Matrix metaloproteinase 12 je nezavisni prognostički faktor koji predviđa postoperativni relaps konvencionalnog karcinoma bubrežnih ćelija – kratak izvještaj
Mar 15, 2022
za više informacija:ali.ma@wecistanche.com
Bence Beres1· Maria Yusenko2· Lehel Peterf1· Đula Kovač1,3· Daniel Banyai1
Abstract
Namjena Približno 15 posto klinički lokaliziranih konvencionalnihbubrežnikarcinoma ćelija(cRCC) razvijaju metastaze u roku od 5 godina od praćenja. Sarkomatozni cRCC je visoko maligni karcinom bubrega. Cilj našeg istraživanja bio je identificirati biomarkere za procjenu postoperativne progresije cRCC.
Metode Globalna analiza genske ekspresije bazirana na mikromrežu RCC sa i bez sarkomatoznih promjena otkrila je da visok MMP12 (Matriks metaloproteinaza 12)ekspresija je bila povezana sa sarkomatoznom histologijom. Dodatno, analizirali smo ekspresiju MMP12 koristeći niz više tkiva koji se sastoji od 736 cRCC pacijenata bez metastaza u vrijeme operacije. Srednje vrijeme praćenja bilo je 66±29 mjeseci.
Rezultati Imunohistohemija je otkrila ekspresiju MMP12 u 187 od 736 cRCC sa dobrim podacima za praćenje. Naknadna Kaplan-Meierova analiza otkrila je da pacijenti s MMP12 pozitivnim tumorima pokazuju značajno kraće preživljavanje bez tumora (p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Matriks metaloproteinaza 12)ekspresija ukazuje na 2,4-2,8 puta veći rizik od postoperativnog relapsa tumora (str<0.001;><0.003,>
Zaključci MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)može poslužiti kao biomarker za procjenu postoperativnog relapsa cRCC i kao moguća meta za terapiju penfuridolom.
Ključne riječi Konvencionalnobubrežnikarcinom ćelija · Sarkomatoznibubrežnićelijski karcinom· MMP12 · Imunohistohemija · Prognoza
1. Uvod
Konvencionalni RCC (cRCC) čine 85 posto svihbubrežnimaligne bolesti [1]. Otprilike 20-25 posto pacijenata s dijagnozom cRCC već ima metastaze u vrijeme prezentacije. Metastatski cRCC su otporni na kemoterapiju i radioterapiju i pokazuju slab odgovor na ciljane terapije [2]. Trenutno je rana dijagnoza u kombinaciji s operacijom najbolja opcija za liječenje cRCC, dok adjuvantna terapija može samo produžiti život pacijenata s metastatskom bolešću.
Kao rezultat široke upotrebe tehnika snimanja, sve veći broj pacijenata ima dijagnozu slučajno otkrivenih malihbubrežnimase ograničene na bubreg [3]. Broj slučajno otkrivenih pT1a (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">
Općenito je prihvaćeno da cRCC nastaje iz proksimalnih tubula odraslog bubrega. Tokom razvoja i progresije, velika većina cRCC zadržava svoje epitelne karakteristike. Međutim, najagresivnije varijante cRCC prolaze kroz epitelno-mezenhimsku tranziciju (EMT) postupnim gubljenjem epitelnih karakteristika i dobijanjem sarkomatozne histologije [4]. Za vrijeme EMT tumorske stanice gube ekspresiju nekoliko membranskih proteina koji igraju ključnu ulogu u održavanju i funkciji normalnih polariziranih proksimalnih tubularnih stanica. Invazivni i metastatski rast cRCC se ne oslanja samo na povećanje histologije nalik fibroblastu/rabdoidu, već i na sposobnost degradacije bazalne membrane i modifikacije ekstracelularnog matriksa [5].
Ovdje smo analizirali globalne obrasce ekspresije gena cRCC i papilarnih RCC (pRCC) i onih koji pokazuju sarkomatoznu histologiju i brzu progresiju. Identifikovali smo MMP12 kao gen sa najvećom ekspresijom kod sarkomatoznih cRCC. Naknadna imunohistohemijska analiza velike kohorte cRCC otkrila je da ekspresija MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)značajno korelira s postoperativnim relapsom cRCC ograničenim na bubreg u vrijeme operacije.
Kliknite zacistanche para que sirve za liječenje bolesti bubrega
2 Materijali i metode
2.1 Analiza ekspresije gena zasnovana na mikromrežu
Uzorci RCC-a i odgovarajući normalni uzorci bubrega prikupljeni su na Odsjeku za urologiju Univerziteta u Hajdelbergu, Njemačka u periodu 1995-1996. Homogene oblasti uzoraka tumora su odmah nakon operacije zamrznute u tečnom azotu i pohranjene na –80 stepeni za naknadnu analizu. Paralelno, uzorci tumora su fiksirani u 4 posto formaldehida za histološki pregled. Za analizu globalne ekspresije gena, odabrali smo 17 cRCC, 18 pRCC sa epitelnom histologijom. kao i 3 cRCC i 2 pRCC sa sarkomatoznom histologijom. Dijagnoza tumora potvrđena je genetski prije upotrebe u ovoj studiji. RNK je izolovana korišćenjem Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Nemačka). Naknadna sinteza cDNK i hibridizacija izvedeni su u Genomics Core Facility EMBL-a, Heidelberg, koristeći Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 niz (Affymetrix, Santa Clara, Kalifornija, SAD) koji sadrži 54.675 sondi. Normalizacija je izvršena korišćenjem R algoritma koji obezbeđuje Bioconductor. Diferencijalno eksprimirani geni su identificirani korištenjem Gene Set Enrichment Analysis. Vizualizacija različito eksprimiranih gena izvedena je pomoću softvera Multiple Array Viewer (HTTP://www.tm4.org/index.html). Podaci profila ekspresije deponovani su u NCBI Gene Expression Omnibus pod pristupnim brojem GSEA 11151.
2.2. Pacijenti i uzorci tumora
Korištena kohorta se sastojala od 736 pacijenata podvrgnutih radikalnoj ili parcijalnoj tumorskoj nefrektomiji između 2000. i 2015. Histološku dijagnozu i TNM klasifikaciju odredio je jedan od autora (GK) prema Heidel berg klasifikaciji i TNM sistemima primjenom 3 trier gradiranja [6 , 7]. Ograničili smo se na Hajdelbergovu klasifikaciju jer se zasniva na robusnim genetskim promjenama specifičnim za tumor, a ne na promjenjivim citološkim karakteristikama. Otprilike 70 posto cRCC-a bilo je sastavljeno od "jasnih" stanica, a ostatak od "eozinofilnih" (ranije nazvanih "granularnim") ćelija ili miješanih bistrih i eozinofilnih stanica. Podaci o redovnom praćenju i tumor-specifičnoj smrti dobijeni su iz Registra Zavoda za urologiju. Praćenje je definirano kao vrijeme od operacije do posljednje zabilježene kontrole ili smrti od raka specifične. Pacijenti koji su umrli od drugih uzroka osim RCC nisu uključeni u ovu analizu. Preoperativni klinički stadij je uključivao kompjuterizovanu tomografiju abdomena i grudnog koša (CT). Skeniranje kostiju i CT mozga dobijeni su samo kada su indicirani klinički znaci. Histološkim pregledom potvrđeno je prisustvo nodalnih metastaza, a radiografskim pregledom udaljenih metastaza. Postoperativni pacijenti su pregledani svakih 6 mjeseci ultrazvukom abdomena i mjerenjem serumskog kreatinina i eGFR, a svakih 12 mjeseci CT skeniranjem.
2.3 Konstrukcija mikromreža tkiva (TMA).
Reprezentativna područja tumora su identificirana pomoću stakalca obojenih hematoksilinom i eozinom i odabrana za TMA konstrukciju. Od tumora sa područjima različite morfologije ili stepena uzete su 2-4 biopsije. Biopsije prečnika 0.6 mm stavljene su u blok recipijenta koristeći Manual Tissue Arrayer (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, SAD). Biopsije bubrega, mozga i jetre fetusa i odraslih su uključene u TMA.
2.4 Imunohistohemija
TMA sekcije od 4 µm su deparazirane u ksilenu i rehidrirane u gradiranom etanolu. Dalje, uzimanje antigena je izvedeno kuhanjem stakalca u EnVision FLEX Target Retrieval Solution, visokog pH (DAKO, Glostrup, Danemark) u 2100-Retrieveru (Pick-Cell Laboratories, Amsterdam, Holandija). Aktivnost endogene peroksidaze i nespecifično bojenje blokirani su pomoću Envision FLEX reagensa za blokiranje peroksidaze (DAKO) tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Nastala stakalca su naknadno inkubirana jedan sat u vlažnoj komori sa anti-MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)antitijelo (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, SAD) u razrjeđenju 1:250. EnVision, nakon čega slijedi FLEX konjugirano sekundarno antitijelo sa peroksidazom hrenovca (DAKO) u trajanju od 30 minuta na sobnoj temperaturi. Kao negativna kontrola, stakalca su inkubirana samo sa sekundarnim antitijelom. Signali su vizualizovani sa DAB (3,3'-Diaminobenzidin) (DAKO). Presjeci tkiva su obojeni Mayerovim hematoksilinom (Lillie-ova modifikacija, DAKO) i, nakon 10 s plavljenja u rastvoru amonijum-hidroksida, montirani u Glicergel (DAKO). Imune reakcije su ocjenjivali BB i GK slijepi za kliničke podatke. Fotografije su napravljene pomoću mikroskopa Leitz DMRBE, opremljenog objektivom HC PLAN APO 20×0,70 i kamerom Progres C14. Budući da je postotak pozitivno obojenih ćelija predstavljao najmanje 90 posto tumorskih ćelija u svim pozitivnim biopsijama, nismo procijenili broj pozitivnih stanica kao parametar. Intenzitet bojenja smo klasifikovali kao bez bojenja, slabo bojenje ili jako bojenje (vidi sliku 1 bd).
Cistanche za poboljšanje funkcije bubrega
2.5 Statistička analiza
Analiza podataka je izvršena korištenjem softverskog paketa SPSS Statistics verzije 20.0 (IBM,35 Armonk, NY, USA). Korelacije između MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)ekspresija i kliničko-patološki parametri su procenjeni pomoću Hi-kvadrat testa. Efekat različitih varijabli (starost, pol, veličina tumora, TNM klasifikacija, stepen, stadijum i ekspresija MMP12) na vreme preživljavanja pacijenata procenjen je primenom Kaplan–Meier analize. Poređenja krivulja preživljavanja vršena su pomoću Log-rank testa. Univarijantne i multivarijantne analize preživljavanja rađene su korištenjem COX regresijskog modela. Bolesnici živi i bez bolesti su cenzurisani. Razlike su smatrane značajnim na str<>
3 Rezultati i diskusija
Procijenili smo profile ekspresije 17 cRCC i 18 pRCC s epitelnom histologijom u odnosu na one za tri cRCC i dva pRCC sa sarkomatoznom histologijom. Zatim smo odabrali 50 gena pomoću analize obogaćivanja skupa gena (GSEA) koji su bili pojačano regulirani u sarkomatoznim RCC. Rezultati tri najizraženija gena (MMP12, ANLN i ADAM12) prikazani su na slici 1A. MMP12(matriks metaloproteinaza 12)bio prekomjerno izražen u četiri agresivno rastuća epitelna cRCC-a. Nijedan od pRCC nije pokazao prekomjernu ekspresiju MMP12.
Slika 1 MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)ekspresija u normalnom bubregu ibubrežnićelijski karcinom(RCC). (A) Dio toplotne mape koja prikazuje diferencijalnu ekspresiju gena u konvencionalnom RCC (cRCC), papilarnom RCC (pRCC) i sarkomatoznom RCC (sRCC). Ekspresija MMP12, kao i ANLN i ADAM12, je pojačana u sRCC (crveno). Nijedan od pRCC, ali 4 cRCC bez sarkomatozne histologije, nisu pokazali visoku ekspresiju MMP12. (B) Imunohistohemija ekspresije MMP12. (a) Jaka ekspresija MMP12 u distalnim tubulima (DT) bubrega odraslih; proksimalni tubuli (PT) su negativni. (b) Nedostatak ekspresije MMP12 u cRCC. (c) Difuzna, slaba ekspresija MMP12 u cRCC sa epitelnom histologijom. (d) Jaka ekspresija MMP12 u sRCC. (e) Jaka citoplazmatska ekspresija MMP12 u rabdoidnom cRCC. (f) Papilarni rastući epitel cRCC koji pokazuje snažnu ekspresiju MMP12 u bazalnim regijama tumorskih ćelija (strelice).
Ekspresija MP12 je otkrivena isključivo u distalnim tubularnim ćelijama normalnih fetalnih i odraslih bubrega, dok su proksimalne tubularne ćelije bile negativne (slika 1B, a). Imunohistohemija je otkrila slabo ili jako citoplazmatsko bojenje MMP12 u 187 od 736 cRCC, dok je 549 cRCC bilo negativno (slika 1B, bf). Pozitivno bojenje je ograničeno na tumorske ćelije, a MMP12 protein nije otkriven u mikrookruženju tumora sa izuzetkom nekih makrofaga povezanih s tumorom. Većina slabo pozitivnih cRCCs pokazala je epitelnu histologiju, dok tumori sa jakim MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)ekspresija je pokazala sarkomatozne ili rabdoidne karakteristike (slika 1B. d, e). Kod nekoliko tumora, akumulacija MMP12 proteina je viđena na granici tumor-stroma (slika 1B f).
Od 736 pacijenata s cRCC, 426 (58 posto) su bili muškarci i 310 (42 posto) su bile žene. Prosječna starost pacijenata bila je 60,9±11,2 godina (raspon 23-88 godina). Prosječna veličina tumora bila je 49,5±25,3 mm. Tokom srednjeg praćenja od 66±29 meseci, recidiv tumora je primećen kod 119 pacijenata (16 procenata). Od 736 tumora, 574 (78 posto) su klasificirani kao pT1. Većina cRCC-a (510 od 736; 69 procenata) je pokazala tumorski stepen G1. Što se tiče stadijuma tumora, 668 (91 posto) slučajeva je klasifikovano kao stadijum I ili II. Asocijacije između MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)ekspresija i kliničko-patološki parametri kao što su postoperativni relaps i veličina tumora, stepen, T-stadijum i stadijum tumora, kao i koagulaciona nekroza prikazani su u tabeli 1. Svi parametri su pokazali značajnu korelaciju (p<0.001) with="" mmp12="">
Kaplan-Meierova analiza je otkrila da su cRCC pacijenti koji pokazuju slabu ili jaku ekspresiju MMP12 imali značajno kraće preživljavanje bez bolesti u poređenju sa onima bez ekspresije MMP12 (slika 2). Ukupne 5-godišnje stope preživljavanja za jake, slabe pozitivne i negativne grupe MMP12 bile su 52,8 posto, 75,2 posto i 95,3 posto, respektivno. Prosječno preživljavanje za pacijente sa jakim MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)bojenje je bilo 74 (61-87)±7 mjeseci, sa slabim bojenjem 105 (85-125) ±10 mjeseci i sa negativnim bojenjem 176 (164-188)±6 mjeseci, sa ukupnim preživljavanjem od 154 (143-164) ±5 mjeseci. Univarijantna Cox regresijska analiza otkrila je da su veličina tumora, stepen, T klasifikacija, nekroza i pozitivnost MMP12 značajno povezani s postoperativnom progresijom tumora (svi p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">
Tabela 1 Povezanost ekspresije MMP12 sa kliničko-patološkim parametrima konvencionalnih RCC bez metastaza u vrijeme operacije (n=736)
Slika 2 Kaplan–Meierove procjene preživljavanja bez recidiva prema imunohistohemiji kod 736 pacijenata bez metastatske bolesti u vrijeme operacije. Slab ili jak MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)izraz odražava njegovu prognostičku vrijednost (str<>
Tabela 2 Multivarijantna analiza: ekspresija MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)protein je nezavisni prognostički faktor koji ukazuje na 2-3 puta veći rizik od relapsa raka (p Manje ili jednako 0.001; p Manje ili jednako 0,003)
Općenito je prihvaćeno da cRCC nastaje iz proksimalnih tubula bubrega, koji je mezodermalnog porijekla. Tokom razvoja bubrega, blastemalne ćelije prolaze kroz mezodermalnu tranziciju u epitel (MET) da bi formirale polarizovane ćelije proksimalnog tubularnog sistema. Kod visoko malignih sarkomatoznih cRCC dolazi do suprotnog biološkog procesa, tj. EMT, što rezultira ne samo gubitkom polariziranog epitelnog karaktera tumorskih stanica već i gubitkom ćelijskog kontakta [4]. Simultane promjene u mikrookruženju tumora (TME), uključujući promjene u ekstracelularnom matriksu (ECM), mogu utrti put invazivnom rastu i metastazama [8]. ECM se sastoji od fibrilarnih i nefibrilarnih proteina, topljivih ekstracelularnih proteina, citokina i enzima koji razgrađuju ECM kao što je MMP12(Matriks metaloproteinaza 12). Tokom metastaze, tumorske ćelije probijaju bazalnu membranu odvajajući ih od TME, čime invaziju TME i, zatim, krvne sudove. U ovom složenom procesu, fibroblasti povezani sa tumorom i imune ćelije igraju fundamentalnu ulogu tako što proizvode interleukine, faktore rasta i enzime koji razgrađuju matriks [9]. Tumorske ćelije također mogu modificirati vlastito mikrookruženje tako što proizvode faktore rasta i enzime koji razgrađuju matriks kao što je MMP12. Kako MMP igraju važnu ulogu u metastatskom rastu tumora, mogu biti od prognostičkog značaja [10]. Poznato je da su MMP uključeni u normalne fiziološke procese kao što su embrionalni razvoj, zacjeljivanje rana i remodeliranje tkiva, te da podržavaju invazivni rast i širenje stanica raka [11, 12]. Utvrđeno je da je ekspresija MMP12 povezana s progresijom nekoliko karcinoma [13-16]. Pored svoje uloge u eliminaciji fizičkih barijera, MMP12 može generirati proangiogene faktore kao što je VEGF za formiranje novih krvnih sudova neophodnih za rast tumora [8]. Suprotno tome, otkriveno je da MMP12 može imati antitumourigeni efekat kroz hidrolizu plazminogena da bi se formirao moćni inhibitor angiogeneze angiostatin [17–19]. Stoga, MMP12 može imati tumorogene, kao i antitumogene efekte, u zavisnosti od vrste tkiva.
Ovdje pokazujemo da MMP12 djeluje kao protumogeni faktor u cRCC. MMP12(matriks metaloproteinaza 12)ekspresija značajno korelira sa pojavom postoperativnog relapsa RCC. Ekspresija MMP12 može se koristiti za identifikaciju pacijenata sa visokim rizikom od progresije tumora, za pažljivo postoperativno praćenje i za primenu ciljane terapije što je ranije moguće. Nedavno je pokazano da visoka ekspresija MMP12 može biti povezana s progresijom adenokarcinoma pluća i da liječenje penfuridolom može ograničiti migraciju i metastatski rast tumorskih stanica koje eksprimiraju MMP12 [20]. Predlažemo da MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)može poslužiti i kao terapeutska meta za penfuridol u RCC.
Autorski doprinosi GK je osmislio i nadgledao projekat i izgradio TMA. BB je izvršio IHC bojenje i uz pomoć GK analizirao rezultate. MY je izvršio statističku analizu. BB, PL i DB napisali su prvi nacrt, a GK je pregledao rad. Svi autori su pročitali i pristali na dostavljenu verziju rukopisa.
Finansiranje Finansiranje otvorenog pristupa obezbjeđuje Univerzitet u Pečuju. Ova studija je podržana grantom Medicinskog fakulteta Univerziteta u Pečuju, Mađarska (PTE-AOK-KA-2018/41) za DB
Dostupnost podataka Potpuni podaci će biti dostupni od odgovarajućeg autora na razuman zahtjev.
Cistanche - simptomi bolesti bubrega
Deklaracije
Izjava institucionalnog odbora za pregled Prikupljanje i upotrebu svih uzoraka tkiva za ovu studiju odobrio je Etički komitet Univerziteta u Pečuju, Mađarska (br. 5343/2014).
Izjava o informiranom pristanku Informirani pristanak je dobiven od svih pacijenata uključenih u ovu studiju.
Sukob interesa Autori izjavljuju da nemaju sukob interesa.
Otvoreni pristup Ovaj članak je licenciran pod Creative Commons Attribution 4.0 Međunarodna licenca, koja dozvoljava korištenje, dijeljenje, prilagođavanje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju ili formatu, pod uslovom da date odgovarajuće priznanje originalnom autoru ( s) i izvor, navedite vezu do Creative Commons licence i naznačite da li su promjene napravljene. Slike ili drugi materijal treće strane u ovom članku uključeni su u Creative Commons licencu za članak osim ako nije drugačije naznačeno u kreditnoj liniji za materijal. Ako materijal nije uključen u Creative Commons licencu za članak i vaša namjeravana upotreba nije dozvoljena zakonskim propisima ili premašuje dozvoljenu upotrebu, morat ćete dobiti dozvolu direktno od nositelja autorskih prava. Da vidite kopiju ove licence, posjetite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Reference
1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, A. Jemal, Globalna statistika raka 2018: GLOBOCAN procjene incidencije i mortaliteta u svijetu za 36 karcinoma u 185 zemalja. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018)
2. V. Mollica, V. Di Nunno, L. Gatto, M. Santoni, M. Scarpelli, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran, L. Cheng, N. Battelli, R. Montironi, F. Massari, Otpor na sistemske agense ububrežni ćelijski karcinompredviđaju i prevazilaze genomske strategije koje je usvojio tumor. Rakovi 11, 830 (2019)
3. WH Chow, LM Dong, SS Devesa, Epidemiologija i faktori rizika za rak bubrega. Nat. Rev. Urol. 7, 245–257 (2010)
4. JL Conant, Z. Peng, MF Evans, S. Naud, K. Cooper, Sarkomatoidkarcinom bubrežnih ćelijaje primjer epitelno-mezenhimalne tranzicije. J. Clin. Pathol. 64, 1088–1092 (2011)
5. K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Web, Matrix metaloproteinases: regulatori mikrookruženja tumora. Cell 141, 52–67 (2010)
6. G. Kovacs, M. Akhtar, BJ Beckwith, P. Bugert, CS Cooper, B. Delahunt et al., Heidelbergova klasifikacijabubrežnitumori ćelija. J. Pathol. 183, 131–133 (1997)
7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (ur.), TNM klasifikacija malignih tumora, 8. den. (Wiley Blackwell, Oksford, 2017.)
8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao et al., Uloga mikrookruženja tumora u tumorigeneza. J. Cancer 8, 761–773 (2017)
9. AD Theocharis, SS Skandalis, C. Gialeli, NK Karamanos, Struktura ekstracelularnog matriksa. Adv. Drug Deliv. Rev. 97, 4–27 (2016)
10. G. Gonzalez-Avila, B. Sommer, AA García-Hernández, C. Ramos, Uloga matriksnih metaloproteinaza u mikrookruženju tumora. Adv. Exp. Med. Biol. 1245, 97–131 (2020)
11. J. Lyu, CK Joo, Wnt-7a reguliše ekspresiju matriks metaloproteinaze-12 i promoviše proliferaciju ćelija u epitelnim ćelijama rožnjače tokom zarastanja rana. J. Biol. Chem. 280, 21653–21660 (2005)
12. LA Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, WG Stetler-Stevenson, Matrix metaloproteinases: promjena uloga u progresiji tumora i metastazama. Am. J. Pathol. 181, 1895–1899 (2012)
13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman et al., Matrix metaloproteinase 12 promovira razmnožavanje tumora u plućima. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 155, 2164–2175 (2018)
14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, Knockdown of MMP12(Matriks metaloproteinaza 12)inhibira rast i invaziju ćelija adenokarcinoma pluća. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 28, 77–84 (2015)
15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, Prekomjerna ekspresija članova porodice MMP funkcionira kao prognostički biomarker za rak dojke pacijenti: sistematski pregled i meta-analiza. PLoS ONE 10, e0135544 (2015.)
16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo et al., Ekspresija matriks metaloproteinaze{{1} } su u korelaciji sa ekstrakapsularnim širenjem tumora iz čvorova sa metastazama u skvamoznom karcinomu glave i vrata. EUR. Arch. Otorinolaringol. 270, 1137–1142 (2012)
17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, Matrix metaloproteinases generis angiostatin: Efekti na neovaskularizaciju. J. Immunol. 161, 6845–6852 (1998)
18. MS O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, RA Rosenthal, M. Moses, WS Lane, Y. Cao, EH Sage, J. Folkman, Angiostatin: novi inhibitor angiogeneze koji posreduje u supresiji metastaza Lewisovog karcinoma pluća. Cell 79, 315–328 (1994)
19. MJ Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Prenos gena za metaloelastazu makrofaga miša u miša melanom potiskuje rast primarnog tumora zaustavljanjem angiogeneze. Clin. Cancer Res. 6, 1647–1654 (2000)
20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, Blokiranje MMP{1}}modulirane epitelno-mezenhimalne tranzicije prenamjenom penfuridola ograničava adenokarcinom pluća metastaza putem uPA/uPAR/TGFb/AKT puta. Cell. Oncol. 44, 1087–1103 (2021)
Napomena izdavača Springer Nature ostaje neutralan u pogledu jurisdikcijskih zahtjeva u objavljenim mapama i institucionalnim vezama.