Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny

Centar za rak, Ordway Research Institute, Albany, NY 12208, SAD

Tekući naslov: Lijekovi protiv starenja i bolesti

Ključne riječi: lijekovi protiv starenja, bolesti, rak, ateroskleroza, resveratrol, rapamicin, metformin

Prepiska: Mikhail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, SAD Primljeno: 20.09.2008. prihvaćeno: 03/28/09; objavljeno online: 28.03.09

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Autorsko pravo: © 2009 Blagosklonny. Ovo je članak otvorenog pristupa koji se distribuira pod uslovima Creative Commons Attribution License, koja dozvoljava neograničenu upotrebu, distribuciju i reprodukciju u bilo kom mediju, pod uslovom da se navedu originalni autor i izvor

Cistanche ima efekat protiv starenja

Abstract: Ljudi umiru od bolesti povezanih sa starenjem, koje su smrtonosne manifestacije procesa starenja. Kako bi produžio životni vijek, lijek protiv starenja mora odgoditi bolesti povezane sa starenjem. Sve zajedno bolesti povezane sa starenjem su najbolji biomarker starenja. Kada se lijek koristi za liječenje bilo koje kronične bolesti, njegov učinak na druge bolesti (ateroskleroza, rak, povećanje prostate, osteoporoza, inzulinska rezistencija, Alchajmerova i Parkinsonova bolest, starosna makularna degeneracija) može se procijeniti u istoj grupi pacijenata. Ako je grupa velika, onda bi se efekat protiv starenja mogao potvrditi za nekoliko godina. Zapanjujuće, retrospektivna analiza kliničkih i pretkliničkih podataka otkriva četiri potencijalaprotiv starenjamodaliteti.

Problem

Otkriće odprotiv starenjadroga više nije fantazija. Brojni geni za starenje i dugovječnost identificirani su u različitim organizmima, otkrivajući potencijalne mete za potencijalneprotiv starenjadroge. Ali kako bi potencijalnoprotiv starenjadrogu uvesti ljudima? Postoje dva problema. Prvo, efekat odprotiv starenjaagensi na ljudsko starenje mogu zahtijevati gotovo cijeli život da se utvrde [1]. Drugo, naizgled je poželjno testirati lijekove protiv starenja na zdravim osobama. Međutim, svi lijekovi imaju nuspojave. A, kod zdravih osoba, nuspojave bi onemogućile klinička ispitivanja. Kako se ovi problemi mogu riješiti? Kako bismo mogli potvrditiprotiv starenjadroge kod ljudi bez doživotnih ispitivanja na zdravim osobama?

Rješenje

Rješenje uključuje dva koraka. Prvo, moramo pronaći indikaciju za lijek za liječenje barem jedne kronične bolesti. Tada bi ovaj lijek mogao biti testiran na ljudima, a ne kao lijekprotiv starenjalijek, već kao terapija za određenu bolest. Naime, ovaj pristup je predložen za uvođenje aktivatora sirtuina u kliniku [2, 3].

Drugo, moramo pronaći biomarker starenja koji apsolutno predviđa dugovječnost. Zatim koristeći ovaj biomarker,protiv starenjaefekat se može proceniti kod istih pacijenata.

Starenje i bolesti povezane sa starenjem

Starenje se može definirati kao povećanje vjerovatnoće smrti. Ovako se može mjeriti brzina starenja. Ljudi ne umiru od 'zdravog' starenja, već od bolesti povezanih sa starenjem. Zdravo starenje (kasni početak bolesti) povezano je sa dugovječnošću. Na primjer, stogodišnjaci pokazuju značajno kašnjenje u nastanku bolesti povezanih sa starenjem, uključujući kardiovaskularne bolesti, dijabetes tipa 2, rak i Alchajmerovu bolest. Drugim riječima, oni koji žive duže su zdraviji i obrnuto [4, 5]. Kako su, po definiciji, sve bolesti zavisne od starosti povezane sa starenjem, ove bolesti su međusobno povezane. Zapravo, ljudi koji stare često pate od mnogih bolesti istovremeno: dijabetesa, ateroskleroze, hipertenzije, makularne degeneracije, povećanja prostate i raka prostate (kod muškaraca) ili raka dojke (kod žena), Alchajmerove bolesti i osteoartritisa. Zbog toga eliminacija jedne bolesti (npr. raka) neće radikalno produžiti maksimalni ljudski životni vijek. I kako je izračunato, "potpuno rješavanje Alchajmerove bolesti dodalo bi oko 19 dana prosječnom životnom vijeku" [6]. Ali ako lijek odlaže ili zaustavlja sve bolesti, osoba mora živjeti duže. Inače, šta bi bio uzrok smrti, ako bi se svi uzroci odložili? Budući da je ljudska dugovječnost ograničena smrću od bolesti povezanih sa starenjem, pravi lijek protiv starenja mora odgoditi bolesti povezane sa starenjem. Drugim riječima, osim ako lijek ne odgodi bolesti povezane sa starenjem, neće produžiti životni vijek. I obrnuto, ako lijek sprječava bolesti povezane sa starenjem, mora produžiti životni vijek.

Biomarker starenja organizma

S obzirom da je (a) povećanje stope smrtnosti mjera starenja i (b) da je stopa smrtnosti određena bolesti zajedno, onda možemo zaključiti da je zbir svih bolesti povezanih sa starenjem najbolji biomarker starenja. Bilo koja bolest povezana sa starenjem nije biomarker starenja jer, pored starenja, brojni faktori doprinose incidenciji određene bolesti. Na primjer, pušenje povećava rizik za rak pluća, ali ne i za Parkinsonovu bolest. Ipak, starenje je faktor rizika za obje bolesti. Čak i za rak pluća, starenje je veći faktor rizika od pušenja. Starenje je najveći faktor rizika za sve bolesti povezane sa starenjem. Bez obzira da li starenje i bolest imaju zajednički mehanizam ili starenje jednostavno povećava osjetljivost na bolesti, u svakom slučaju, inhibicija starenja će odgoditi bolesti, produžavajući tako životni vijek.

Lijekovi specifični za bolest naspram agenasa protiv starenja

Usporavanje starenja bi odložilo sve bolesti povezane sa starenjem. Ako je lijek efikasan samo protiv jedne određene bolesti, takav lijek nijeprotiv starenja. A sadašnji lijekovi nisuprotiv starenja. Na primjer, inzulin kompenzira dijabetes. Ipak, insulin ne leči rak. I obrnuto, kemoterapija može liječiti rak, ali ne liječi dijabetes. Dakle, ni hemoterapija ni insulin nisuprotiv starenjamodalitet. Nadalje, i inzulin i kemoterapija mogu ubrzati starenje.

Metformin

Osnovni uzrok dijabetesa tipa II koji je povezan sa starenjem je insulinska rezistencija. Tretman inzulinom ne 'liječi' uzrok, već samo kompenzira otpor. Za razliku od inzulina, metformin, oralni antidijabetički lijek, obnavlja osjetljivost na inzulin kod dijabetesa tipa II. Zanimljivo je da metformin smanjuje učestalost raka dojke [7, 8]. Također, metformin se smatra za liječenje raka [9] i inhibira aterosklerozu kod dijabetičkih miševa [10]. Metformin se koristi za izazivanje ovulacije kod pacijenata sa sindromom policističnih jajnika (PCOS). Šest mjeseci liječenja metforminom od 1700 mg/d poboljšalo je plodnost kod žena sa anovulacijskim PCOS-om [11, 12]. S obzirom na takve efekte na neplodnost, dijabetes tipa II, rak i aterosklerozu, moguće je da metformin usporava starenje. U stvari, produžava životni vijek glodara [13-15].

Ograničenje kalorija

Ograničenje kalorija (CR) produžava životni vijek od kvasca i crva do glodara i možda ljudi [16-18]. Ako već nismo znali da CR usporava starenje, kako bismo to mogli zaključiti samo na osnovu kliničkih podataka? Neograničena konzumacija hrane dovodi do pretilosti povezane s dijabetesom, aterosklerozom, trombozom, hipertenzijom, rakom (posebno rakom dojke, prostate i debelog crijeva), koronarnom bolešću srca, moždanim udarom, osteoporozom i Alchajmerovom bolešću [19-25]. Drugim riječima, neograničena ishrana kod ljudi (ad libitum kod glodara) ubrzava većinu, ako ne i sve, bolesti starenja. Dakle, možemo zaključiti da CR odgađa sve bolesti starenja. Ovo sugerira da je CR modalitet protiv starenja. A poznato je da CR produžava životni vijek u gotovo svim organizmima od kvasca do sisara.

Od metformina i ograničenja kalorija do rapamicina

Brojni faktori, uključujući inzulin, glukozu i aminokiseline, aktiviraju TOR (meta rapamicina) put osjetljiv na nutrijente. Kada je TOR put aktiviran, on djeluje preko S6K da iscrpi supstrat inzulinskog receptora (IRS1/2), uzrokujući inzulinsku rezistenciju (slika 1). Kao što je prikazano na slici 1, metformin indirektno (aktivacijom AMPK) inhibira TOR i na taj način obnavlja osjetljivost na inzulin [26].

CR smanjuje nivoe nutrijenata i insulina i na taj način deaktivira TOR (Slika 1). Moguće je da su efekti CR i metformina protiv starenja uzrokovani inhibicijom TOR puta. Kao i CR, rapamicin smanjuje veličinu masnih stanica i težinu životinja. Kada su pacovi (stari 15 nedelja) bili tretirani rapamicinom od 1 mg/kg 3 puta nedeljno tokom 12 nedelja, rapamicin je smanjio njihovu težinu. Srednji prečnik adipocita je smanjen sa 36 µm na 25 µm. Na kraju studije, srednja tjelesna težina pacova tretiranih rapamicinom bila je 356 g umjesto 507 g, uprkos uporedivom unosu hrane [27]. Dakle, rapamicin je imitirao CR. CR takođe može produžiti životni vek aktiviranjem sirtuina. Vjerovatno su sirtuini, AMPK i mTOR povezani u zajedničku mrežu [28].

Genetska inhibicija TOR puta usporava starenje kod različitih organizama, uključujući kvasce, crve, muhe i miševe [29-33]. Ako genetska inhibicija TOR puta usporava starenje, onda rapamicin, lijek koji

Slika 1. TOR intracelularni signalni put. Nutrijenti, GF (faktori rasta) i inzulin aktiviraju TOR put, koji je uključen u starenje i bolesti povezane sa starenjem. Drugi genetski faktori i faktori okoline (npr. pušenje) doprinose specifičnim bolestima vezanim za uzrast. Tri potencijalna modaliteta protiv starenja (metformin, ograničenje kalorija i rapamicin) svi inhibiraju TOR put.

inhibira TOR, takođe mora usporiti starenje. Jednom kada se koristi za bilo koju indikaciju, čak i koja nije povezana sa bolestima vezanim za starenje (kao što je transplantacija bubrega, na primjer),protiv starenjalijek bi trebao usporiti bolesti povezane sa starenjem kao što su rak, osteoporoza i ateroskleroza. Rapamicin se već koristi kod pacijenata sa transplantiranim bubregom.

Retrospektivna analiza kliničke upotrebe rapamicina

Rapamicin se već nekoliko godina koristi kod pacijenata sa transplantiranim bubregom. Budući da se na rapamicin gledalo kao na imunosupresivni lijek (a ne kao na lijekprotiv starenjalijek) očekivalo se da će izazvati rak.

Neočekivano, ispostavilo se da rapamicin sprečava rak, pa čak i izliječi već postojeći rak i Kaposijev sarkom kod pacijenata sa transplantacijom bubrega [34-44]. Nadalje, temsirolimus, analog rapamicina, nedavno je odobren za terapiju raka [45]. Takođe, everolimus, TOR inhibitor, značajno je odgodio razvoj tumora kod transgenih miševa koji spontano razvijaju karcinom jajnika [46]. Da li bi TOR inhibitori produžili životni vijek transgenih miševa? Budući da rapamicin odgađa rak, mora produžiti životni vijek miševa sklonih raku, koji bi inače umrli od raka. Naravno, ljudi umiru od raznih bolesti povezanih sa godinama, a ne samo od jedne bolesti. Da bi dramatično produžio životni vijek, rapamicin mora odgoditi većinu njih.

Kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, rapamicin povećava lipoproteine ​​u krvi [47]. Ovo se smatra negativnom nuspojavom. Ipak, to je rezultat mobilizacije masti iz masnog tkiva (lipoliza) [48, 49]. Upravo to se dešava tokom gladovanja ili ograničenja kalorija (CR). A CR produžava životni vijek. Nadalje, rapamicin smanjuje nakupljanje kolesterola unutar arterijskog zida [50, 51]. Dakle, lipoliza masnog tkiva i smanjeno preuzimanje holesterola u tkivima doprinose visokim nivoima lipida u krvi (Slika 2). Uprkos hiperholesterolemiji, rapamicin sprječava aterosklerozu kod životinja [52]. Na životinjskim modelima, sistemska primjena rapamicina smanjuje zadebljanje neointime i usporava napredovanje ateroskleroze kod miševa s nedostatkom apoE s povišenim nivoom holesterola [53-55]. Kod pacijenata sa koronarnom aterosklerozom, oralni rapamicin sprečava ponovnu stenozu nakon implantacije metalnih stentova [56]. Kao prikaz slučaja, opisano je da je konverzija na everolimus (analog rapamicina) rezultirala smanjenjem krvnog tlaka [57]. Kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, 2 godine nakon transplantacije, indeks tjelesne mase bio je značajno niži u liječenoj grupi rapamicinom u odnosu na ciklosporin [27].

Slika 2. Ponovno tumačenje hiperlipidemijskog nuspojave rapamicina. Rapamicin aktivira lipazu masnog tkiva, čime mobiliše lipide iz masnog tkiva (lipoliza). Ovaj efekat

imitira gladovanje. Takođe, rapamicin inhibira lipoprotein lipazu, čime se sprečava iskorišćavanje lipida u masnom tkivu i blokira unos lipida u arterijski zid. To dovodi do povećanja lipida u krvi.

Više indikacija za jedan lijek

Ako je lijek indiciran za liječenje većine bolesti povezanih sa starenjem, onda se ovaj lijek može definirati kao lijek protiv starenja. Vjerovatnoća da ne-protiv starenjalek bi imao samostalnu aktivnost protiv svih bolesti je izuzetno nizak.

Analozi rapamicina odobreni su za liječenje određenih karcinoma [45]. Na osnovu pretkliničkih podataka, rapamicin je razmatran u takvim patologijama kao što su gojaznost [58], ateroskleroza [53-55], hipertrofija srca [59-64], aneurizma aorte [65], osteoporoza [66-68 ], fibroza organa (fibroza jetre, bubrega, srca) [64, 69, 70-75], neurodegeneracija [76, 77], Alchajmerova bolest [78, 79], Parkinsonova bolest [80-82], psorijaza [80], ožiljci i keloidi kože [83], multipla skleroza [84], artritis [85, 86] i hipertrofija bubrega kod dijabetesa [87].

Može li rapamicin produžiti ljudski životni vijek?

U principu, efekat leka protiv starenja koji produžava život može biti ograničen nuspojavama. Iako je hronična primena rapamicina povezana sa nekim neželjenim efektima kod pacijenata sa transplantacijom (pogledati reference [88]), one se mogu izbeći primenom rapamicina u mahunarkama (na primer, jednom nedeljno). Na primjer, hronična primjena rapamicina otežava zacjeljivanje rana. U teoriji, pulsni tretman bi mogao podmladiti ćelije koje zacjeljuju rane [88]. Jedna doza rapamicina preokreće insulinsku rezistenciju, dok hronična primena rapamicina može izazvati dijabetes u određenim stanjima. Biće potrebna klinička ispitivanja kako bi se utvrdile prednosti pulsnog liječenja rapamicinom. Alternativno, rapamicin se može kombinovati sa 'komplementarnim' lekovima. Stoga, hiperlipidemija uzrokovana rapamicinom može pogoršati rezistenciju na inzulin. Ipak, hiperlipidemija uzrokovana rapamicinom može se kontrolirati lijekovima za snižavanje lipida. Kombinacija rapamicina sa resveratrolom može biti posebno intrigantna.

Resveratrol

Resveratrol, aktivator SIRT1 kod sisara, produžava životni vijek različitih vrsta. [89, 90] Pokazalo se da resveratrol sprečava rak, aterosklerozu, neurodegeneraciju i insulinsku rezistenciju (dijabetes tip II) [10, 91-100]. Resveratrol takođe indirektno inhibira PI- 3K/mTOR/S6K put [101-105]. SIRT1 i mTOR mogu biti članovi iste sirtuin/TOR mreže. Predložena je veza između TOR-a i sirtuina [28]. Vjerovatno je da TOR (pro-aging pathway) i sirtuini (protiv starenjaput) međusobno antagoniziraju [106]. Međutim, inhibicija TOR puta resveratrolom se dešava u skoro toksičnim koncentracijama [107].

Sposobnost resveratrola da produži životni vijek može biti ograničena njegovom toksičnošću pri visokim dozama zbog efekata izvan cilja. Stoga se selektivniji aktivatori SIRT1 podvrgavaju kliničkim ispitivanjima [3]. Važno je da će se ovi lijekovi razviti za liječenje bolesti povezanih sa starenjem, kao što je dijabetes tipa 2 [3]. Ovo je jedina moguća strategija da lijek uđe u kliniku. Ali evo još jednog aspekta: ovo je jedini praktičan način kakoprotiv starenjaefekat se takođe može proceniti. Kada se jednom koriste za liječenje dijabetesa, aktivatori sirtuina mogu odgoditi bolesti srca, rak, neurodegeneraciju i druge bolesti povezane sa starenjem kod istih pacijenata. A odgađanje svih bolesti mora produžiti životni vijek i time validirati lijek kaoprotiv starenja.

Zaključak

Prethodno se pretpostavljalo daprotiv starenjalijekove treba testirati na zdravim osobama. Ironično, najbolji biomarker starenja je pojava bolesti povezanih sa starenjem. I to je kakoprotiv starenjalijekovi se mogu potvrditi u klinici (pokazivanjem da je navodnaprotiv starenjalijek može spriječiti ili odgoditi nastanak svih bolesti povezanih sa starenjem). Tada bi takvi lijekovi mogli biti odobreni za prevenciju bilo koje određene bolesti povezane s godinama kod zdravih osoba. Stoga, potencijalne lijekove protiv starenja treba uvesti u klinička ispitivanja za terapiju određene bolesti, ali na kraju biti odobreni za prevenciju svih bolesti povezanih sa starenjem kod zdravih osoba. A ovo je sinonim za odobrenje lijeka kaoprotiv starenja.

ZAHVALNICA

Ovaj rad nije finansiran iz bilo kojeg izvora. Autor je osnivač Oncotarget-a, ali nije zaposlen u kompaniji i izjavljuje da nema sukoba interesa.