Koji su korisni efekti azotnog oksida na bubrege

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Dio Ⅲ: Signalizacija dušikovog oksida u regulaciji bubrega i kardiometaboličkom zdravlju

Mattias Carlström

KLIKNITE OVDJE ZAⅠ & Ⅱ

Abstract

Prevalencija kardiovaskularnih i metaboličkih bolesti u kombinaciji sabubregdisfunkcijaraste širom svijeta. Ova trijada poremećaja povezana je sa značajnim morbiditetom i mortalitetom, kao i sa značajnim ekonomskim opterećenjem. Dalje razumijevanje osnovnih patofizioloških mehanizama važno je za razvoj novih preventivnih ili terapijskih pristupa. Među predloženim mehanizmima, kompromitovandušikov oksid(NO) bioaktivnost povezana s oksidativnim stresom smatra se važnom. NE (dušikov oksid) je kratkotrajna dvoatomska signalna molekula koja ima brojne efekte nabubrezi, srcu i vaskulaturi kao i na perifernim metabolički aktivnim organima. Enzimski NO ovisan o L-argininu (dušikov oksid) put sintaze (NOS) se klasično posmatra kao glavni izvor endogenog NO (dušikov oksid) formiranje. Međutim, funkcija NOS-a (sintaza dušikovog oksida)sistem je često kompromitovan u raznim patologijama, uključujućibubreg, kardiovaskularne i metaboličke bolesti. Alternativni put, nitrat-nitrit-NO (dušikov oksid) put, omogućava da se endogeni ili dijetalni anorganski nitrati i nitrit recikliraju putem serijske redukcije kako bi se formirale bioaktivne vrste dušika, uključujući NO (dušikov oksid), nezavisno od NOS-a (sintaza dušikovog oksida)sistem. Signalizacija preko ovih azotnih vrsta je povezana sa cGMP zavisnim i nezavisnim mehanizmima. Novi pristupi obnavljanju NO (dušikov oksid) homeostaza tokom NOS (sintaza dušikovog oksida) nedostatak i oksidativni stres imaju potencijalnu terapijsku primjenu ububreg, kardiovaskularni i metabolički poremećaji.

Click to Cistanche tubulosa prah za bolesti bubrega

Kardiovaskularni efekti.

Značajni istraživački napori fokusirani su na kardiovaskularne efekte dodataka neorganskim nitratima, uključujući efekte na krvni tlak, funkciju endotela i ukočenost arterija. U 2006, prva studija koja je prijavila efekat suplementacije nitratima na snižavanje krvnog pritiska kod zdravih odraslih osoba pokazala je da 0,1 mmol/kg dnevno natrijum nitrata smanjuje dijastolički krvni pritisak u proseku za skoro 4 mmHg (REF.15). Naknadna studija koja je koristila približno tri puta veću dozu dijetalnih nitrata, u obliku soka od cvekle, pokazala je izraženiji učinak na snižavanje krvnog tlaka (tj. srednje smanjenje sistoličkog krvnog tlaka od 10,4 mmHg i dijastoličkog krvnog tlaka od 8 mmHg), zajedno sa vazoprotektivnim i antiagregacijskim svojstvima nitrata. Nekoliko istraživačkih grupa od tada je potvrdilo učinak nitrata na snižavanje krvnog tlaka kod zdravih osoba. U dvije meta-analize ovih studija, sistolički krvni pritisak je smanjen za 4.1-4.8mmHg, a dijastolički krvni pritisak je smanjen za 1.7-2.0 mmHg (REFsi5,15) . Jedna od ovih meta-analiza je također analizirala učinak unosa nitrata na druge kardiovaskularne faktore rizika i prijavila poboljšanu funkciju endotela, smanjenu arterijsku krutost i smanjenu agregaciju trombocita ovom intervencijom15

Brojne eksperimentalne studije koje koriste različite modele kardiovaskularnih bolesti, koje se često povezuju sbubregi metabolička disfunkcija, također su pokazali povoljne kardiovaskularne efekte nakon liječenja neorganskim nitratom, uključujući antihipertenzivne efekte i poboljšanu funkciju endotela8.1s157. Osnovni mehanizmi koji doprinose takvim efektima uključuju različite organske sisteme i modulaciju RAAS-a, inhibiciju arginaze, obnavljanje eNOS-a. (sintaza dušikovog oksida)funkciju, ublažavanje hiperaktivnosti simpatikusa, te protuupalno i antioksidativno djelovanje.

Studija na 15 pacijenata sa hipertenzijom pokazala je da akutni unos nitrata ishranom poboljšava funkciju endotela i značajno snižava sistolni i dijastolni krvni pritisak. Maksimalni efekat snižavanja krvnog pritiska uočen je otprilike 3-4h nakon uzimanja nitrata kada je nivo nitrita u plazmi dostigao maksimum, a efekat je trajao čak 24h. Prve dvije studije koje su istraživale kardiovaskularne efekte kronične suplementacije nitratima kod pacijenata s hipertenzijom provedene su nezavisno jedna od druge 2015. godine i dale su oprečne rezultate59160. Jedna studija je pokazala NE (dušikov oksid) značajno smanjenje krvnog pritiska nakon 1 sedmice suplementacije nitratima, dok je drugi pokazao trajno smanjenje krvnog pritiska nakon dnevnog unosa nitrata ishranom u poređenju sa placebom tokom 4-nedeljnog perioda, bez ikakvih znakova tahifilaksije{{2} }. 2020 studija je pokazala da dnevni unos nitrata tokom 5 sedmica, u obliku lisnatog zelenog povrća ili tablete nitrata, nije značajno snizio krvni pritisak kod odraslih osoba sa pre-hipertenzijom ili stadijumom 1 hipertenzija u poređenju sa unosom kontrolne dijete sa niskim sadržajem nitrata I6. Malo je vjerovatno da će ovi različiti nalazi biti posljedica razlika u dnevnoj dozi nitrata, koja je bila slična u sve tri studije (otprilike 0,1 mmol/kg/dan), i ne može se objasniti godinama pacijenta, indeksom tjelesne mase ili spolom. Međutim, razlike u broju istovremenih antihipertenzivnih lijekova, demografiji pacijenata, unosu nitrata u placebo grupi i krvnom tlaku u vrijeme početka suplementacije nitratima mogu biti faktori koji doprinose. Drugo kliničko ispitivanje je pokazalo da je suplementacija nitrata jednom dnevno (otprilike 0,1 mmol/kg/dan) tokom 6 sedmica poboljšala vaskularnu funkciju kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, koja je bila povezana sa blagim smanjenjem krvnog pritiska162. Potencijalni efekti suplementacije nitratima na metabolizam i/ilibubregfunkcijenisu prijavljeni u ovim kliničkim studijama.

Ukočenost arterija povezana je sa starenjem i glavni je faktor rizika za kardiovaskularne događaje kao što su infarkt miokarda i moždani udar. Proveden je sistematski pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih studija kako bi se procijenili efekti ponovljene primjene nitrata (najmanje 3 dana) na periferni i centralni krvni tlak i ukočenost arterija kod zdravih osoba i pacijenata s povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti zbog gojaznost, hipertenzija, bolest perifernih arterija, hiperholesterolemija i/ili zatajenje srca. Objedinjeni podaci iz 45 studija koje su koristile približno 500mg nitrata dnevno pokazali su značajno smanjenje sistolnog (srednja vrijednost-2.91mmHg) i dijastoličkog krvnog tlaka (srednja vrijednost-1.45mmHg). Analiza podataka iz tri ispitivanja koja su mjerila centralni (aortni) krvni pritisak je također pokazala značajna smanjenja uz dodatak nitrata (srednja sistola-1.6 mmHg, srednja dijastolna -2.0mmHg). Međutim, meta-analiza je otkrilaNO (dušikov oksid)značajne razlike u efektima suplementacije nitratima na krvni pritisak između podgrupa pacijenata sa različitim zdravstvenim statusom. Primjetno, smanjenje krvnog tlaka uz dodatak nitrata u ovoj meta-analizi, kao i u meta-analizama podataka zdravih osoba5415, uporedivo je s onima uočenim u ispitivanjima smanjenog unosa natrijuma i dijetetskih pristupa zaustavljanju hipertenzije (DASH) dijeta ,1s. Analiza podataka iz sedam ispitivanja koja su mjerila indeks povećanja i brzinu pulsnog talasa pokazala jeNO (dušikov oksid)značajni efekti primjene nitrata na ukočenost arterija83. Međutim, istraživači primjećuju da je broj dostupnih ispitivanja na pojedincima s dodatnim faktorima rizika od kardiovaskularnih bolesti (npr. hipertenzija, dijabetes ili hiperlipidemija) bio relativno mali i njihova analiza vjerovatno nije bila dovoljno snažna za otkrivanje značajnih razlika. Potrebno je više studija kako bi se izvukli pouzdani zaključci u ovim grupama pacijenata.

Sve u svemu, trenutni dokazi o dugoročnom povoljnom kardiovaskularnom učinku suplementacije nitratima kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima, uključujući hipertenziju, su neuvjerljivi. Stoga bi bila poželjna dodatna velika klinička ispitivanja s različitim dozama nitrata.

Kardiovaskularni efektidodatak nitratimana funkciju bubrega

Metabolički efekti.

Poremećaj metaboličke kontrole sa gojaznošću i hiperglikemijom usko je povezan sa povećanim rizikom od DKD, koji uključuje složene glomerularne i tubularne mehanizme6617. Pored dobro dokumentovanih terapijskih prednosti ACE inhibitora i blokatora Ang II receptora kod pacijenata sabubregbolest 6819, velika klinička ispitivanja su pokazala da liječenje inhibitorima kotransportera natrijuma/glukoze-2(SGLT2) može smanjiti albuminuriju, rizik od CKD (hronično bubregbolest)progresija i kardiovaskularni događaji kod pacijenata sa T2DM ibubregbolest 7o. Malo je vjerovatno da će povoljni efekti inhibicije SGLT2 biti posredovani samo poboljšanom kontrolom glikemije. Eksperimentalni dokazi sugeriraju da su oni vjerovatno rezultat različitih glomerulotubularnih mehanizama,17 kao što su modulacija miogenog odgovora i TGF, kao i tubularna reapsorpcija i potencijalna modulacija aktivnosti bubrežnog simpatičkog živca. Ovi mehanizmi mogu potencijalno indirektno uticati na NO (dušikov oksid)bioaktivnost.

Miševi kojima nedostaje eNOS (sintaza dušikovog oksida)razviti hipertenziju7 i karakteristike koje liče na metabolički sindrom (tj. hipertenzija, dislipidemija, insulinska rezistencija i gojaznost)17t. Pored toga, eNOS (sintaza dušikovog oksida)nedostatak kod glodara je povezan sapovreda bubregal75-17 i ubrzano napredovanje CKD (hronično bubregbolest)i7817. Prije skoro deset godina, pokazalo se da suplementacija dijetetskim dozama nitrata preokreće karakteristike metaboličkog sindroma kod miševa kojima je nedostajao eNOS (sintaza dušikovog oksida)15. Brojne eksperimentalne studije su od tada potvrdile da suplementacija nitratima ima povoljne metaboličke efekte, koji uključuju modulaciju mitohondrijalne funkcije i oksidativni stres, aktivaciju signala protein kinaze aktivirane AMP (AMPK) i modulaciju nizvodnih ciljeva uključujući protein koji vezuje regulatorni element 1. ,acetil-CoA karboksi-laza, srednjelančana specifična acil-CoA dehidrogenaza, mitohondrijski i peroksizomski proliferator aktiviran receptor-y koaktivator la7,181-184. Veza između dodavanja nitrata i/ili nitrita i aktivacije AMPK takođe je dokazana u eksperimentalnim modelima srčane insuficijencije sa očuvanom ejekcionom frakcijom1 i IRI srca18, kao i u studijama potencijalnih korisnih efekata ove suplementacije na dugovječnost6. Poznavanje specifičnog(ih) mehanizma(a) aktivacije AMPK u različitim tipovima ćelija (na primjer, hepatociti, adipociti, ćelije skeletnih mišića i kardiomiociti) je ograničeno, ali studije su sugerirale uključenost nitrata i/ili nitrita posredovane modulacije energije putevi sensinga, uključujući inhibiciju mete rapamicina6, aktivaciju sirtuina 3 (REF.18) i PKA, i modulaciju mitohondrijalno izvedenih ROs7,185.

Eksperimentalni dokazi sugeriraju da bi suplementacija nitratom mogla biti nov, siguran i jeftin terapijski pristup za pacijente sa T2DM s povećanim rizikom od razvoja DKD8181,187. Do danas, nekoliko kliničkih ispitivanja je testiralo potencijalne korisne efekte nitrata kod pacijenata sa T2DM. Mala studija na 27 pacijenata sa T2DM nije pokazala značajan efekat 2 nedelje suplementacije nitratima (250 ml soka od cvekle dnevno) na kardio-metaboličke funkcije (to jest, krvni pritisak, funkciju endotela i osetljivost na insulin)8. Druga studija koja je istraživala dugoročne metaboličke efekte suplementacije niskim dozama nitrata (250 mg dnevno tokom 24 sedmice) kod pacijenata sa T2DM nije pokazala značajnu razliku u kontroli glikemije između nitrata (n=35) i placebo grupa ( n=29)89. Razlog za ovaj nedostatak efekta u ove dvije studije, koji je u suprotnosti sa značajnim eksperimentalnim dokazima, mogao bi biti činjenica da su gotovo svi učesnici primali terapiju metforminom, za koji se zna da aktivira AMPK10. U mišjem modelu kardiometaboličke bolesti, nema dodatnih uočeni su povoljni efekti na kardiovaskularne i metaboličke parametre kada je dodatak ishrani nitrata davan u kombinaciji s metforminom, što ukazuje na slične mehanizme djelovanja. Studija faze II koja je istraživala kardiometaboličke efekte terapije nitritima (40 mg, tri puta dnevno) u trajanju od 12 sedmica kod odraslih osoba sa hipertenzijom u stadiju 1-2, metaboličkim sindromom i normalnimbubregfunkcijakoji nisu primali nikakve lijekove koji utiču na metabolizam glukoze pokazali su da je nitrit postepeno snižavao krvni pritisak tokom prvih 8 sedmica liječenja (za otprilike -10 mmHg), ali su se nivoi krvnog pritiska počeli vraćati na početnu vrijednost nakon 10-12 sedmice. Hiperinzulinemijsko-euglikemijske klamp studije sugerirale su da je suplementacija nitrita rezultirala trendom prema smanjenoj endogenoj proizvodnji glukoze i poboljšanoj osjetljivosti na inzulin. Zapanjujuće je da je značajno poboljšanje u debljini karotidne intime-medije i endotelnoj funkciji brahijalne arterije uočeno nakon 12 sedmica terapije nitritima.

Metabolički efekti NO (dušikov oksid) na funkciju bubrega

Efekti na bubrege.

Pacijenti sa CKD (hronično bubregbolest)i one sabubregneuspjehkompromitovali NOS (sintaza dušikovog oksida)funkcija, smanjen NO (dušikov oksid)bioaktivnost 819 i povećani kardiovaskularni morbiditet i mortalitet. Štaviše, pozitivna povezanost između bubrežnog klirensa nitrata ibubregfunkcijaje uočeno kod pacijenata sa CKD (hronično bubregbolest)0. Studije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sabubregneuspjehsu pokazali da su peritonealna dijaliza i sesije hemodijalize povezane s poremećenim NO (dušikov oksid)homeostaza, mjerena kao smanjenje cirkulirajućih nivoa nitrata, nitrita i cGMP (markera NO (dušikov oksid)signalizacija)194-17. Kliničke studije su potrebne da bi se ispitala terapeutska vrijednost obnavljanja NO (dušikov oksid)homeostaze, upotrebom dodataka nitrata i/ili nitrita, kod ovih ranjivih visokorizičnih pacijenata.

U brojnim eksperimentalnim studijama, hronično liječenje anorganskim nitratima i nitritima povezano je s terapijskim efektima kao što je slabljenjebubregpovredai očuvanjebubregprotok krvi i GFR u modelimabubregbolestsa ili bez koegzistentne hipertenzije i metaboličke bolesti 8.1, uključujući modele s kroničnom farmakološkom inhibicijom NOS (sintaza dušikovog oksida), unilateralna nefrektomija u kombinaciji s dijetom s visokim udjelom soli18, dva-bubregjedan klip, deoksikortikosteron acetatna so, Ang II infuzija920, starenje ibubregIRI[0203. Na osnovu ovih studija, predloženo je nekoliko mehanizama koji doprinose povoljnim efektima suplementacije nitratima i nitritima. To uključuje ublažavanje oksidativnog stresa smanjenjem aktivnosti NADPH oksidaze, povećani antioksidativni kapacitet superoksid dismutaze, povećanje NO (dušikov oksid)bioaktivnost, smanjenje osjetljivosti Ang II i ekspresije receptora angiotenzina II tipa I u renovaskularnom sistemu, prigušivanje aktivnosti bubrežnog simpatičkog živca i modulacija fenotipova imunoloških stanica i mitohondrijalne funkcije8.

Kod zdravih odraslih osoba, akutna intravenska infuzija nitrita ovisno o dozi (0.58-5.21 mmol/kg/h) snizila je krvni tlak u poređenju s placebom, ali nije imala značajan utjecaj na GFR mjeren upotrebom 5Cr-EDTA klirens20,205. Ovaj odgovor krvnog pritiska je povećan kod hipertenzivnih u poređenju sa normotenzivnim osobama (srednja smanjenja sistoličkog krvnog pritiska od 17 mmHg u odnosu na 10 mmHg). Istraživači su pokazali da je smanjenje krvnog pritiska povezano sa smanjenjem nivoa ENaCy i aqua-porina 2 u urinu, ali efekti infuzije nitrita na frakciono izlučivanje natrijuma bili su nedosljedni (odnosno nepromijenjeni, smanjeni ili povećani){{12 }}. Kod zdravih osoba, efekti posredovani nitritima nisu bili povezani sa promjenama nivoa cGMP u plazmi ili urinu i na njih nije značajno utjecala istovremena inhibicija XOR, ACE ili karboanhidraze0. Štaviše, dodatak ishrani nitrata (otprilike 0,1 mmol/kg/dan) tokom 1 nedelje nije značajno promenio eGFR (meren klirensom kreatinina) u poređenju sa placebom kod zdravih mladih muškaraca20.

Sistematski pregled i meta-analiza koja je istraživala različite faktore životnog stila koji se mogu mijenjati pokazali su da veći unos povrća značajno smanjuje rizik od CKD-a. (hronično bubregbolest)208. Nije poznato u kojoj mjeri ovaj efekat može biti povezan sa povećanim unosom nitrata. Do danas, nijedno placebo kontrolisano kliničko ispitivanje nije istraživalo efekte hronične suplementacije nitratima kod pacijenata sabubregbolest. Međutim, unakrsna studija kod pacijenata sa CKD (hronično bubregbolest)(stadijumi 2-4) zbog hipertenzivne ili dijabetičke nefropatije pokazali su značajno smanjenje krvnog pritiska i indeksa bubrežne rezistencije 4h nakon jedne doze nitrata (300mg)2. Štaviše, prospektivna studija sa periodom praćenja od skoro 6 godina zaključila je da je uobičajeno visok unos nitrata i/ili nitrita iz izvora ishrane nezavisno povezan sa značajno smanjenim rizikom od hipertenzije i CKD. (hronično bubregbolest)210.

Uzeto zajedno, kliničke studije su pokazale da je suplementacija nitratima povezana sa snižavanjem krvnog tlaka, što je izgleda izraženije kod pacijenata s hipertenzijom. Kod zdravih osoba ovaj učinak nije povezan sa značajnim promjenama ububregfunkcija, dok su povoljni efekti na bubrežnu hemodinamiku uočeni kod pacijenata sa CKD (hronično bubregbolest). Potrebna su buduća dugoročna, placebom kontrolirana, randomizirana ispitivanja kako bi se utvrdilo da li suplementacija neorganskim nitratima i/ili nitritima vraća NO (dušikov oksid)bioaktivnost bi mogla biti koristan aditivni tretman za usporavanje progresijebubregbolesti povezani kardiovaskularni i metabolički poremećaji. Takvi efekti su stalno prijavljivani u eksperimentalnim studijama.

CKD (hronično bubregbolest): KakoNO (dušikov oksid) utičebubregbolest

Zaključci i buduće perspektive

Prošlo je nekoliko decenija od otkrića NO (dušikov oksid)kao neuhvatljivi relaksirajući faktor iz endotela, ali još uvijek postoje neke kontroverze u vezi s njegovim formiranjem i pravim identitetom signalnog molekula, kao i njegovih nizvodnih signalnih i efektorskih mjesta u zdravlju i bolesti. NO (dušikov oksid)i druge bioaktivne vrste dušikovog oksida imaju ključnu ulogu u višestrukim fiziološkim funkcijama, uključujući modulacijububreg, kardiovaskularni i metabolički sistem. NO (dušikov oksid)je klasično izveden iz L-arginin-zavisnog NOS (sintaza dušikovog oksida)izoforme, ali se mogu formirati i endogeno putem serijskih redukcionih koraka neorganskih nitrata i nitrita. Ovaj nitrat-nitrit-NO (dušikov oksid)put, koji se može pojačati ishranom, od posebnog je značaja u uslovima u kojima je aktivnost NOS (sintaza dušikovog oksida)sistem je smanjen ili nefunkcionalan (odnosno hipoksija, ishemija i nizak pH). Nizvodna signalizacija i funkcionalni efekti povezani su i sa cGMP zavisnim i sa -nezavisnim mehanizmima. Smanjena NO (dušikov oksid)bioaktivnost zbog kompromitovanog NO (dušikov oksid)generacija ili povećan metabolizam povezan je sa starenjem ibubreg, kardiovaskularni i metabolički poremećaji, koji su često povezani s povećanom generacijom ROS-a što dovodi do oksidativnog stresa. Ububreg, NO (dušikov oksid)je ključno uključen u autoregulaciju i modulaciju tubularnog transporta, što može biti od značaja za razvoj i napredovanje hipertenzije, CKD (hronično bubregbolest), ishemijsko-reperfuziona povreda i DKD. Iako je nekoliko eksperimentalnih studija pokazalo povoljne efekte suplementacije nitratima i nitritima nabubregbolesti povezane komplikacije, ovi rezultati čekaju daljnji klinički prijevod. Postojeće i buduće nove strategije koje povećavaju NObioaktivnost i smanjuju oksidativni stres, putem farmakoloških i nutritivnih pristupa, mogu imati terapeutski potencijal za prevenciju i liječenjebubregbolesti povezane kardiometaboličke komplikacije. Jedan od izazova s ​​takvim novim kandidatima za lijekove je optimizirati njihovu prostornu i vremensku dostavu kako bi se postigli željeni efekti bez ikakvih neželjenih poremećaja u normalnoj fiziološkoj redoks signalizaciji.