Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kliknite ovdje za informacije o dijelu I (Uvod, materijali i metode) ovog članka.

Nedostatak mitohondrijalnog transkripcionog faktora A ciljanog epitela bubrega dovodi do progresivnog iscrpljivanja mitohondrija povezanih s teškom cističnom bolešću--Dio II

Ken Ishii^1,2,11et al.

DISKUSIJA

Ovdje utvrđujemo kritičnu funkciju za mt transkripcijski faktor TFAM u homeostazi bubrežnog tkiva. Pokazali smo da je inaktivacija TFAM-a u SIX2, ali ne i u HOXB7 progenitornim stanicama, rezultirala razvojem teške postnatalne cistične bolesti, koja je bila povezana s deplecijom mt i metaboličkim pomakom od OXPHOS-a prema glikolizi. Nadalje, smanjenje ćelijskog nivoa TFAM-a i mt disfunkcija su karakteristične karakteristike mišjeg i ljudskog PKD-a.(policistična bolest bubrega), što sugerira da smanjenje aktivnosti TFAM-a može doprinijeti i/ili modulirati razvoj bubrežne cistične bolesti.

Pacijenti sa sindromom mt bolesti skloni su razvojububregpatologija.Bolest bubregau ovom okruženju se često manifestira kao tubularna disfunkcija i/ili tubulointersticijska bolest, dok je formiranje bubrežnih cista rijetko.12,19 22 Iako su mutacije u genima reguliranim TFAM-om, kao što je MT-CO1, 23 identificirane kod pacijenata sa tubulointersticijsku bolest, mutacije u samom TFAM-u nisu prijavljene kod pacijenata s kroničnimbolest bubrega. Ipak, progresija hronične bubrežne bolesti je nedavno povezana sa smanjenom aktivnošću TFAM-a, što je rezultiralo aktivacijom fibroznih i upalnih puteva zbog mt stresa.14,24 Za razliku od Six2-Tfam^-/-mutanti, miševi sa Ksp-Cre-posredovanom Tfam inaktivacijom razvili su renalnu fibrozu i upalu14, ali ne i cističnu bolest. Fenotipske razlike između ova 2 modela vjerovatno su odraz toga koji su tipovi bubrežnih ćelija bili ciljani, kao i stanje diferencijacije ćelija koje eksprimiraju Cre. Ksp-Cre posreduje rekombinaciju u distalnom nefronu sa izraženom Cre aktivnošću u medularnom debelom uzlaznom ekstremitetu Henle segmenta i CD-a izvedenom iz ureteralnog pupoljka,25 dok je Six2-eGFP/Cre eksprimiran u mezenhimu kapice i ne cilja na ureter segmenti nefrona izvedeni iz pupoljaka.16 U skladu sa ovim nalazima je povećanje depozicije ekstracelularnog matriksa i odsustvo cistične bolesti kod 15-mjesečnih Hoxb7-Tfam /mutanata; Hoxb7-Cre cilja na segmente nefrona koji potiču iz ureternog pupoljka (dodatna slika S5).26 Nadalje, u skladu s pojmom ovisnosti o stadiju razvoja i tipu ćelije je zapažanje da inaktivacija Tfam pomoću Nphs{{16 }}Cre (Podocin-Cre) nije rezultirao razvojnim ili bubrežnim fenotipovima odraslih,27 dok Šest2-Tfam^-/- miševi su razvili značajnu albuminuriju.

Acteoside inCistancheje dobro zapolicistična bolest bubrega

Defekti u diferencijaciji nefrona nisu bili potpuno neočekivani u Šestu2-Tfam^-/- miševi jer je ćelijska diferencijacija povezana sa povećanim oslanjanjem na OXPHOS za stvaranje ATP-a, dok nediferencirane pluripotentne ćelije preferiraju glikolizu u odnosu na OXPHOS kako bi zadovoljile potrebe za energijom.28 Do kojeg je stepena progresivni gubitak aktivnosti OXPHOS-a sam po sebi doprinio cistogenezi kod šest osoba{{1} }Tfam^-/-mutanti opravdavaju dalju istragu. Nedavne studije su pokazale da mutacije u PKD(policistična bolest bubrega)1, koji su odgovorni za 85 posto slučajeva ADPKD,29 povezani su sa pojačanim glikolitičkim protokom.30 Međutim, patofiziološki i terapeutski značaj ovog nalaza nije sasvim jasan jer su efekti deprivacije glukoze na proliferaciju ciste i progresiju PKD kontroverzni. 31,32.

Iako ne predlažemo da TFAM disfunkcija predstavlja primarni događaj u razvoju PKD(policistična bolest bubrega), naše studije ukazuju na mogućnost da TFAM disfunkcija može imati doprinos u njegovoj patogenezi i/ili progresiji. Pokazali smo da su nivoi proteina TFAM smanjeni u epitelnim ćelijama ciste iz mišjih i ljudskih PKD tkiva i otkrili da je Six2-Tfam^-/- tkiva dijele molekularne karakteristike sa PKD(policistična bolest bubrega)tkiva koja su povezana sa cistogenezom. Abnormalna funkcija trepetljika je implicirana u patogenezi bubrežnih cističnih bolesti.29,33,34 Iako je odsustvo cilija prijavljeno za neke PKD(policistična bolest bubrega)životinjski modeli,35,36 cilije se formiraju u Pkd1^-/-epitelnih ćelija37 i također su otkrivene u bubrežnim cistama iz Six2-Tfam^-/- miševi (dodatna slika S3). Nekoliko signalnih puteva povezanih sa cistogenezom uključeno je u signalizaciju povezanu s trepetljikama. To uključuje mitogen-aktiviranu protein kinazu/ekstracelularnu signalizaciju reguliranu kinazom i puteve regulirane b-kateninom.33 Nivoi p-ERK i b-katenina bili su povišeni u šest 2-Tfam^-/- bubrezi, što sugerira da su ovi putevi aktivirani. Ovi nalazi su u skladu sa zapažanjima u ljudskim ADPKD ćelijama i u nekoliko mišjih PKD(policistična bolest bubrega)modeli.38–43.

Peroksizomski proliferator aktiviran receptor-gama koaktivator 1a (PGC-1a), uzvodni transkripcijski regulator TFAM-a i pokretač mt biogeneze, smanjen je u ćelijskim linijama izolovanim od pacijenata sa ADPKD i bi, pored samog TFAM-a, smanjen predstavljaju potencijalni terapeutski cilj za PKD(policistična bolest bubrega). Predloženo je smanjenje PGC-1izraza za promicanje proliferacije ciste zbog povećane proizvodnje mt superoksida u PKD(policistična bolest bubrega)1-defektne ćelije.44 Iako nismo mjerili proizvodnju mt ROS u našem modelu, tkivno-specifična inaktivacija TFAM-a u drugim tipovima ćelija bila je povezana sa smanjenjem, a ne povećanjem proizvodnje mt ROS-a.9 Pored PGC-a -1a/TFAM osi, nedavne studije su istakle potencijalnu ulogu hipoksije i puta faktora izazvanog hipoksijom u terapiji mt bolesti.45,46 Do kojeg stepena se putevi povezani s hipoksijom mogu terapeutski iskoristiti za liječenje bolesti koje su povezane s mt disfunkcijom, kao što je PKD, zahtijeva dalje istraživanje.

Ukratko, naši podaci pokazuju da je mt transkripcijski faktor TFAM potreban za normalnu diferencijaciju nefrona i da gubitak TFAM aktivnosti u bubrežnim epitelnim stanicama reproducira molekularne i metaboličke karakteristike povezane s PKD(policistična bolest bubrega). Naši nalazi pružaju snažno obrazloženje za dalja istraživanja uloge zdravlja i funkcije mt u cistogenezi. Predlažemo da terapijske strategije koje imaju za cilj poboljšanje mt zdravlja mogu biti korisne za liječenje pacijenata sa PKD(policistična bolest bubrega).

Slika 7|Ekspresija mitohondrijalnog transkripcionog faktora A (TFAM) u bubrežnim cistama kod pacijenata sapolicistična bolest bubregaje smanjen. (a) Reprezentativne slike formalinom fiksiranih parafinskih sekcija normalnih ljudskih bubrega i bubrega izpolicistična bolest bubrega(PKD) pacijenti analizirani imunohistohemijom na ekspresiju TFAM, imunofluorescencijom (IF) za ekspresiju anion-selektivnog kanala 1 (VDAC) ovisno o naponu i RNA fluorescentnom in situ hibridizacijom za mitohondrijski kodiranu citohrom c oksidazu 1 (MT-CO1) i ekspresija mRNA membranske podjedinice 6 mitohondrijalno kodirane ATP sintaze (MT-ATP6). Strelice identifikuju epitelne ćelije koje oblažu ciste, znakovi brojeva prikazuju luminu ciste, a zvjezdice prikazuju glomerule. Bar =100 mm za slike sa malim uvećanjem i 10 mm za slike sa velikim uvećanjem. (b) Reprezentativne 3-dimenzionalne strukturirane iluminacijske mikroskopske slike ljudskog PKD (policistična bolest bubrega)preseci bubrega analizirani sa IF za ekspresiju VDAC. 4', 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) je korišten za nuklearno bojenje (plava fluorescencija). Isprekidane linije označavaju tubule, a znakovi brojeva prikazuju tubularne ili ciste lumine. Volumen mitohondrija (mt) je kvantificiran korištenjem Imaris softvera (n=5). Šipka=4 mm. Podaci su predstavljeni kao srednja vrijednost plus -SEM i analizirani su korištenjem Studentovog t-testa. *P < 0.05.="" da="" biste="" optimizirali="" gledanje="" ove="" slike,="" pogledajte="" online="" verziju="" ovog="" članka="" na="">

Cistancheje dobro zapolicistična bolest bubrega

METODE

Generisanje uslovnog Tfam alela je opisano na drugom mestu.9 Detaljan opis mišjih linija i eksperimentalnih metoda može se naći u odeljku Dopunske metode i materijali. RNAseq skupovi podataka se dijele na geo@ncbi.nlm.hih.gov(pristupni broj GSE147189).

Statistička analiza

Podaci su prijavljeni kao srednji SEM. Statističke analize su obavljene pomoću softvera Prism 6 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) koristeći Studentov t-test. Preživljavanje je analizirano Kaplan-Meierovom metodom, a grupe su upoređene log-rank testom. P vrijednosti manje od 0.05 smatraju se statistički značajnim.

Odobrenje studije

Sve procedure koje su uključivale miševe izvedene su u skladu sa smjernicama Nacionalnog instituta za zdravlje za upotrebu i brigu o živim životinjama i odobrene su od strane Institucionalne komisije za negu i upotrebu životinja Univerziteta Vanderbilt.

OTKRIVANJE

Svi autori su se izjasnili da nema suprotstavljenih interesa.

ZAHVALNICA

VHH podržava Katedra za nefrologiju Krick-Brooks na Univerzitetu Vanderbilt, grantovi Nacionalnog instituta za zdravlje R01-DK101791 i R01-DK081646, i nagrada za zasluge Ministarstva za pitanja veterana 1I01BX002348. Dalju podršku pružili su grantovi Nacionalnog instituta za zdravlje R01-DK103033 (PVT), R01-DK108433 (MS) i R01-DK56942 (ABF); Vanderbiltov O'BrienBubregCentar (P30-DK114809); Vanderbiltov centar za istraživanje i obuku za dijabetes (P30-DK20593); jezgro zajedničkih resursa za digitalnu histologiju u medicinskom centru Univerziteta Vanderbilt (www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); jezgro zajedničkih resursa Translational Pathology (P30-CA68485); Centar za metaboličku fenotipizaciju miša Vanderbilt (U24-DK059637); i odobrenje dijeljene instrumentacije S10-OD023475. Informacije o radu u Haase laboratoriji možete pronaći na www.haaselab.org.

DOPRINOSI AUTORA

VHH je osmislio projekat. KI, HK i VHH dizajnirali su istraživačke studije, analizirali i interpretirali podatke, napisali rukopis i napravili brojke. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD i CRB su izvršili eksperimente i prikupili i analizirali podatke. MS, NSC i PVT su pružili mišje reagense i mišja tkiva i konceptualni ulaz i pomogli u interpretaciji podataka. ABF i MEK su obezbijedili ljudska tkiva.

Cistancheje dobro zapolicistična bolest bubrega

DODATNI MATERIJAL

Dodatni fajl (PDF)

Slika S1. Povezano sa slikom 1. Heterozigotna inaktivacija Tfam u SIX2 progenitornim ćelijama nije povezana sabolest bubrega. Prikazane su reprezentativne slike fiksiranog formalinom i parafinabubreg sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10 mjesec (n =4 i 3, respektivno). Podaci su predstavljeni kao srednja vrijednost 0,01. SEM i analizirani su 2-tailed Studentovim t-testom; **P<>

Slika S2. Povezano sa slikom 1.Tfam^-/- bubrežne ciste su izvedene iz ćelija sa ekspresijom Six2-eGFP/Cre. Prikazane su reprezentativne slike formalinom fiksiranih, parafinom ugrađenih sekcija bubrega od šest2-mT/mG;Tfam^-/-miševi analizirani imunofluorescencijom (IF) s antitijelima protiv pojačanog zelenog fluorescentnog proteina (eGFP) i crvenog fluorescentnog proteina tdTomato. eGFP ekspresija ukazuje na šest2- eGFP/Cre posredovanu rekombinaciju mT/mG Cre-reporter alela. (A) IF analiza ekspresije tdTomato i/ili eGFP ububreziu dobi P7, P14 i P29. Zvjezdice prikazuju velike ciste izvedene iz šest2-eGFP/ Cre-ciljanih ćelija koje eksprimiraju eGFP (zelena fluorescencija); znakovi brojeva prikazuju 2 male ciste izvedene iz neciljanih ćelija koje eksprimiraju tdTomato (crvena fluorescencija). Crvene strelice prikazuju eGFP-negativne ćelije (bez rekombinacije). Bijele strelice prikazuju ćelije sluznice ciste pozitivne na eGFP (ukazuje na rekombinaciju). Šipka =100 mm. (B) Analiza TFAM ekspresije pomoću IF u Cre kontroli i šest2-Tfam^-/-mutanti u dobi P7. Bijele strelice prikazuju TFAM-pozitivne tubularne strukture (crvena fluorescencija). gl, glomerul. bar=25μm.

Slika S3. Povezano sa slikom 1.Tfam^-/- bubrezikarakteriše povećana proliferativna aktivnost. (A) Reprezentativne slike odjeljaka bubrega iz Creske kontrole legla i Six2-Tfam^-/-miševi u dobi P14 su analizirani na ekspresiju Ki67 imunohistohemijom (IHC). Crvene strelice prikazuju Ki67-pozitivne ćelije u kontroli iTfam^-/- bubregs. Šipka =100 mm. (B) Imunoblot analiza ekspresije ERK, fosfo-ERK (p-ERK) i b-katenina u cjelinibubreghomogenati iz Cre legla kontrole i Six2- Tfam / mutant miševa u dobi P14. (C) Izrazi rascijepljene kaspaze 3 u formalinom fiksirani, u parafinububregsekcije iz Cre legla kontrole i Six2-mT/mG;Tfam^-/- miševi starosti P14 analizirani od strane IHC. Crvene tačke su postavljene preko cijepanih kaspaza 3-pozitivnih ćelija kako bi se ilustrovala distribucija tkiva pri malom uvećanju. Crvene strelice prikazuju cijepane pozitivne ćelije kaspaze 3 na slikama velike snage. Šipke =1 mm (gore) i 100 mm (dole). (D) Označavanje cilijalnog aksonema imunofluorescencijom sa bojenjem anti-acetiliranim a-tubulinom. Prikazane su reprezentativne slike fiksiranog formalinom i parafinabubregsekcije iz Creske kontrole legla i Six2-Tfam^-/- mutantni miševi u dobi P14. #, ##, ### prikazuju ciste male, srednje i velike veličine. Bijele strelice prikazuju cilije. Šipke =100 mm (gore) i 10 mm (dole).

Slika S4. Povezano sa slikom 2. Inaktivacija Tfam u SIX2 liniji inhibira sazrijevanje nefrona. Prikazane su reprezentativne slike fiksiranog formalinom i parafinabubregsekcije iz Creske kontrole legla i Six2-Tfam^-/- mutantni miševi u dobi P{{{{10}}}}, P7 i P14 (n=4–6). Sekcija je analizirana histohemijskom lektinom upotrebom lektina lotosa tetragonolobusa (LTL) i lektina Dolichos biflorus aglutinin (DBA). Ekspresija proteina Wilmsovog tumora 1 (WT1) analizirana je imunofluorescencijom. Područja s LTL i DBA tubulima kvantificirana su pomoću ImageJ (Nacionalni instituti za zdravlje, Bethesda, MD); broj glomerula je prebrojan ručno. Bijele strelice prikazuju nefrone koji reagiraju sa LTL ili DBA, a zvjezdice prikazuju glomerule. Šipke ¼ 100 mm. Podaci su predstavljeni kao srednji SEM i analizirani su 2-repom Studentovog t-testa. **P < 0,01.="" ***p=""><>

Cistancheje dobro zapolicistična bolest bubrega

Slika S5. Povezano sa slikom 2. Inaktivacija Tfam u HOXB7 progenitornim ćelijama ne dovodi do razvoja ciste. (A) Prikazane su reprezentativne slike fiksiranih formalinom, parafinabubregodjeljci iz 3-mjesečnih heterozigota Hoxb7-Tfamþ/ i Hoxb7-Tfam^-/- mutantnih miševa. Sekcije su obojene Masson trihromom (MTrichrome) i analizirane imunofluorescencijom (IF) na ekspresiju tdTomato (TDT) i citokrom oksidaze IV (COX IV). Znakovi brojeva prikazuju proširene tubule u presecima obojenim MTtrikromom, a zvjezdice prikazuju sabirne kanale koji potiču od tdT-pozitivnih HOXB7 progenitornih ćelija. (B) IF i RNA fluorescentna in situ hibridizacija (RNA-FISH) slike formalinom fiksiranih, parafinom ugrađenih sekcija bubrega iz 3-mjesečne heterozigotne Hoxb7-Tfam^-/-i Hoxb7-Tfam^-/- mutantnih miševa. Sekcije su analizirane na ekspresiju proteina tdT i AQP2 pomoću IF i tdT RNK i mitohondrijski kodirane podjedinice 1 citokrom c oksidaze (mt-Co1) RNK ekspresije RNA-FISH. Zvjezdice prikazuju tubule koji eksprimiraju TD (sabirne kanale). u Hoxb7-Tfam^-/- mutantni miševi koji eksprimiraju tdT tubule ne eksprimiraju AQP2 i mt-Co1. Šipka =100 mm. (C) Reprezentativne slikebubregodjeljci iz 15-mjesečne kontrole i Hoxb7-Tfam^-/-miševi obojeni MTrihromom. Šipka =100 mm. Desni panel, azot uree u krvi (BUN) kontrolnih miševa Cre legla i Hoxb7-Tfam^-/- mutanti (svaki n=6). Podaci su predstavljeni kao srednji SEM i analizirani su korištenjem 2-repa Studentovog t-testa.

Slika S6. Povezano sa slikom 3. Nedostatak ekspresije markera segmenta nefrona u cistama iz Six2-Tfam^-/- bubrezi. Reprezentativne slike fiksiranog formalinom, parafinabubregsekcije od šest2-mT/mG;Tfam^-/- miševi starosti P14. Sekcije su analizirane imunofluorescencijom sa antitijelima specifičnim za pojačani zeleni fluorescentni protein (eGFP), megalin, uromodulin, kotransporter natrijum hlorida osjetljiv na tiazide (NCC) i akvaporin 2 (AQP2). Spojene slike su prikazane na desnoj strani. Strelice pokazuju tubularne strukture koje izražavaju odgovarajuće markere nefronskih segmenata. bar=100μm.

Slika S7. Povezano sa slikom 4.Tim^-/- epitelne ćelije imaju manjak MT-CO1. (A) Prikazane su reprezentativne slike fiksiranih formalinom, parafinabubregsekcije od šest2-mT/ mG;Tfam^-/- miševi u dobi P7. Sekcije bubrega su analizirane imunofluorescencijom na ekspresiju pojačanog zelenog fluorescentnog proteina (eGFP) i mitohondrijski kodirane podjedinice 1 citokrom c oksidaze (MT-CO1). Ekspresija eGFP ukazuje na šest2-eGFP/ Cre-posredovanu rekombinaciju mT/mG Cre-reporter alela. Zvezdice prikazuju eGFP-negativne tubule (bez rekombinacije), koje eksprimiraju MT-CO1; Brojčani znakovi prikazuju eGFP-pozitivne tubule (rekombinovane), koji ne izražavaju MT-CO1, što ukazuje na gubitak TFAM funkcije. Bar =100μm.

Slika S8. Povezano sa slikom 5. Inaktivacija Tfam u ćelijama loze SIX2 mijenja ekspresiju metaboličkih gena. Analiza ekspresije RNK u cijelom genomu pomoću RNAseq-a izvedena je s cijelim korteksom bubrega izolovanim iz Cre kontrolnog legla i Six2-Tfam^-/- mutantni miševi u dobi P7. Prikazane su toplotne mape koje ilustruju promjene u obrascima ekspresije gena uključenih u oksidativnu fosforilaciju, glikolizu, transport glukoze, metabolizam masnih kiselina i ciklus trikarboksilne kiseline (n=4 svaki).

Slika S9. Povezano sa slikom 6. Ekspresija TFAM je smanjena u Cyscpk/cpk bubrežnim cistama. (A) Prikazane su reprezentativne slike formalinom fiksiranih, parafinom ugrađenih sekcija bubrega iz Cys^cpk/cpkmiševi starosti P18. Sekcije su analizirane RNA fluorescentnom in situ hibridizacijom za mitohondrijski kodiranu podjedinicu 1 citokrom c oksidaze (mt-Co1) i mitohondrijalno kodiranu membransku podjedinicu 6 ATP sintaze (mt-Atp6), imunofluorescencijom (IF) za kanal zavisan od napona 1 (VDAC) i histohemijom lektina sa lektinom lotosa tetragonolobusa (LTL). Bijele strelice prikazuju epitelne stanice koje oblažu ciste, isprekidane linije ocrtavaju epitelne stanice koje oblažu ciste, a znakovi brojeva prikazuju luminu ciste. Šipke ¼ 100 mm (uvećanje male snage) i 10 mm (veliko povećanje). (B) 3D strukturirana svjetlosna mikroskopija (3D SIM) divljeg leglabubregu dobi P18. Prikazane su reprezentativne slike preseka bubrega obojenih LTL-om i analiziranih IF za podjedinicu citokrom c oksidaze IV (COX IV) i ekspresiju VDAC. Bar ¼ 10 mm (slike male snage) i 2 mm (slike velike snage). Zvjezdica prikazuje intersticijsko ćelijsko jezgro.

Slika S10. Povezano sa slikom 7. Ekspresija TFAM je smanjena u bubrežnim cistama kod pacijenata sapolicistična bolest bubrega. Relativni nivoi ekspresije TFAM-a u bubrežnim cistama kod 5 pacijenata sapolicistična bolest bubregaprocijenjeni su imunohistohemijom (n=5). Prikazan je udio cista sa niskom ili visokom ekspresijom TFAM u epitelu sluznice ciste. Broj cista izbrojanih po sekciji prikazan je bijelom bojom.

Cistancheproizvodi su dobri zapolicistična bolest bubrega

Izvod iz: "Nedostatak mitohondrijalnog transkripcionog faktora A ciljanog na epitel bubrega dovodi do progresivnog iscrpljivanja mitohondrija povezanih s teškom cističnom bolešću" od Ken Ishii1,2,11 et al.

---BubregInternational (2021) 99, 657–670

REFERENCE

1. West AP, Shadel GS. Mitohondrijska DNK u urođenim imunološkim odgovorima i inflamatornoj patologiji. Nat Rev Immunol. 2017;17:363–375.

2. Chandel NS. Evolucija mitohondrija kao signalnih organela. Cell Metab. 2015;22:204–206.

3. Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA. Mitohondrijski transkripcijski faktor A reguliše inicijaciju mitohondrijalne transkripcije, DNK pakovanje i broj kopija genoma. Biochim Biophys Acta. 2012;1819:921–929.

4. Kukat C, Larsson NG. mtDNK pravi preokret za mitohondrijski nukleoid. Trends Cell Biol. 2013;23:457–463.

5. Taanman JW. Mitohondrijski genom: struktura, transkripcija, translacija i replikacija. Biochim Biophys Acta. 1999;1410:103–123.

6. Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H, et al. Mitohondrijski transkripcijski faktor A je neophodan za održavanje mtDNK i embriogenezu kod miševa. Nat Genet. 1998;18:231–236.

7. Larsson NG, Rustin P. Životinjski modeli za bolest respiratornog lanca. Trendovi Mol Med. 2001;7:578–581.

8. Torraco A, Diaz F, Vempati UD, et al. Mišji modeli defekata oksidativne fosforilacije: moćni alati za proučavanje patobiologije mitohondrijalnih bolesti. Biochim Biophys Acta. 2009;1793:171–180.

9. Hamanaka RB, Glasauer A, Hoover P, et al. Mitohondrijske reaktivne vrste kiseonika potiču epidermalnu diferencijaciju i razvoj folikula dlake. Sci Signal. 2013;6:ra8.

10. Vernochet C, Mourier A, Bezy O, et al. Brisanje TFAM-a specifično za masnoće povećava oksidaciju mitohondrija i štiti miševe od pretilosti i otpornosti na inzulin. Cell Metab. 2012;16:765–776.

11. Hall AM, Unwin RJ, Hanna MG, et al. Bubrežna funkcija i mitohondrijska citopatija (MC): više pitanja nego odgovora? QJM. 2008;101:755–766.

12. Emma F, Montini G, Parikh SM, et al. Mitohondrijska disfunkcija kod nasljedne bubrežne bolesti i akutne ozljede bubrega. Nat Rev Nephrol. 2016;12: 267–280.

13. Kang I, Chu CT, Kaufman BA. Faktor mitohondrijske transkripcije TFAM u neurodegeneraciji: novi dokazi i mehanizmi. FEBS Lett. 2018;592:793 811.

14. Chung KW, Dhillon P, Huang S, et al. Oštećenje mitohondrija i aktivacija STING puta dovode do upale bubrega i fibroze. Cell Metab. 2019;30:784–799.e785.

15. Little MH, McMahon AP. Razvoj bubrega kod sisara: principi, napredak i projekcije. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4:a008300.

16. Kobayashi A, Valerius MT, Mugford JW, et al. Six2 definiše i reguliše multipotentnu samoobnavljajuću populaciju progenitora nefrona tokom razvoja bubrega sisara. Cell Stem Cell. 2008;3:169–181.

17. Wredenberg A, Wibom R, Wilhelmsson H, et al. Povećana mitohondrijska masa kod miševa s mitohondrijskom miopatijom. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99:15066–15071.

18. Guder WG, Ross BD. Distribucija enzima duž nefrona. Kidney Int.1984;26:101–111.

19. Guery B, Choukroun G, Noel LH, et al. Spektar sistemske uključenosti kod odraslih osoba s lezijom bubrega i mutacijom mitohondrijalnog tRNA(Leu) gena. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2099–2108.

20. O'Toole JF, Liu Y, Davis EE, et al. Osobe s mutacijama u XPNPEP3, koji kodira mitohondrijski protein, razvijaju nefropatiju sličnu nefronoftizi. J Clin Invest. 2010;120:791–802.

21. Alston CL, Morak M, Reid C, et al. Nova mitohondrijska MTND5 mutacija sa pomakom okvira koja uzrokuje izolirani nedostatak kompleksa I, zatajenje bubrega i miopatiju. Neuromuscul Disord. 2010;20:131–135.

22. Finsterer J, Scorza FA. Bubrežne manifestacije primarnih mitohondrijalnih poremećaja. Biomed Rep. 2017;6:487–494.

23. Fervenza FC, Gavrilova RH, Nasr SH, et al. CKD zbog nove mutacije mitohondrijske DNK: prikaz slučaja. Am J Kidney Dis. 2019;73:273–277.

24. Huang S, Park J, Qiu C, et al. Jagged1/Notch2 kontrolira fibrozu bubrega putem metaboličkog reprograma posredovanog Tfam-om. PLoS Biol. 2018;16:e2005233.

25. Shao X, Somlo S, Igarashi P. Epitelno-specifična Cre/lox rekombinacija u bubrezima i genitourinarnom traktu u razvoju. J Am Soc Nephrol.2002;13:1837–1846.

26. Yu J, Carroll TJ, McMahon AP. Sonic hedgehog reguliše proliferaciju i diferencijaciju mezenhimskih ćelija u metanefričnom bubregu miša. Razvoj. 2002;129:5301–5312.

27. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, et al. Anaerobna glikoliza održava barijeru glomerularne filtracije neovisno o mitohondrijskom metabolizmu i dinamici. Cell Rep. 2019;27:1551–1566.e1555.

28. Wanet A, Arnould T, Najimi M, et al. Povezivanje mitohondrija, metabolizma i sudbine matičnih ćelija. Matične ćelije Dev. 2015;24:1957–1971.

29. Guay-Woodford LM. Cistične bolesti bubrega: različiti fenotipovi konvergiraju na kompleksu cilium/centrosom. Pediatr Nephrol. 2006;21:1369–1376.

30. Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, et al. Defektni metabolizam glukoze u policističnoj bubrežnoj bolesti identifikuje novu terapijsku strategiju. Nat Med.2013;19:488–493.

31. Warner G, Hein KZ, Nin V, et al. Ograničenje u ishrani ublažava razvoj policistične bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1437–1447.

32. Chiaravalli M, Rowe I, Mannella V, et al. 2-Deoksi-d-glukoza poboljšava PKD(policistična bolest bubrega)progresija. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1958–1969.

33. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathies. N Engl J Med. 2011;364: 1533–1543.

34. Harris PC, Torres VE. Genetski mehanizmi i signalni putevi kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. J Clin Invest. 2014;124:2315–2324.

35. Pazour GJ, Dickert BL, Vucica Y, et al. Chlamydomonas IFT88, i njegov mišji homolog, gen policistične bolesti bubrega tg737, potrebni su za sklapanje cilija i flagela. J Cell Biol. 2000;151:709–718.

36. Lin F, Hiesberger T, Cordes K, et al. Inaktivacija podjedinice kinezina-II specifična za bubrege inhibira bubrežnu ciliogenezu i uzrokuje policističnu bolest bubrega. Proc Natl Acad Sci US A. 2003;100:5286–5291.

37. Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y, et al. Policistini 1 i 2 posreduju u mehanosenziranju u primarnoj cilijumu bubrežnih ćelija. Nat Genet. 2003;33:129–137.

38. Saadi-Kheddouci S, Berrebi D, Romagnolo B, et al. Rani razvoj policistične bolesti bubrega kod transgenih miševa koji eksprimiraju aktivirani mutant gena za beta-katenin. Onkogen. 2001;20:5972–5981.

39. Yamaguchi T, Nagao S, Wallace DP, et al. Ciklični AMP aktivira B-Raf i ERK u epitelnim stanicama ciste iz autosomno dominantnih policističnih bubrega. Kidney Int. 2003;63:1983–1994.

40. Nagao S, Yamaguchi T, Kusaka M, et al. Bubrežna aktivacija ekstracelularne signalno regulirane kinaze kod pacova s ​​autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega. Kidney Int. 2003;63:427–437.

41. Qian CN, Knol J, Igarashi P, et al. Cistična neoplazija bubrega nakon uvjetne inaktivacije APC u bubrežnom tubularnom epitelu miša. J Biol Chem. 2005;280:3938–3945.

42. Omori S, Hida M, Fujita H, et al. Inhibicija kinaze regulirane ekstracelularnim signalom usporava napredovanje bolesti kod miševa s policističnom bolešću bubrega. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1604–1614.

43. Shibazaki S, Yu Z, Nishio S, et al. Formiranje ciste i aktivacija ekstracelularno reguliranog puta kinaze nakon inaktivacije PKD specifične za bubrege(policistična bolest bubrega)1. Hum Mol Genet. 2008;17:1505–1516.

44. Ishimoto Y, Inagi R, Yoshihara D, et al. Mitohondrijska abnormalnost olakšava formiranje cista kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Mol Cell Biol. 2017;37:e00337-17.

45. Jain IH, Zazzeron L, Goli R, et al. Hipoksija kao terapija za mitohondrijsku bolest. Nauka. 2016;352:54–61.

46. ​​Ferrari M, Jain IH, Goldberger O, et al. Liječenje hipoksije preokreće neurodegenerativnu bolest na mišjem modelu Leighovog sindroma. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114:E4241–E4250.