stem Cell 2019, 25, 357–372.e7. [CrossRef]

70. Karki, R.; Sharma, BR; Tuladhar, S.; Williams, EP; Zalduondo, L.; Samir, P.; Zheng, M.; Sundaram, B.; Banoth, B.; Malireddi, RKS; et al. Sinergizam TNF- i IFN-a pokreće inflamatornu ćelijsku smrt, oštećenje tkiva i mortalitet kod SARS-CoV-2 infekcije i sindroma citokinskog šoka. Cell 2021, 184, 149–168.e17. [CrossRef]

70. Chen, A.-Q.; Fang, Z.; Chen, X.-L.; Yang, S.; Zhou, Y.-F.; Mao, L.; Xia, Y.-P.; Jin, H.-J.; Li, Y.-N.; Vi, M.-F.; et al. TNF-proizveden iz mikroglije posreduje u endotelnoj nekroptozi koja pogoršava poremećaj krvno-moždane barijere nakon ishemijskog moždanog udara. Cell Death Dis. 2019, 10, 487. [CrossRef]

71. Bonnet, MC; Preukschat, D.; Welz, P.-S.; van Loo, G.; Ermolaeva, MA; Bloch, W.; Haase, I.; Pasparakis, M. Adapter protein FADD štiti epidermalne keratinocite od nekroptoze in vivo i sprječava upalu kože. Imunitet 2011, 35, 572–582. [CrossRef] [PubMed]

72. Günther, C.; Martini, E.; Wittkopf, N.; Amann, K.; Weigmann, B.; Neumann, H.; Waldner, MJ; Hedrick, SM; Tenzer, S.; Neurath, MF; et al. Kaspaza-8 reguliše TNF- -indukovanu epitelnu nekroptozu i terminalni ileitis. Nature 2011, 477, 335–339. [CrossRef] [PubMed]

73. Newton, K.; Wickliffe, KE; Dugger, DL; Maltzman, A.; Roose-Girma, M.; Dohse, M.; K˝om ˝uves, L.; Webster, JD; Dixit, VM Cijepanje RIPK1 kaspazom-8 je ključno za ograničavanje apoptoze i nekroptoze. Nature 2019, 574, 428–431. [CrossRef] [PubMed]

74. Mrkvová, Z.; Portešová, M.; Slaninová, I. Gubitak FADD i kaspaza utječe na odgovor T-ćelijskih leukemija Jurkat stanica na lijekove protiv raka. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2702. [CrossRef] [PubMed]

75. Al-Lamki, RS; Lu, W.; Manalo, P.; Wang, J.; Warren, AY; Tolkovsky, AM; Pober, JS; Bradley, JR Tubularne epitelne ćelije u karcinomu bubrega bistrih ćelija eksprimiraju visok RIPK1/3 i pokazuju povećanu osjetljivost na nekroptozu izazvanu TNF receptorom 1-. Cell Death Dis. 2016, 7, e2287. [CrossRef] [PubMed]

76. Rodriguez, DA; Weinlich, R.; Brown, S.; Guy, C.; Fitzgerald, P.; Dillon, CP; Oberst, A.; Quarato, G.; Low, J.; Cripps, JG; et al. Karakterizacija RIPK3-posredovane fosforilacije aktivacijske petlje MLKL tokom nekroptoze. Cell Death Differ. 2016, 23, 76–88. [CrossRef]

77. Garcia, LR; Tenev, T.; Newman, R.; Haich, RO; Liccardi, G.; John, SW; Annibaldi, A.; Yu, L.; Pardo, M.; Young, SN; et al. Ubikvitilacija MLKL na lizinu 219 pozitivno reguliše povredu tkiva izazvanu nekroptozom i klirens patogena. Nat. Commun. 2021, 12, 3364. [CrossRef]

78. Kaiser, WJ; Offermann, MK Apoptoza izazvana adapterom receptora nalik na toll-like TRIF ovisi o motivu homotipske interakcije proteina koji interagira s receptorom1. J. Immunol. 2005, 174, 4942–4952. [CrossRef]

79. Garnish, SE; Meng, Y.; Koide, A.; Sandow, JJ; Denbaum, E.; Jacobsen, AV; Yeung, W.; Samson, AL; Horne, CR; Fitzgibbon, C.; et al. Konformaciona interkonverzija MLKL-a i odvajanje od RIPK3 prethodi ćelijskoj smrti nekroptozom. Nat. Commun. 2021, 12, 2211. [CrossRef]

80. Samson, AL; Zhang, Y.; Geoghegan, ND; Gavin, XJ; Davies, KA; Mlodzianoski, MJ; Whitehead, LW; Frank, D.; Garnish, SE; Fitzgibbon, C.; et al. Promet i akumulacija MLKL na plazma membrani kontrolišu kinetiku i prag za nekroptozu. Nat. Commun. 2020, 11, 3151. [CrossRef]