Dilema protiv starenja: vratiti hardver ili ponovo instalirati softver?

Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Ancha Baranova'.2* i James D. Willett*

'Centar za proučavanje hroničnih metaboičkih bolesti, Škola sistemske bidlogije, Gearge Mason Univerzitet, Farfax, VA SAD, 2 Istraživački centar za medicinsku genetiku, Mosoow, Rusija

Ključne riječi: metabolom, SEU, mutacije, Tjuringove mašine, hiperračunanje

"Metafore imaju način da sadrže najviše istine u najmanje prostora."

—Orson Scott Card, Alvin Journeyman

Cistanche ima efekat protiv starenja

Od svojih ranih dana, vrijednost dešifriranja ljudske DNK se prvenstveno vidi u izdvajanju skupa poruka koje pokreću ćelije koje čine tijelo. Uobičajeno je da su ove poruke kodirane u DNK i transkribovane kao ćelijski specifični skupovi RNK, od kojih su neke prevedene u proteine, a zatim modificirane raznim post-translacijskim dodacima napravljenim od šećera. lipida i drugih dijelova. Ovaj složeni lanac događaja dodatno je komplikovan višeslojnim mogućnostima za modifikacije dozvoljene na svakom koraku - epigenetika za DNK, uređivanje za RNK i nedavno otkriveni fenomen ekstenzije polipeptida bez šablona koji dozvoljavaju ribozomi (Shen et al., 2015). Čini se da kada se posmatra u cjelini, DNK i sve poruke povezane s DNK ne izgledaju kao nacrt, pa čak ni kao jasan set uputstava, već kao neuredan nacrt ili gomila bilješki koje su nažvrljane. svuda i puna nejasnoća.

Međutim, hajde da prođemo kroz većinu "omike" i pogledajmo skup malih molekula poznatih kao metaboliti, i nadobudnu disciplinu metabolomike koja istražuje prave osnove izuzetno složene mehanike žive ćelije. Vrijedi napomenuti da će, do donekle definiranog stupnja, stanica tolerirati gubitak gena ili promjene nivoa RNK ili čak najvažnijih proteina, uz čak i blagu deregulaciju nivoa nekih od najmanjih metabolita. dovodi do trenutnih i katastrofalnih posljedica. Kalijum jon i ATP mogu se koristiti kao primarni primeri najmanjih molekula sposobnih da izazovu sistemski odgovor. Prema našem proračunu, samo 0,5 posto povećanja ukupnog sadržaja kalijum hlorida, jednog od najčešćih elektrolita u ljudskom tijelu, dovodi do trenutnog zastoja srca. Posljedice iscrpljivanja ATP-a mogu se manifestirati kao razne bolesti, čije je trajanje obrnuto proporcionalno težini defekta.Starenje, posebno je povezan sa padom efikasnosti oksidativne fosforilacije i povećanjem rizika od nastalih patologija. Naravno, postoje i drugi mali molekuli, možda ne toliko poznati kao ATP, ali su ipak nezamjenjivi i nezamjenjivi. Konkretno, metaboliti izvedeni iz aminokiseline triptofana imaju kapacitet za slične dramatične promjene funkcije cijelog sistema. Najrelevantnije za temu ove rasprave, promjene u metaboličkim profilima smatraju se pokretačima za patogenezu poremećaja povezanih sa godinama, uključujući Alchajmerovu bolest (Tacutu et al,2010; Demetrius and Driver, 2013; Jia et al., 2014; Obre i Rossignol, 2015). Također je važno napomenuti da metaboliti nisu tako obilni kao uobičajeno proučavane vrste proteina i RNK. Dakle, svijet metabolita je neizmjerno lakši za shvatiti od prekompliciranog svijeta drugih poznatih "omika". Potonja stvar je izuzetno važna, jer pruža mogućnost za korištenje moćnog redukcionističkog pristupa bez zapadanja u bolest. uklapanje ili preuklapanje osnovnog modela, dobro poznati stalni izvor zarobljavanja.

Hajde da uporedimo žive (istarenje) ćelije, sa svojim beskrajnim slojevima međusobno povezanih komponenti u skali "omike", do modernih računara. Računarski hardver je kolekcija međusobno povezanih fizičkih uređaja koji se koriste u vašoj mašini ili sa njom. Jedan od ovih dijelova može se istrošiti i umrijeti; kako god,

u industrijski izgrađenim računarima, prisustvo više redundantnih kola inkorporiranih u dizajn tolerantnih na greške ili multi-modularne redundanse pruža adekvatnu zaštitu od takozvanih "mekih grešaka". Ali šta su to meke greške? Zaista, ovo nije sinonim za "softverske greške". Meke greške se često označavaju kao "ponešto smetnje" (SEU), promjene stanja uzrokovane jonima ili elektromagnetnim zračenjem koje pogađaju osjetljivi čvor u mikroelektronskom uređaju, obično jedinici u kojoj je memorija pohranjena. Najčešći uzrok "mekih grešaka" je direktan udar u kola kosmičkih čestica koje se sudaraju s atomima u atmosferi, stvarajući kaskade ili pljuskove neutrona i protona (Ziegler i Lanford, 1979) – analogno pojavi mutacija. Postoji čak i formula za izračunavanje stope mekih grešaka koja se obično izražava kao broj kvarova u vremenu (također stopa mutacije) (Li et al., 2007). Slično živim sistemima, kompjuteri bi mogli biti i dizajnirani su za otkrivanje SEU-ova i graciozan oporavak, bilo ispravljanjem grešaka unaprijed koje uključuje redundantni kod za ispravljanje grešaka u svaki izlaz, ili povratnom korekcijom grešaka koja detektuje SEU koristeći "sentinel". "

(ili paritet) i, ako je potrebno, prepisuje podatke koristeći rezervnu kopiju. U svijetu DNK, obje ove funkcije izvršavaju mašine za popravku DNK. Slično redundantnim rutinama koje koriste SEU, redundantni mehanizmi popravke DNK ugrađeni su u dizajn originalnog sistema, bilo in vivo ili in silico. Dakle, i DNK i molekuli direktno kodirani DNK, tj. RNK i proteini, su komponente hardvera života.

Pitanje od milion dolara glasi: "Koje komponente čine softver žive ćelije?" U nastavku ćemo pokušati argumentirati zajednicu malih molekula koja postoji unutar metaboloma kao softverskih komponenti koje pokreću živu ćeliju. Zaista, metaboliti su univerzalni, a također i zamjenjivi između tipova ćelija. Na kraju, ATP je samo ATP; teško je zamisliti da ATP može biti mutiran u nešto drugo. Stoga se metaboliti mogu uporediti sa skupom instrukcija (softvera) koji bi se mogli pokrenuti na jednom ili drugom tipu hardvera – tj., molekul ATP ekstrahovan iz trakavice bi se bavio ćelijskim potrebama i funkcijama na isti način kao koji se ekstrahuje iz ljudske ćelije. Unutar ćelije, skup metabolita, svaki sa svojim povezanim lokalnim koncentracijama i, moguće, njihovim omjerima može poslužiti kao "mrežni regulator" koji usmjerava ukupne obrasce transkripcije, translacije i dalje modifikacije poruka kodiranih u DNK. Važno je da se koncentracije metabolita mogu podešavati eksterno, bilo direktnim suplementacijom ili davanjem rastvorljivih inhibitora enzima ili kofaktora. Uz to, vrlo slično kompjuterskom softveru, "mrežna regulacija" koju održava ćelijski metabolom može se vratiti na zadane postavke. U slucaju dastarenje, podrazumevani režim bi odgovarao jednom ili drugom ranijim vremenskim tačkama na putanji živog sistema, ili "mlađem" stanju živog sistema. Kao što je jedan od nas ranije pokazao, metabolički proli su robusni, reproducibilni otisci fenotipskih stanja čitavog organizma u nematodi, Caenorhabditis elegans, koji precizno odražavaju razlike u životnom stadiju i modulacije okoline (Willett et al., 2010; Sudama et al. ,2013). Možda je više od slučajnosti da je Sydney Brenner, osnivač upotrebe C. elegansa kao transparentnog modela za razna naučna istraživanja, uključujućistarenjeistraživanje, nedavno je ukazalo na biološku neophodnost uključivanja pitanja informacija u vječno proučavanu međuigru materije i energije (Brenner, 2012).

Bez sumnje, sve gore navedeno nisu ništa drugo do metafore. Međutim, ove analogije mogu biti od pomoći za razumijevanje vječnog problemastarenjekao svakodnevno razbijanje stonog računara. Kada desktop počne da nas iznevjerava usporavanjem ili zamrzavanjem okvira, ili ga ponovo pokrećemo ili, u krajnjem slučaju, ponovo instaliramo njegov operativni softver. Imajte na umu da ideja o redizajniranju ili na drugi način ojačavanju hardverskih dijelova kako bi bili manje skloni SEU-ovima ili mutacijama, u slučaju desktopa, izgleda apsurdno. Slično, kao kontramjera zastarenje, trebalo bi da se koncentrišemo na elemente koji se lako menjaju ili zamenjuju – na

metabolički obrazac izgleda kao prikladan kandidat za ekstrinzične ili intrinzične motivacije (Muradian, 2013). Očigledno, ovaj put razmišljanja to implicirastarenjenije fundamentalno svojstvo živog sistema, već vremensko propadanje, i da se može uspostaviti jedan ili drugi rutinski postupak kako bi se ovaj proces zaustavio, na način koji je prilično sličan tretmanu bolesti. .

Drugim riječima, metafora desktopa pruža nadu da bi softverski sastojak žive mašine, metabolizam, mogao biti podložan ponovnom pokretanju. Zaista, analogije između kompjuterskog svijeta i svijeta života (istarenje) stvari su u izobilju. Od početka moderne nauke, fizika i njena ekstenzija, hemija, smatraju se osnovom biologije. U digitalnoj fizici, svi poznati zakoni fizike imaju posljedice koje su teoretski izračunljive na digitalnom kompjuteru, pa stoga i sam svemir mora biti izračunljiv na klasičnoj Turingovoj mašini, hipotetičkom uređaju koji manipulira simbolima na traci trake prema tabela pravila (Turing, 1936). Suštinska istina koja je gore postulirana poznata je kao Strong Church-Turingova teza (Copeland, 1996). Što se tiče biologije, živi sistemi su dijelovi Turingovog univerzuma; stoga su sva živa bića Turing kompjuteri i stoga su predmet biološkog determinizma u najširem mogućem smislu.

Dok daje oba osnova za beskonačan broj naučnih radova koji opisuju različite mehaničke uvide u „regulatorne” ćelijske mreže i daju nadu za konačno razumevanje putanja živog sistema, moramo priznati da digitalna fizika nije ni najmodernija, niti najatraktivniji prikaz univerzuma. Postoje neke alternative o kojima se široko raspravlja, na primjer, da je Univerzum hiperkompjuter koji je sposoban za nerekurzivne proračune (Siegelmann, 1995; Copeland i Proudfoot, 1999).

Važno je da čak i ako se Univerzum u cjelini može uporediti sa hiperkompjuterom, moguće je da njegovi dijelovi, tj. živi sistemi, mogu u potpunosti ostati unutar Turingovog područja. Ovdje bismo željeli dodati nedavni argument koji čini da slučaj živih sistema prevazilazi Turingove zahtjeve (Maldonado i Gomez Cruz, 2015) pozivajući se na Turing-nerješivi problem zaustavljanja. Nemogućnost da se otkrije zaustavljanje ili, drugim riječima, da se iz opisa proizvoljnog kompjuterskog programa i unosa odredi da li će program prestati raditi, ili će nastaviti da radi zauvijek, karakteristika je ugrađena u Turingov dizajn (Jack Copeland, 2004). Ovdje postuliramo da je za živi sistem smrt ekvivalentna zaustavljanju. Budući da se u živim sistemima može sa sigurnošću otkriti i predvidjeti smrt, trebali bismo prihvatiti nerekurzivno hiperračunanje kao važan temeljni princip biologije.

Reference

Brenner, S. (2012). Istorija nauke. Revolucija u nauci o životu. Science 338, 1427–1428. doi: 10.1126/science.1232919

Copeland, BJ (1996). "The Church-turing thesis", u Stanford Encyclopaedia of Philosophy, ed. E. Zalta. Dostupno online na: http://plato.stanford.edu/

Copeland, BJ, i Proudfoot, D. (1999). Zaboravljene ideje Alana Turinga u informatici. Sci. Am. 280, 76–81. doi: 10.1038/scienticamerican0499-98 Demetrius, LA, i Driver, J. (2013). Alchajmerova bolest kao metabolička bolest.

Biogerontology 14, 641–649. doi: 10.1007/s10522-013-9479-7

Jack Copeland, B. (2004). Osnovni Turing: temeljni spisi u računarstvu, logici, filozofiji, veštačkoj inteligenciji i veštačkom životu plus Tajne Enigme. Oxford: Clarendon Press; Oxford University Press. ISBN: 0-19- 825079-7.

Jia, G., Aroor, AR, Whaley-Connell, AT, i Sowers, JR (2014). Fruktoza i mokraćna kiselina: postoji li uloga u funkciji endotela? Curr. Hipertenzije. Rep. 16:434. doi: 10.1007/s11906-014-0434-z

Li, X., Shen, K., Huang, MC, i Chu, LA (2007). "Memory soft error Merenje na proizvodnim sistemima", u Proceeding of 2007 USENIX Annual Technical Conference (Santa Clara, CA), 275–280.

Maldonado, CE, i Gomez Cruz, NA (2015). Biološko hiperračunanje: novi istraživački problem u teoriji složenosti. Složenost 20, 8–18. doi: 10.1002/cplx.21535

Muradian, K. (2013). Koncepti dugovječnosti i produženja životnog vijeka "povuci i odgurni". Biogerontology 14, 687–691. doi: 10.1007/s10522-013-9472-1

Obre, E. i Rossignol, R. (2015). Koncepti u razvoju u bioenergetici i istraživanju raka: metabolička fleksibilnost, sprega, simbioza, prekidač, oksidativni tumori, metaboličko remodeliranje, signalizacija i bioenergetska terapija. Int. J. Biochem. Cell Biol. 59C, 167–181. doi: 10.1016/j.biocel.2014.12.008

Shen, PS, Park, J., Qin, Y., Li, X., Parsawar, K., Larson, MH, et al. (2015). Sinteza proteina. Rqc2p i 60S ribosomske podjedinice posreduju nezavisno od mRNA

Priznanja

Autori izražavaju zahvalnost na opštoj podršci koju je pružio College of Science, George Mason University, i Naučni program Human Proteome Federalne agencije naučnih organizacija, Rusija.

izduženje nastalih lanaca. Science 347, 75–78. doi: 10.1126/nauka. 1259724

Siegelmann, HT (1995). Računanje izvan Turingove granice. Science 268, 545–548. doi: 10.1126/science.268.5210.545

Sudama, G., Zhang, J., Isbister, J., and Willett, JD (2013). Metabolički rast kod Caenorhabditis elegans pruža nepristrasan pristup istraživanjima toksičnosti olova zavisne od doze. Metabolomics 9, 189–201. doi: 10.1007/s11306- 012-0438-0

Tacutu, R., Budovsky, A., Wolfson, M., i Fraifeld, VE (2010). Mreže interakcije protein-protein regulirane mikroRNA: kako bi mogle pomoći u traženju ciljeva za dugovječnost? Rejuvenation Res. 13, 373–377. doi: 10.1089/rej.2009.0980

Turing, A. (1936). O izračunljivim brojevima, s primjenom na entscheidungsproblem. Proc. London. Math. Soc. 42, 230–265.

Willett, JD, Podugu, N., Sudama, G., Kopecky, JJ, i Isbister, J. (2010). Primjena hladnog temperaturnog stresa na starenje frakcionisanog Caenorhabditis elegans: jednostavna jeftina tehnika. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 65: 457–467. doi: 10.1093/gerona/glq036

Ziegler, JF, i Lanford, WA (1979). Utjecaj kosmičkih zraka na kompjuterske memorije. Science 206, 776–788. doi: 10.1126/science.206.4420.776

Izjava o konfliktu interesa: Autori izjavljuju da je istraživanje provedeno u nedostatku bilo kakvih komercijalnih ili finansijskih odnosa koji bi se mogli protumačiti kao potencijalni interes interesa.