Povreda bubrega izazvana ventilatorom: da li su novi biomarkeri ključ prevencije?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Mark L. Hepokoski i dr

Abstract

Mehanička ventilacija je povezana sa značajnim povećanjem rizika od akutnogbubreg povreda(AKI). Stopa odAKIzbog mehaničke ventilacije i povezana smrtnost ostaje neprihvatljivo visoka. Preventivne i terapijske strategije očigledno nedostaju. Indukovano ventilacijombubregVjeruje se da do ozljede dolazi zbog promjena u hemodinamici koje narušavajububrežniperfuziju, neurohumoralno posredovane promjene u intra-renalnom protoku krvi i sistemske inflamatorne medijatore uzrokovane ozljedom pluća izazvanom ventilatorom. Rizik od ozljede bubrega ovim mehanizmima može se modificirati otvorenom ventilacijom za zaštitu pluća s malim disajnim volumenima i visokim pozitivnim pritiskom na kraju izdisaja. Međutim, ove strategije također mogu povećati rizik od ozljeda u nekim okruženjima, a kliničari imaju ograničena sredstva za identifikaciju optimalne strategije ventilatora za svakog konkretnog pacijenta. Novi urinarni biomarkeri su pokazali sposobnost predviđanja AKI prije klasičnih kliničkih znakova kao što su smanjeno izlučivanje urina i povećan kreatinin. Ovi biomarkeri mogu poslužiti kao rana indikacija intenzivistima o štetnoj strategiji ventilatora i neuspjehu tradicionalnog upravljanja.

Ključne riječiIndukovano ventilacijombubregpovreda· Biomarkeri urina

Cistanche tubulosa sprječava bolest bubrega, kliknite ovdje da biste dobili uzorak

Uvod

Mehanička ventilacija je često potrebna kao intervencija koja spašava život kod kritično bolesnih pacijenata. Međutim, mehanička ventilacija također povećava rizik od akutnogbubregpovreda (AKI) trostruka [1]. Posljedice AKI-ja kod pacijenata na mehaničkoj ventilaciji su važne, budući da je nezavisna smrtnost od AKI-a na jedinici intenzivne njege (ITU) 30-50 posto [2], a pacijenti sa kombiniranom respiratornom insuficijencijom i AKI imaju mortalitet od 60-80 posto. [3]. Opsežna istraživanja sistemskih efekata mehaničke ventilacije dala su važan uvid u potencijalne mehanizme oštećenja bubrega izazvanih ventilatorom (VIKI). Nažalost, stopa AKI kod pacijenata na mehaničkoj ventilaciji ostaje neprihvatljivo visoka, a preventivne i terapijske strategije su vrlo ograničene. U ovom pregledu opisujemo naše trenutno znanje o mehanizmima VIKI i raspravljamo o potencijalnoj ulozi novih urinarnih biomarkera kao sredstva za usmjeravanje intenzivista u odabiru strategije mehaničke ventilacije koja štiti bubrege.

Mehanizmi i trenutni pristup ozljedi bubrega izazvanoj mehaničkom ventilacijom

Štetni efekti mehaničke ventilacije na bubrege poznati su više od 70 godina. Godine 1947, Drury et al. [4] su bili prvi koliko nam je poznato koji su istražili ovu ideju mjerenjem klirensa uree kod ljudi izloženih različitim nivoima kontinuiranog pozitivnog pritiska u disajnim putevima. Oni su uočili jasnu, inverznu vezu između nivoa kontinuiranog pozitivnog pritiska u disajnim putevima i funkcije bubrega, a autori su zaključili da je mehanička ventilacija indukovana "cirkulacijskim stresom" koji se može identifikovati smanjenom funkcijom bubrega. Naknadne studije na očnjacima pomogle su da se razjasne uključeni mehanizmi pokazujući da ventilacija sa pozitivnim pritiskom uzrokuje smanjenje minutnog volumena srca ometajući venski povratak [5]. Kasnije je otkriveno da neurohumoralni medijatori koji se oslobađaju tokom mehaničke ventilacije takođe negativno utiču na protok krvi u bubregu iz korteksa u medulu, što dovodi do reapsorpcije natrijuma i smanjenja brzine glomerularne filtracije. Reapsorpcija natrijuma u bubrezima zahtijeva visoku iskorištenost kisika [6]; stoga, mehanička ventilacija može smanjiti isporuku kisika kroz sistemske hemodinamske efekte, a potom povećati korištenje kisika putem neurohumoralnih medijatora.

U skorije vrijeme, respiratorna ozljeda pluća (VILI) je predložena kao još jedan mehanizam AKI preko upalnog preslušavanja od pluća do bubrega [7]. Iako mehanička ventilacija ima glavnu ulogu u održavanju života, dokazi sugeriraju da određene postavke ventilatora mogu izazvati ozljedu pluća u nekim slučajevima ili mogu pogoršati ozljedu pluća nakon što se uspostavi [8]. Ventilacija sa pozitivnim pritiskom pomoću visokih plimnih volumena sa povezanim visokim transpulmonalnim pritiscima može istegnuti pluća i dovesti do oštećenja alveolarno-kapilarne membrane (tj. volutraume i barotraume). Dodatno, neke jedinice pluća, posebno one sa visokom površinskom napetošću, mogu biti izložene riziku od ozljede pluća zbog ponavljajućeg kolapsa i ponovnog otvaranja alveola (tj. atelektraume) [8]. VILI dovodi do oštećenih plućnih epitelnih i endotelnih ćelija koje aktiviraju urođene imunološke kaskade što rezultira oslobađanjem proinflamatornih citokina, kao što su IL-6 i TNF- [8]. Ovi citokini tada mogu ući u sistemsku cirkulaciju i propagirati inflamatorne kaskade u bubrezima u procesu koji se naziva biotrauma [8]. Imai et al. [9] su pokazali da je biotrauma vjerovatni mehanizam VIKI pokazujući da je serum zečeva koji su bili podvrgnuti ozljedi, ventilaciji visokog plimnog volumena doveo do apoptoze bubrega in vitro.

Otvorena ventilacija sa zaštitom pluća odnosi se na ventilacijsku strategiju koja ima za cilj prevenciju VILI i sistemske biotraume s malim disajnim volumenom kako bi se spriječilo alveolarno prenaprezanje i visokim pozitivnim pritiskom na kraju izdisaja (PEEP) kako bi se spriječila atelektrauma. 2000. godine istraživači Mreže akutnog respiratornog distresnog sindroma objavili su značajnu studiju ARMA, koja je pokazala da je ova otvorena strategija ventilacije za zaštitu pluća poboljšala bubrežne ishode mjerene danima bez bubrežne insuficijencije i smanjila smrtnost kod pacijenata sa sindromom akutnog respiratornog distresa [10]. . Nedavni sistematski pregled i meta-analiza otkrili su da mehanička ventilacija ostaje nezavisan faktor rizika za AKI uprkos ARMA protokolu ventilacije [1], i da trenutno ne postoje druge terapije. Jedna od prepreka razvoju novih terapija je činjenica da iz epidemioloških studija ostaje nejasno da li je moderna mehanička ventilacija zapravo "uzrok" AKI, a ne povezanost. Na primjer, moguće je da su veće stope AKI-ja kod pacijenata na mehaničkoj ventilaciji jednostavno zbog uobičajenih komorbidnih procesa bolesti ili terapija, kao što su sedacija i antibiotici, ili jednostavno marker težine bolesti. Uzročnost je snažno sugerirana činjenicom da čak i skromne količine pozitivnog tlaka primijenjene na prethodno zdrave očnjake ili ljude uzrokuju pad izlučivanja urina [4, 5], ali točni mehanizmi koji su uključeni nisu u potpunosti razjašnjeni. Jasno je da su potrebna dalja istraživanja u ovoj oblasti kako bi se dokazala uzročnost i identificirali potencijalno promjenjivi terapijski ciljevi.

Biomarkeri urina u ranom otkrivanju VIKI i mehaničke ventilacije "specifične za pacijenta" Trenutno, ARMA protokol se primjenjuje na gotovo sve pacijente na intenzivnoj intenzivnoj nezi kao "jedna veličina za sve" pristup mehaničkoj ventilaciji. Međutim, nedavni podaci sugeriraju da plihni volumeni korišteni u ovom protokolu (6-8 mL/kg idealne tjelesne težine) mogu i dalje dovesti do VILI kod nekih pacijenata, dok bi drugi mogli biti bolji s nešto većim disajnim volumenom zbog viših nivoa. sedacije potrebne za održavanje niskog disajnog volumena [11]. “Najbolji PEEP” za sprječavanje elektraume uz održavanje adekvatne bubrežne perfuzije također je nejasan. Stoga mnogi intenzivisti vjeruju da bi pristup specifičniji za pacijenta mogao biti bolji, a postoji opsežan rad koji se fokusira na nova mjerenja koja bi mogla voditi kliničare u odabiru najprikladnijih postavki ventilatora za svakog konkretnog pacijenta [11]. Na primjer, ako su kliničari bili svjesni da trenutne postavke ventilatora koje koriste kod određenog pacijenta negativno utječu na bubrege, gotovo sigurno bi razmotrili promjenu. Nedavno je nekoliko novih biomarkera u urinu pokazalo sposobnost predviđanja AKI prije kliničke detekcije. Korisnost ovih biomarkera u prevenciji VIKI ostaje da se utvrdi, ali pružene informacije mogu biti izuzetno vrijedne za intenziviste kao rezultat u realnom vremenu nakon pokretanja mehaničke ventilacije.

Pokazalo se da urinska koncentracija tkivnog inhibitora metaloproteinaze 2 pomnožena s koncentracijom proteina 7 koji vezuje faktor rasta sličnog inzulinu, precizno predviđa razvoj umjerene do teške AKI kod pacijenata na intenzivnoj intenzivnoj s respiratornim ili kardiovaskularnim oštećenjem [12, 13]. ]. Ova kombinacija biomarkera postaje naširoko korištena u odjelima intenzivnog liječenja širom svijeta, a njihova sposobnost da dovedu do prevencije AKI izgleda obećavajuće. Drugi urinarni biomarkeri koji obećavaju su oni zasnovani na ozljedi bubrežnih mitohondrija koju su otkrili Whitaker et al. [14, 15]. Ovi istraživači su koristili životinjske modele kako bi pokazali da se mitohondrijski nusprodukti, mitohondrijska DNK [15] i podjedinica ATP sintaze- [14], oslobađaju u urin nakon samo 10 minuta bubrežne ishemije i reperfuzije. Kasnije su pokazali da nivoi ovih mitohondrijalnih fragmenata u urinu predviđaju razvoj AKI kod ljudi nakon kardiotorakalne operacije. Biomarkeri zasnovani na mitohondrijima mogu imati posebnu korist u predviđanju VIKI-ja, jer ima mehaničkog smisla da bi VIKI promovisao mitohondrijalnu povredu. Kao što je ranije navedeno, mehanička ventilacija uzrokuje promjene u bubrežnom protoku krvi koje mogu istovremeno smanjiti isporuku kisika i povećati potrošnju kisika. Očekuje se da će ova neravnoteža u korištenju isporuke kisika uzrokovati duboku ozljedu bubrežnih mitohondrija koja će se vjerovatno dogoditi prije smanjenog izlučivanja urina i povećanja kreatinina.

Entuzijazam za ove biomarkere je ublažen činjenicom da nedostaju interventna ispitivanja koja pokazuju poboljšane rezultate. Prevencija VIKI nudi jedinstvenu priliku za interventno ispitivanje, jer kliničari ne znaju tačno kada će doći do bubrežnog stresa (npr. početak ventilacije pozitivnim pritiskom). Nivoi biomarkera u urinu mogu se procijeniti prije i nakon početka mehaničke ventilacije, a liječnici bi mogli promijeniti ili održavati postavke ventilatora ili razmotriti dodatnu hemodinamsku podršku na osnovu rezultata. Ovi biomarkeri se također mogu koristiti u kombinaciji sa ocjenama ozljeda pluća i procjenama plućne mehanike kako bi se identificirali oni pacijenti koji ne reaguju na tradicionalnu otvorenu ventilaciju za zaštitu pluća i mogu zahtijevati ranu neuromuskularnu blokadu, sklon položaj ili ekstrakorporalnu oksigenaciju membrane.

Zaključak

AKI se često javlja kod pacijenata na mehaničkoj ventilaciji i povezana stopa smrtnosti je izuzetno visoka. Uprkos značajnom napretku u našem znanju o interakcijama pluća i bubrega, ostaje niz pitanja u vezi sa tačnim mehanizmima uključenim u VIKI. S obzirom na veliki klinički uticaj, bezbroj otvorenih pitanja za kliničare i naučnike i jedinstvenu priliku za preventivne terapije, zalažemo se za dalji fokus na ovu temu. Nove terapijske strategije bile bi dobrodošao dodatak našem armamentarijumu i vjerovatno će zahtijevati multidisciplinarni pristup uz uključivanje nefrologa, pulmologa, naučnika i intenzivista.

Priznanja

Dr. Marka L. Hepokoskog podržava NIH T32 DK104717. Dr. Atul Malhotra je PI na NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 i T32 HL134632 i koistražitelj na R21 HL121794, RO1 HL119201 i RO1 HL081823. Kao službenik Američkog torakalnog društva, dr. Atul Malhotra se odrekao svih vanjskih ličnih prihoda od 2012. ResMed, Inc. je pružio filantropsku donaciju UC San Diego kao podršku centru za spavanje. Dr. Prabhleen Singh je PI za Veterans Affairs (VA) Merit Award BX002175 i NIH R03 DK101841. Dr. Crotty Alexander je PI na American Heart Association Beginning Grant-in-Aid 16BGIA27790079, UAB-UCSD O'Brien Center Daniel O'Connor Scholar Award NIH P30-DK079337, VA BLR&D Career Development Award i an 1IK31BX0, Nagrada Fondacije. Sadržaj je isključivo odgovornost autora i ne predstavlja nužno zvanične stavove izvora finansiranja.

Izjava o objelodanjivanju

Autori izjavljuju da ne postoje suprotstavljeni finansijski interesi.

Reference

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: Invazivna mehanička ventilacija kao faktor rizika za akutnu ozljedu bubrega kod kritično bolesnih: sistematski pregled i meta-analiza. Crit Care 2013;17:R98.

2 Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL: Povezanost između AKI i dugoročnih renalnih i kardiovaskularnih ishoda kod veterana Sjedinjenih Država. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9:448–456.

3 Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD, Munro C, Lazarus JM: Prognostička stratifikacija kod kritično bolesnih pacijenata sa akutnom bubrežnom insuficijencijom koja zahtijeva dijalizu. Arch Intern Med 1995;155:1505–1511.

4 Drury DR, Henry JP, Goodman J: Efekti kontinuiranog disanja pod pritiskom na funkciju bubrega. J Clin Invest 1947;26:945–951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: Mehanizmi bubrežne disfunkcije tokom ventilacije sa pozitivnim pritiskom na kraju izdisaja. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981;50:643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Bubrežna oksigenacija i hemodinamika kod ozljede bubrega. Nefron 2017;137:260–263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: Povreda pluća izazvana ventilatorom povećava ekspresiju vređa njihove inflamatorne medijatore u bubrezima. Am J Physiol Renal Physiol 2017;312:F654–F660.

8 Slutsky AS, Ranieri VM: Povreda pluća izazvana ventilatorom. N Engl J Med 2014;370:980.

9 Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Keshave S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: Povredna mehanička ventilacija i end-organ apoptoza epitelnih stanica i disfunkcija organa u eksperimentalnom modelu sindroma akutnog respiratornog distresa. JAMA 2003;289:2104–2112.

10 Mreža akutnog respiratornog distresnog sindroma, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A: Ventilacija s nižim plimnim volumenima u usporedbi s tradicionalnim plimnim volumenima za akutne ozljede pluća i sindrom akutnog respiratornog distresa. N Engl J Med 2000;342:1301–1308.

11 Hepokoski M, Owens RL, Malhotra A, Beitler JR: Mehanička ventilacija u akutnom respiratornom distres sindromu na ATS 2016: potraga za strategijom specifičnom za pacijenta. J Thorac Dis 2016; 8 (suppl 7): S550–S552.

12 Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, Bihorac A, Birkhahn R, Cely CM, Chawla LS, Davison DL, Feld-Kamp T, Forni LG, Gong MN, Gunnerson KJ, Haase M, Hackett J, Honore PM, Hoste EA, Joannes-Boyau O, Joannidis M, Kim P, Joyner JL, Laskowitz DT, Lissauer ME, Marx G, McCullough PA, Mullaney S, Ostermann M, Rimmele T, Shapiro NI, Shaw AD, Shi J, Sprague AM, Vincent JL, Vinsonneau C, Wagner L, Walker MG, Wilkerson RG, Zacharowski K, Kellum JA: Otkriće i validacija biomarkera zaustavljanja ćelijskog ciklusa kod akutne ozljede bubrega kod ljudi. Crit Care 2013;

17:R25.

13 Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, Al-Khafaji A, Davison DL, Demuth GE, Fitzgerald R, Gong MN, Graham DD, Gunnerson K, Heung M, Jordan S, Kleerup E, Joyner JL, Krell K, Letourneau J , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zimmerman J, Kellum JA: Validacija Biomarkeri zaustavljanja staničnog ciklusa za akutnu ozljedu bubrega primjenom kliničke presude. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: Podjedinica urinarne ATPsintaze je novi biomarker bubrežne mitohondrijalne disfunkcije kod akutne ozljede bubrega. Toxicol Sci 2015;145:108–117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: Urinamitohondrijska DNK je biomarker mitohondrijalnog poremećaja i bubrežne disfunkcije u akutnom obliku. Kidney Int 2015;88: 1336–1344.