Šta pokreće napredovanje akutne povrede bubrega u hroničnu bubrežnu bolest?
Jun 21, 2023
Akutna ozljeda bubrega (AKI) je složen klinički sindrom uzrokovan naglim padom bubrežne funkcije uzrokovane različitim etiologijama, a uobičajeni uzroci uključuju ishemiju bubrega-reperfuziju (IR), oštećenje nefrotoksina i opstrukciju bubrega i uretera [1]. Posljednjih godina, s porastom kroničnih bolesti kao što su kardiovaskularne bolesti i dijabetes uzrokovane starenjem stanovništva, te širokom primjenom kontrastnih sredstava i nefrotoksičnih lijekova, stopa incidencije je značajno porasla, koja svake godine pogađa 13,3 miliona pacijenata širom svijeta, a može uzrokovati smrt 1,7 miliona ljudi. Smrt je hitna i kritična bolest kod bolesti bubrega [2].
Click to cistanche herba za bolest bubrega
U prošlosti se vjerovalo da je dugoročna prognoza pacijenata s oporavkom bubrežne funkcije nakon AKI dobra, a mogućnost razvoja kronične bubrežne bolesti (CKD) i terminalne bubrežne bolesti (ERSD) vrlo niska. Trenutno, AKI se široko smatra važnim faktorom rizika za razvoj CKD. CKD je jedan od najbrže rastućih uzroka smrti u svijetu i očekuje se da će postati peti vodeći uzrok smrti do 2040. godine. HBB je obično nepovratan. Kada se CKD razvije u ERSD, pacijentima je obično potrebna dijaliza ili transplantacija bubrega kako bi se zamijenila funkcija bubrega [2]. Stoga je ključno steći dubinsko razumijevanje temeljnih patofizioloških mehanizama i mehanizama transformacije neprilagođenog popravka nakon AKI kako bi se spriječila progresija AKI u CKD, pa čak i ERSD.
Neuspjeh popravke bubrežnih tubularnih epitelnih stanica
Kao glavne komponente bubrega, bubrežni tubuli i tubulointersticij su najosetljiviji delovi nakon oštećenja bubrega. Mehanizam tubularne ozljede je složen, uključuje oksidativni stres, zaustavljanje ćelijskog ciklusa, mitohondrijalnu disfunkciju, indukciju fenotipova povezanih sa starenjem, lučenje inflamatornih medijatora, epigenetske promjene, itd. (Slika 1) [3].
Istraživanja su pokazala da je regeneracija i zamjena oštećenih stanica preživjelim tubularnim epitelnim stanicama (TEC) glavni mehanizam popravka nakon ozljede. Sposobnost proliferacije i zamjene oštećenih stanica ključni je pokazatelj uspjeha popravke oštećenja bubrega. Osim toga, oštećeni TEC su također usko povezani s progresivnim upalnim odgovorima, direktno ili indirektno promovirajući pojavu i razvoj upale i fibroze kroz različite mehanizme. Stoga, zaštita bubrežnih tubula od ponovljenih ozljeda i vraćanje zdrave tubularne funkcije može biti ključ za liječenje bubrežnih bolesti [4].
Zaustavljanje ćelijskog ciklusa G2/M
Prethodne studije su pokazale da poremećaji ćelijskog ciklusa mogu doprinijeti progresiji AKI u CKD, uglavnom zbog G2/M zastoja u peritubularnim kapilarama (PTC) nakon AKI-ja što dovodi do maladaptivnog popravka i naknadne fibroze. Yang et al. pokazali su da obnavljanje epitelnih ćelija potiče napredovanje adaptivnog popravka i da se TEC zaustavljeni G2/M povećavaju u teškim ozljedama. Istovremeno, G2/M-zaustavljene epitelne ćelije dovode do aktivacije c-junNH2 terminalne kinaze (JNK), što povećava proizvodnju fibrotičnih citokina, a upotreba JNK inhibitora ili P53 inhibitora može značajno ublažiti fibrozu bubrega [4 ].
mitohondrijalna disfunkcija
U poređenju sa drugim ćelijama u bubregu, proksimalne tubularne ćelije troše više energije i sadrže veliki broj mitohondrija, a one su uglavnom zahvaćene AKI. Mitohondrijska bolest je takođe uobičajena karakteristika AKI i CKD. Razne akutne i kronične ozljede mogu dovesti do oksidativnog stresa uzrokovanog mitohondrijalnim respiratornim lancem, ultrastrukturnih abnormalnosti, povećane osjetljivosti na apoptozu, nestabilnosti mitohondrijske DNK i nakupljanja oštećenih mitohondrija. Poremećaj mitohondrijalne homeostaze može u konačnici dovesti do bubrežne mikrovaskularne ozljede, upale, fibroze i zatajenja bubrega.
Pokazalo se da kontinuirani poremećaj mitohondrijalne homeostaze i uporno oštećenje tubula nakon AKI-a ometaju popravak bubrega i dovode do postepenog razvoja CKD. Mitohondrijska biogeneza (MB) se odnosi na proces stvaranja novih mitohondrija i dupliciranja mtDNK kroz proliferaciju već postojećih organela, a MB je također kritičan za zamjenu oštećenih i disfunkcionalnih mitohondrija. Aktivacija MB je neophodna za povećanje metabolizma i energetske potrebe tokom oporavka od akutne povrede organa. Nedavne studije su pružile značajne dokaze da oštećeni MB mogu doprinijeti neprilagođenoj popravci i kasnijoj progresiji fibroze u AKI [2].
napredovanje upale
Sam AKI djeluje kao upalna bolest koja uzrokuje kroničnu upalu i fibrozu bubrega. I dalje postoji trajna kronična upalna reakcija bubrega nakon AKI, a čak i ako je bubrežna funkcija djelomično ili potpuno oporavljena, upalni faktori su do određene mjere povišeni. Studija Tonellija et al. pokazali su da neki inflamatorni biomarkeri, kao što je CRP, takođe mogu odražavati progresiju CKD [5]. Prethodne studije su pokazale da se intersticijska infiltracija imunoloških stanica i naknadna intersticijska fibroza javljaju zbog upale nakon AKI.
In vivo, u akutnoj fazi akutne tubularne nekroze (ATN), neutrofili se mogu brzo infiltrirati, a monociti i limfociti migriraju sukcesivno, što na kraju dovodi do brzog razvoja fibroze [4]. Međutim, specifičan mehanizam upale je složen i treba ga dalje proučavati.
epigenetske promjene
Epigenetika se odnosi na nasljedne promjene u ekspresiji gena kroz posttranslacijske modifikacije proteinskih kompleksa bez mijenjanja osnovne genetske sekvence DNK. Tokom progresije AKI do CKD, epigenetske promjene kao što su metilacija DNK, acetilacija histona i nekodirajuća RNK ekspresija ne mogu se zanemariti [4]. Epigenetske promjene koje se javljaju nakon ishemijske ozljede bubrega mogu perzistirati, sudjelovati u adaptaciji stanica na ekstremna okruženja kao što su oksidativni stres, hipoksija i oštećenje mitohondrija, te doprinijeti razvoju kronične upale, fibroze i CKD [6].
u zakljucku
U zaključku, neprilagođena adaptacija nakon AKI je usko povezana s progresijom i dugoročnom prognozom CKD. AKI je sam po sebi proces samoizlječenja, ali još uvijek postoji mogućnost neprilagođenog popravka. Prethodne studije su pokazale da intervencije usmjerene na povezane mehanizme mogu ublažiti fibrozu nakon AKI i inhibirati razvoj CKD. Ipak, još uvijek postoje neki problemi i novi učinkoviti mehanizmi u procesu od AKI do CKD koje treba dalje istražiti kako bi se pronašli novi terapijski ciljevi i pružile nove strategije za kliničko liječenje.
Reference
1. Turgut F, et al. J Clin Med 2023,12(1):375.
2. Jiang M, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2020,319(6): F1105-F1116?
3. Xue Xiang, et al. Mehanizam progresije akutnog oštećenja bubrega u kroničnu bolest bubrega. Časopis za nefrologiju i dijalizu i transplantaciju bubrega 2023,32(1):74-78.
4. Wang Z, et al. Int J Mol Sci 2022, 23(18):10880.
5. Basile DP, et al. J. Am. Soc. Nephrol 2016, 27:687–697.
6. Tanemoto F, et al. Front Mol Biosci 2022,9:1003227.
