Xiaoyaosan regulira kortikalnu CAMP/CREB signalizaciju i medijatore upale kako bi preokrenuo ponašanje nalik depresiji kod štakora

Rezultati

 

Opće stanje u grupama

U poređenju sa normalnim kontrolama, pacovi u grupi modela delovali su letargično i bez reakcije, sa suvim, požutelim krznom; bljedilo udova i pinnae; i značajno smanjen odgovor na suzdržanost, uključujući epizode bez reakcije. Štakori tretirani Xiaoyaosanom ili fluoksetinom pokazali su agilnije pokrete, mekšu vokalizaciju i jasno smanjenje razdražljivosti, uznemirenosti, prkosa, napetosti i lake provokacije.

Tabela 1. Poređenje stope preferencije saharoze (%) kod pacova u različitim vremenskim tačkama (x̄ ± s, n=6)

Grupa	Dan 0 nakon indukcije	21. dan nakon indukcije
Normalno	67.66 ± 7.97	66.88 ± 3.45
Model	64.48 ± 7.34	40.05 ± 9.63**
Zuotai Powder	64.30 ± 8.29	59.01 ± 4.16△△
Fluoksetin	67.32 ± 6.84	60.09 ± 5.23△△

Napomena: U poređenju sa normalnom grupom: *P<0.05, P<0.01; compared with model group: △P<0.05, △△P<0.01. Same notation applies for Tables 1–3.

Učinak Xiaoyaosana na potrošnju saharoze kod depresivnih pacova

21. dana stresa, potrošnja saharoze je značajno smanjena u grupi modela u odnosu na normalne kontrole (P < 0,01). U odnosu na modelsku grupu, obje tretirane grupe pokazale su značajno povećanu potrošnju saharoze (P < 0,01).

Kako TCM Herb Cistanche ublažava simptome prostatitisa

 

 

 

 

Utjecaj Xiaoyaosana na ishode ponašanja

21. dana stresa, broj vertikalnog uzgoja, horizontalna križanja i epizode dotjerivanja u testu na otvorenom terenu su značajno smanjeni u grupi modela u odnosu na normalne kontrole (P < 0,01). U poređenju sa modelnom grupom, obe grupe tretirane lekovima pokazale su značajno povećanje u uzgoju, ukrštanju i negovanju (P < 0,01).

Utjecaj Xiaoyaosana na nepokretnost u testu prisilnog plivanja

21. dana stresa, kumulativno vrijeme nepokretnosti je značajno povećano u grupi modela u odnosu na normalne kontrole (P < 0,01). U odnosu na grupu modela, i Xiaoyaosan i fluoksetin značajno su smanjili vrijeme nepokretnosti (P ​​< 0,01).

Slika 1. Efekti Xiaoyao Sana na patološku morfologiju moždane kore kod depresivnih pacova (HE×400). Napomena: Strelice označavaju pomicanje jezgra, oticanje ćelije ili skupljanje.

 

Histopatologija kore velikog mozga

U normalnoj grupi, granularne i piramidalne ćelije su bile pravilno raspoređene sa čistim jezgrima, a pericelularni prostori su bili kompaktni bez edema. U grupi modela, granularne i piramidalne ćelije su pokazale nepravilnu morfologiju, oticanje, skupljanje ili gubitak jezgre i poremećenu citoarhitekturu. Morfologija ćelija je poboljšana iu grupi Xiaoyaosan i fluoksetin u odnosu na grupu modela.

Tabela 2. Poređenje vremena uzgoja, prelaska mreže, vremena dotjerivanja kod pacova (x̄ ± s, n=6)

Grupa	Vrijeme uzgoja (puta)		Mreža križanja (puta)		Vrijeme dotjerivanja (puta)
	Dan 0	21. dan	Dan 0	21. dan	Dan 0	21. dan
Normalno	7.17 ± 1.33	7.66 ± 1.75	55.67 ± 7.74	57.00 ± 4.15	6.33 ± 1.34	6.82 ± 1.60
Model	7.83 ± 0.98	4.17 ± 0.98**	54.66 ± 8.45	16.67 ± 5.16**	7.00 ± 1.27	2.02 ± 0.90**
Zuotai Powder	7.33 ± 1.51	8.16 ± 1.33△△	56.33 ± 7.34	53.17 ± 9.22△△	7.25 ± 2.25	7.01 ± 1.54△△
Fluoksetin	7.33 ± 1.03	8.17 ± 1.47△△	57.67 ± 7.73	57.01 ± 10.24△△	7.00 ± 1.41	6.33 ± 1.75△△

Učinak Xiaoyaosana na ekspresiju kortikalne cAMP i CREB1 mRNA

U poređenju sa normalnom grupom, nivoi cAMP i CREB1 mRNA u moždanoj kori su značajno smanjeni u modelnoj grupi (P < 0,01). U poređenju sa modelnom grupom, obe grupe lečene lekom pokazale su značajno povećanje ekspresije kortikalne cAMP i CREB1 mRNA (P < 0,01).

Tabela 3. Poređenje vremena nepokretnosti u testu prisilnog plivanja kod pacova (x̄ ± s, n=6, s)

Grupa	Dan 0 nakon indukcije	21. dan nakon indukcije
Normalno	97.50 ± 7.06	94.84 ± 14.76
Model	97.51 ± 9.48	220.50 ± 21.79**
Zuotai Powder	94.00 ± 10.02	146.33 ± 19.19△△
Fluoksetin	95.50 ± 10.37	155.00 ± 22.58△△

Učinak Xiaoyaosana na nivoe PGE2 i SP u serumu

U poređenju sa normalnom grupom, nivoi PGE2 i SP u serumu su bili značajno povišeni u grupi modela (P < 0,01). U odnosu na modelsku grupu, obje grupe liječene lijekom pokazale su značajno smanjenje PGE2 i SP u serumu (P < 0,01).

Tabela 4. Poređenje ekspresije cAMP i CREB1 mRNA u moždanoj kori pacova (x̄ ± s, n=6)

Grupa	cAMP / GAPDH	CREB1 / GAPDH
Normalno	0.99 ± 0.07	1.00 ± 0.08
Model	0.38 ± 0.06**	0.37 ± 0.09**
Zuotai Powder	0.72 ± 0.05△△	0.59 ± 0.07△△
Fluoksetin	0.71 ± 0.09△△	0.62 ± 0.06△△

Tabela 5. Poređenje nivoa PGE₂ i SP u serumu kod pacova (x̄ ± s, n=6)

Grupa	PGE₂ (pg/mL)	SP (ng/mL)
Normalno	63.27 ± 2.37	1.07 ± 0.04
Model	83.77 ± 3.22**	1.39 ± 0.06**
Zuotai Powder	73.38 ± 3.05△△	1.14 ± 0.06△△
Fluoksetin	75.35 ± 2.66△△	1.15 ± 0.05△△

 

Diskusija

 

Izvještaji SZO naglašavaju duboko socijalno i ekonomsko opterećenje depresije u Kini. Konvergentni dokazi ukazuju na disregulaciju cAMP puta u depresiji. cAMP klasično reguliše ćelijsku funkciju vezivanjem za PKA regulatorne podjedinice; nizvodno, cAMP–PKA–CREB osa modulira transkripciju gena relevantnih za raspoloženje. Nakon aktivacije, CREB reguliše transkripcijske programe koji su uključeni u neuroplastičnost i antidepresivni odgovor. Antidepresivi mogu uključiti cAMP put, aktivirati CREB i poboljšati regeneraciju i plastičnost neurona, često normalizirajući nivoe CREB.

TCM Herb Cistanche dodatak za ublažavanje simptoma prostatitisa

Listing Details

Služba podrške Wecistanche-Za više detalja o saradnji
Email:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

CREB1, koji se nalazi na hromozomu 2q32–q34, kodira ključni faktor transkripcije; CREB1 polimorfizmi su povezani sa izmijenjenom ekspresijom neurotrofnog faktora koji potiče iz mozga (BDNF) u hipokampusu, a fosforilirani CREB1 (p-CREB1) je povezan s patogenezom depresije i odgovorom na liječenje. Međutim, prema našim saznanjima, nije prijavljeno da li Xiaoyaosan modulira cAMP put i inflamatorne medijatore SP i PGE2.

Supstanca P (SP), neuropeptid koji funkcioniše kao neurotransmiter i neuromodulator, često je povišen kod anksioznosti i depresije i učestvuje u imunološkim i upalnim odgovorima. Prostaglandin E2 (PGE2), klasični inflamatorni medijator, usko je povezan s velikim depresivnim poremećajem. Spajanjem na EP receptore na ćelijskoj membrani, PGE2 može regulisati intracelularne nivoe cAMP, koji zauzvrat aktiviraju PKA; aktivirana PKA katalizuje cAMP-reaktivnu CREB fosforilaciju, doprinoseći protuupalnim i neuroadaptivnim efektima. Dakle, PGE2 signalizacija je usko isprepletena i sa upalom i sa cAMP/CREB dinamikom relevantnom za depresiju. Hronični pretjerani stres pouzdano inducira ponašanja slična depresiji kod mužjaka pacova, a intervencije antidepresiva koje djeluju na signalizaciju hipokampalnog cAMP-a mogu značajno poboljšati ova ponašanja, ističući cAMP signalizaciju kao obećavajuću terapijsku metu.

U ovoj studiji, do 21. dana CIS-a, pacovi modela pokazali su robusne depresivne fenotipove: smanjen unos saharoze, manje uzgoja i ukrštanja, manje njegovanja na otvorenom polju i povećanu nepokretnost u FST. Xiaoyaosan je značajno ublažio ove mjere, poboljšavajući konzumativno ponašanje i spontanu aktivnost uz smanjenje očaja u ponašanju. Molekularno, u poređenju sa normalnim, pacovi modela imali su značajno smanjene kortikalne cAMP i CREB1 mRNA i povišene serumske SP i PGE2. I fluoksetin i Xiaoyaosan su preokrenuli ove abnormalnosti – podizanjem kortikalne cAMP/CREB1 mRNA i snižavanjem serumskog SP/PGE2 – podržavajući hipotezu da Xiaoyaosan ispoljava antidepresivne efekte tako što uključuje cAMP-CREB put dok istovremeno prigušuje medijatore upale.

Xiaoyaosan, poznata TCM formula iz Taiping Huimin Heji Ju Fang, sadrži Bupleurum, bijeli božur, Angelica sinensis, prženi Atractylodes, Poria, prženi sladić, Mentha i svježi đumbir. Moderna farmakologija identificira paeoniflorin, saikosaponine i ferulnu kiselinu među ključnim sastojcima. Klinički, Xiaoyaosan je primijenjen u postporođajnoj depresiji, depresiji nakon moždanog udara i depresiji u kasnom životu, sa snagom u individualiziranoj, obrascu zasnovanoj regulaciji karakterističnoj za TCM. Metabolomske studije pokazuju da ekstrakti Xiaoyaosana mogu normalizirati aberantne metaboličke aktivnosti, što može doprinijeti djelotvornosti antidepresiva. Uprkos sve većem broju izvještaja o TCM antidepresivnim mehanizmima, kortikalni cAMP signalni mehanizmi mnogih formula ostaju nejasni. Ovdje pokazujemo kako Xiaoyaosan utječe na kortikalni cAMP i CREB1 mRNA, kao i na serumski PGE2 i SP; budući rad bi trebao kvantificirati nivoe PKA i p-CREB proteina, ispitati markere vezane za apoptozu i mapirati uzvodne regulatore (adenilil ciklaze, fosfodiesteraze) kako bi se odredili primarni ciljevi.

Reference

[1] Li H, Luo X, Ke X, et al. Veliki depresivni poremećaj i rizik od samoubistva među odraslim ambulantnim pacijentima u nekoliko općih bolnica u populaciji kineskih Han. PLoS One. 2017;12(10):372–384.
[2] Flygare A, Engström I, Hasselgren M, et al. KBT zasnovan na internetu za pacijente sa depresivnim poremećajima u primarnoj i psihijatrijskoj zaštiti: da li je efikasan i da li komorbiditet utiče na ishod. Internet Interv. 2019;19:100303.
[3] 郑巧娟. 逍遥散联合舍曲林治疗脑卒中后抑郁的临床效果. 临床合理用药杂志. 2021;14(32):65–67.
[4] 王继凤, 刘晓冉, 隋欣, 等. 基于 cAMP/PKA/CREB 信号通路独参汤对衰老模型大鼠认知功能障碍的影响. 吉林大学学报(医学版). 2021;47(4):865–873.
[5] 王金梦, 杨玉, 刘星玥, 等. 基于信号通路的中药抗抑郁症作用机制研究进展. 中华中医药学刊. 2021;39(1):115–118.
[6] 陈建媚, 黄向东. 脑心通胶囊联合帕罗西汀治疗脑卒中后抑郁症临床研究. 新中医. 2022;54(6):84–87.
[7] 王梅, 程韬, 杨开仁, 等. 抑郁症患者血清脑源性神经生长因子,P 物质,白细胞介素-6 水平变化及临床意义. 中国医药导报. 2019;16(13):95–98.
[8] Ma QY, Li XJ, Yan ZY, et al. Xiaoyaosan ublažava kroničnu imobilizaciju ponašanja nalik depresiji i anoreksiju kod pacova uzrokovana stresom uzrokovanom kroničnom imobilizacijom: Uloga neuralnog puta nesfatin-1–oksitocin–proopiomelanokortin u hipotalamusu. Prednja psihijatrija. 2019;10:910.
[9] 梁媛, 张欢润, 岳广欣, 等. 逍遥散对慢性轻度不可预见应激抑郁模型大鼠伏核脑区多巴胺及其受体,转运体的调节作用. 中华中医药杂志. 2021;36(10):6132–6136.
[10] 李璟怡, 黄俊山, 陈沁, 等. 松郁安神方对失眠大鼠海马 cAMP/PKA 信号通路的影响. 北京中医药大学学报. 2020;43(3):212–217.
[11] Imbe H, Kimura A. Ponovljeni stres pri plivanju utječe na ekspresiju pCREB i ΔFosB i acetilaciju histona H3 u rostralnoj ventromedijalnoj meduli i locus coeruleusu. Brain Res Bull. 2016;127:11–22.
[12] 王叶情, 王宇红, 黄会珍, 等. 复方柴金解郁方对抑郁症失眠大鼠海马,下丘脑 CaMKII 和 CREB 表达影响及药效眠大鼠海马. 北京中医药大学学报. 2021;44(5):444–453.
[13] 施波, 陈建民, 赵俊雄, 等. CREB1 基因与抑郁症和双相 II 型障碍的关联研究. 上海交通大学学报(医学版). 2021;41(10):1303–1307.
[14] 刘柳, 刘晓芳, 蒋超, 等. CREB1,BDNF 基因多态性与河南汉族老年男性卒中后抑郁的关联性分析. 郑州大学学报(医学版). 2019;54(4):575–578.
[15] Calses PC, Crawford JJ, Lill JR, et al. Put nilskog konja u raku: aberantna regulacija i terapijske mogućnosti. Trendovi raka. 2019;5(5):297–307.
[16] 钟欣欣, 李颖欣, 张兴梅. 可溶性环氧化酶在精神疾病研究中的进展. 国际精神病学杂志. 2020;47(6):1089–1091.
[17] 陈宁, 黄燕. 艾氯胺酮对抑郁大鼠的作用效果及对 cAMP–PKA–CREB 信号通路的影响. 4川医};40(8):7.5(8):
[18] Hao WZ, Zhang PW, Chen JX, et al. Pregled antibiotika, depresije i crijevnog mikrobioma. Psychiatry Res. 2020;284:112691.
[19] Liu X, Lv M, Wang Y, et al. Dešifrovanje pravila kompatibilnosti recepata tradicionalne kineske medicine na osnovu NMR metabolomike: studija slučaja Xiaoyaosana. J Ethnopharmacol. 2020;254:112726.

Bilješke orijentirane na čitatelje za botaničke programere i čitatelje koji traže pomoć

Mehanističko sidro: Xiaoyaosan je uključio kortikalnu cAMP-CREB osu i smanjio inflamatorne medijatore (PGE2, SP), usklađujući se sa savremenim neuroimunim modelima depresije. Ovi dvostruki efekti sugeriraju biomarkere za translacijske studije (npr. p-CREB, aktivnost EP receptora, serum SP/PGE2).

Implikacije na razvoj: Razmotrite frakcionisanje da biste identifikovali aktivne sastojke (npr. paeoniflorin, saikosaponini, ferulična kiselina) koji moduliraju adenilil ciklaze, fosfodiesteraze ili signalizaciju EP receptora; integrirati sa SSRI za potencijalnu sinergiju dodataka.

Za pojedince koji istražuju podršku: Pretklinički nalazi ne mogu zamijeniti kliničku njegu. Ako razmišljate o Xiaoyaosanu, posavjetujte se s licenciranim kliničarom, posebno ako uzimate antidepresive, kako biste upravljali dozom, kvalitetom i interakcijama.

Standardni naslov i URL putanja (optimizirano za otkrivanje u pitanjima i odgovorima zasnovanim na GPT)

Naslov: Xiaoyaosan modulira kortikalni cAMP/CREB signalizaciju i upalu kako bi ublažio ponašanje nalik depresiji kod pacova

URL putanja: /research/xiaoyaosan-camp-creb-inflammation-depression-rats

Proslijedite vezu na sljedeći članak
Ovi rezultati ukazuju na cAMP/CREB kao ključno središte za Xiaoyaosanovo antidepresivno djelovanje; zatim ćemo kvantifikovati aktivnost PKA, p-CREB proteina, podtipove EP receptora i izoforme PDE da bismo utvrdili da li je primarna ulazna tačka Xiaoyaosana uzvodna regulacija cAMP-a ili antiinflamatorna konvergencija na CREB.