Upotreba kontinuiranog praćenja glukoze u procjeni i liječenju pacijenata sa dijabetesom i kroničnom bubrežnom bolešću Ⅱ

U razvijenim zemljama dijabetes jevodeći uzrok hronične bolesti bubrega(CKD) i čini 50% ukupnog brojaučestalost završnog stadijuma bolesti bubrega. Uprkos paduprevalencija mikro- i makrovaskularnih komplikacija, postoje rastući trendovi u nadomjesnoj terapiji bubrega kod dijabetesa. Optimalna kontrola glikemije može smanjiti rizik od napredovanja CKD i povezane smrti. Međutim, procjena kontrole glikemije kod pacijenata sa uznapredovalom CKD i na dijalizi (G4-5) može biti izazovna. Laboratorijski biomarkeri, kao što je glikiran hemoglobin (HbA1c), mogu biti pristrasni abnormalnostima u hemoglobinu u krvi, upotrebom terapije gvožđem i agenasa koji stimulišu eritropoezu ihronični inflammationzbog uremije. Slično, glikirani albumin i fruktozamin mogu biti pristrasni zbog abnormalnog prometa proteina. Pacijenti sanapredna CKDpokazao heterogenost u kontroli glikemije u rasponu od teške insulinske rezistencije do'izgorelo' funkcija beta ćelija. Također su imali visok rizik od hipoglikemije zbog smanjene bubrežne glukoneogeneze, česte upotrebe inzulina idisregulacija kontraregulatornih hormona. Sistemi kontinuiranog praćenja glukoze (CGM) mjere glukozu u intersticijufluid svakih nekoliko minuta i pruža alternativnu i pouzdaniju metodu procjene glikemije, uključujući asimptomatsku hipoglikemiju i hiperglikemiju. Nedavne međunarodne smjernice preporučuju upotrebu indeksa upravljanja glukozom (GMI) dobivenog iz CGM-a kod pacijenata sa uznapredovalom CKD, iako su podaci oskudni u ovoj populaciji. Koristeći CGM,pacijenata sa CKDutvrđeno je da imaju izraženu glikemijufluktuacije sa hipoglikemijom zbog gubitka glukoze i inzulina tokom hemodijalize (HD) praćene hiperglikemijom u periodu nakon HD. S druge strane, tokom peritonealne dijalize, pacijenti mogu doživjeti glikemijske ekskurzije sa influx glukoze iz rastvora dijalizata. Ova nepoželjna izloženost glukozi i varijabilnost mogu ubrzati padrezidualna bubrežna funkcija. Iako CGM može poboljšati kvalitetu praćenja i kontrole glikemije u populacijama s CKD, potrebne su daljnje studije kako bi se spriječilofirm preciznost, optimalan način i učestalost CGM-a, kao i njihovu isplativost i prihvatljivost za korisnike kod pacijenata sauznapredovala CKD i dijaliza.

Ključne riječi:kontinuirano praćenje glukoze,završnom stadijumu bolesti bubrega(ESKD),dijaliza, dijabetes, dijabetes melitus tipa 2 (neovisni o inzulinu)., dijabetička bolest bubrega,dijabetička nefropatija

UVOD

Dijabetička bolest bubrega(DKD) je sadavodeći uzrok hronične bolesti bubrega(CKD) i završnoj fazi bolesti bubrega (ESKD) u mnogim zemljama. U 2014. godini DKD je činio 50% pacijenata sa ESKD u razvijenom svijetu (1). Podaci iz Sjedinjenih Država (SAD) sugeriraju sporiji pad incidencije ESKD u usporedbi s drugim dijabetičkim komplikacijama, uključujući kardiovaskularne bolesti. Renalni registar SAD je izvijestio o stalnom porastu incidencije ESKD zbog dijabetesa do 47% u 2017. godini, u poređenju sa 15% u 1985. (2). U Renalnom registru Hong Konga, dijabetes je bio uzrok ESKD-a kod 50% pacijenata koji su od 1998. godine zamijenili glomerulonefritis kao vodeći uzrok bubrežne zamjenske terapije (3).

Pacijenti sa dijabetesom i CKD imaju povećan rizik od morbiditeta i preranog mortaliteta od onih bez bubrežnih komplikacija. U registru dijabetesa u Hong Kongu, pacijenti sa CKD-om imali su 63% veći rizik u smrtnosti od svih uzroka nego njihovi kolege bez CKD-a, nakon prilagođavanja faktorima kao što su dob, indeks tjelesne mase (BMI), krvni tlak i upotreba oralne glukoze- snižavajući lijekovi (OGLD) (4). Pacijenti sa CKD imali su visok rizik od kardiovaskularnih događaja koji su činili 40-50% mortaliteta kod onih sa procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2. Ovaj višak rizika ne može se objasniti komorbidnim faktorima kao što su hipertenzija i dislipidemija (5) i može se pripisati dodatnim faktorima kao što su vaskularna kalcifikacija, hronična upala i fibroza miokarda (6). Pacijenti sa CKD su pod povećanim rizikom i podložniji hipoglikemijskim epizodama (4). U kohorti od preko 30,000 američkih veterana sa dijabetesom koji su prešli na dijalizu, učestalost hospitalizacija povezanih s hipoglikemijom bila je povezana sa većom smrtnošću nakon ESKD na način koji ovisi o dozi (7).

Pokazalo se da optimalna kontrola glikemije odlaže napredovanje CKD i smanjuje stopu smrtnosti kod dijabetesa. U ispitivanju o kontroli i komplikacijama dijabetesa, 1441 pacijent sa dijabetesom tipa 1 (T1D) randomiziran je na intenzivnu ili konvencionalnu terapiju inzulinom. Rizik od mikroalbuminurije smanjen je za 34% u grupi sa intenzivnom terapijom nakon najmanje četiri godine praćenja (8). Uključeno ispitivanje Akcija kod dijabetesa i vaskularnih bolesti: Preterax i Diamicron MR kontrolirana evaluacija (ADVANCE)visokorizični pacijenti s dugim trajanjem dijabetesa tipa 2, (T2D), od kojih su mnogi ranije imali komplikacije. Smanjenje rizika od ESKD u ispitivanju je održano tokom ukupnog perioda praćenja od 9,9 godina sa omjerom opasnosti od 0,54 (29 događaja u grupi sa intenzivnom terapijom i 53 događaja u grupi sa uobičajenim tretmanom ) (9). U randomiziranoj kontroliranoj studiji japanskih pacijenata sa 110 T2D u trajanju od 8 godina, intenzivna terapija inzulinom smanjila je stopu progresije nefropatije u usporedbi s konvencionalnim liječenjem (10). U studiji dijaliznih ishoda i uzorka prakse (DOPPS) koja je uključivala 9201 pacijenta na dijalizi sa T1D ili T2D, postojao je odnos u obliku slova U između HbA1c i mortaliteta od svih uzroka. Koristeći HbA1c 7 – 8% kao referencu, postojao je 38% povećan rizik od smrtnosti kod pacijenata sa HbA1c veći od ili jednak 9% i 21% za one sa HbA1c<7% (11). Based on the available evidence, The Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2020 guideline recommended an optimal HbA1c target range of 6.5-8.0% for patients with diabetes and CKD, with emphasis on individualization of targets taking age, comorbidities, life expectancy, and uzeti u obzir rizike od hipoglikemije(12).

Optimalno upravljanje glikemijom kod pacijenata sa dijabetesom i CKD može biti izazovno, posebno kod onih sa uznapredovalom CKD. Razlozi uključuju progresivni pad funkcije beta stanica i povećanje inzulinske rezistencije zajedno s povećanim rizikom od teške hipoglikemije i ograničenim izborom OGLD-a. Zaista, heterogenost u kontroli glikemije među pacijentima sa CKD-om predstavlja inter- i intra-individualne varijacije među više faktora koji međusobno djeluju, uključujući lučenje inzulina, insulinsku rezistenciju, bubrežni klirens inzulina, bubrežnu glukoneogenezu i bubrežnu funkciju. Povećana inzulinska rezistencija u ranoj CKD može biti izazvana metaboličkom acidozom, uremijskim toksinima i kroničnom upalom povezanom sa smanjenom funkcijom bubrega (13-16). Sa progresijom CKD, produženi efekti na snižavanje glukoze oralnih lijekova za glukozu (OGLD) uključujući inzulin, zajedno sa smanjenom bubrežnom glukoneogenezom, pomjeraju ravnotežu prema povećanom riziku od hipoglikemije (17, 18). Kod pacijenata sa ESKD, oko 30% je imalo „dijabetes sagorevanja“ i zahtevalo je smanjenje ili prekid terapije insulinom i OGLD (18). Kod ovih pacijenata, početak dijalize može ukloniti uremične toksine uz obnavljanje osjetljivosti na inzulin. Pacijenti sa "sagorelim dijabetesom" često zahtijevaju samo liječenje niskim dozama inzulina (19). S druge strane, režim dijalize i sadržaj glukoze u dijalizatima mogu značajno utjecati na svakodnevne profile glukoze.

Jedan od najvećih izazova u optimizaciji upravljanja glikemijom je tačna procjena kontrole glukoze. Konvencionalni markeri kao što su glikirani hemoglobin (HbA1c), fruktozamin ili glikirani albumin mogu biti manje pouzdani kod uznapredovale CKD i ESKD. Uz pojavu kontinuiranog praćenja glukoze (CGM), ovo bi mogla biti korisna alternativa u procjeni i liječenju pacijenata sa dijabetesom s uznapredovalom CKD i ESKD. Cilj ovog narativnog pregleda je da sumira trenutne kliničke dokaze o tačnosti i korisnosti CGM kod pacijenata sa CKD. Pregledali smo literaturu o kliničkim izvještajima, opservacijskim studijama i kliničkim ispitivanjima upotrebe CGM-a u CKD. Zbog potencijalnih problema performansi senzora i uticaja režima dijalize, posebnu pažnju smo posvetili upotrebi CGM-a kod pacijenata na hemodijalizi i peritonealnoj dijalizi, izazovnoj grupi koja je sklona i hipoglikemijskim i hiperglikemijskim ekskurzijama.

IZAZOVI U PROCJENI GLIKEMIJE KOD HBB

Praćenje glikemijskog statusa kod pacijenata sa dijabetesom i CKD uključujući ESKD je izazovno. HbA1c, zlatni standard kao laboratorijski glikemijski marker, može biti pod utjecajem više faktora u CKD. Stvaranje HbA1c ovisi o intenzitetu i trajanju neenzimske interakcije između glukoze u krvi i hemoglobina. U bilo kojem trenutku, pacijenti mogu imati mješavinu eritrocita različite starosti i različitog stepena izloženosti glukozi. Stoga će agensi koji mijenjaju eritropoezu i životni vijek crvenih krvnih zrnaca utjecati na HbA1c. Na primjer, HbA1c može biti pristrasan prema visokim vrijednostima zbog nedostatka željeza ili vitamina B12 zbog smanjene sinteze crvenih krvnih zrnaca s povećanom relativnom količinom HbA1c. S druge strane, HbA1c može biti pristrasan prema niskim vrijednostima terapijom gvožđem i upotrebom sredstava za stimulaciju eritropoetina (ESA) sa povećanim prometom crvenih krvnih zrnaca (20, 21). Uremična sredina kod pacijenata sa uznapredovalom CKD može stimulirati karbamilaciju hemoglobina što može ometati HbA1c analize metodom ionske izmjene, ali to se može izbjeći korištenjem drugih metoda kao što je tečna hromatografija visokog pritiska (22).

Alternativni glikemijski indikatori kao što su glikirani albumin (GA) i fruktozamin imaju svoja ograničenja u CKD. Ekstracelularni GA je podložniji glikaciji od intracelularnog hemoglobina (23). Takođe, na GA ne utiču faktori kao što su terapija gvožđem i ESA koji se često koriste kod pacijenata sa CKD koji mogu uticati na HbA1c (21). Zbog kraćeg poluživota albumina, GA odražava nedavnu kontrolu glikemije koja je trajala 2-3 sedmica. Međutim, metabolizam albumina može uticati na GA. Kod pacijenata sa niskim nivoom albumina ili povećanim prometom proteina zbog kronične upale, GA može biti lažno nizak ili visok (24). Kod pacijenata liječenih peritonealnom dijalizom (PD) sa povećanim gubitkom proteina, vrijednost GA može potcijeniti pravu glikemiju (25). Iako se GA može korigirati za serumski albumin kako bi odražavao pravu distribuciju (26), na GA može utjecati oksidativno i uremično okruženje, kao i smanjeni bubrežni klirens krajnjih produkata napredne glikacije, što rezultira pozitivnom pristranošću (27).

Fruktozamini su ketoamini nastali glikacijom albumina i drugih manje zastupljenih serumskih proteina (28). Iako ovaj biomarker uključuje širi spektar glikovanih proteina, fruktozamin trpi sličnu pristranost kao GA zbog abnormalnog metabolizma albumina i povećanog gubitka proteina kod pacijenata sa CKD. Kod pacijenata sa dijabetesom bez CKD i normalnog nivoa albumina u serumu, povećana albuminurija je bila povezana s niskom vrijednošću fruktozamina. Osim toga, fruktozamin je osjetljiv na fluktuaciju serumskih nivoa imunoglobulina i molekula niske molekularne težine (29). Kod pacijenata sa CKD, uremično okruženje sa promenjenim nivoima imunoglobulina može uticati na nivoe fruktozamina (30).

PREGLED CGM-a

Uvođenjekontinuirano praćenje glukoze(CGM) nudi alternativu za pouzdaniju i sveobuhvatniju procjenu glikemije kod pacijenata sa CKD. Pridržavanje samokontrole glukoze u krvi (SMBG) je često loše zbog neugodnosti uboda prstiju. U istraživanju sprovedenom u Kini, samo 40% pacijenata pridržavalo se preporučene SMBG frekvencije (31). Većina komercijalno dostupnih CGM uređaja je minimalno invazivna umetanjem malog filamenta u potkožno tkivo za mjerenje glukoze u intersticijskoj tekućini. Postoji dinamička ravnoteža između intersticijske glukoze i glukoze u krvi zbog difuzije koja ovisi o gradijentu koncentracije. Intersticijska glukoza se apsorbira u filament CGM uređaja kapilarnim djelovanjem. Koncentracija intersticijske glukoze određena je elektrohemijskom reakcijom u senzoru (32). Intersticijska očitanja glukoze iz minuta u minut se prenose i prikazuju na mobilnom uređaju, bilo čitaču ili aplikaciji za pametni telefon.

Generalno, CGM sistemi se mogu klasifikovati u tri kategorije na osnovu njihovog principa rada i kliničke upotrebe. Za profesionalne CGM uređaje, očitavanja se uglavnom koriste za procjenu glikemije od strane zdravstvenih radnika u okruženjima kliničkih ispitivanja koja mogu biti zaslijepljena ili nezaslijepljena za korisnika. CGM uređaji u realnom vremenu (rt-CGM) kontinuirano prikazuju očitanja korisniku i mogu uključiti hipoglikemijska ili hiperglikemijska upozorenja i predviđanje trenda. Povremeno skenirani ili blic CGM uređaji prikazuju očitanja korisniku samo kada korisnik skenira predajnik (33). CGM u realnom vremenu i flash CGM postaju sve popularniji kako bi olakšali samokontrolu dijabetesa. U nekim zemljama, CGM uređaji se refundiraju ili finansiraju od strane sistema javnog zdravlja za pacijente sa T1D, uključujući i one na dijalizi, i neke pacijente sa T2D koji primaju intenzivnu insulinsku terapiju (34).

PERFORMANSE CGM SENZORA U NAPREDNOJ CKD I DIJALIZI

Performanse CGM senzora zavise od enzimskih elektrohemijskih reakcija koje mogu biti podložne višestrukim smetnjama (Slika 1). U ranim CGM uređajima, intersticijska glukoza je detektirana metodom glukoza oksidaza-peroksidaza (36). Ovu metodu i dalje koriste neki CGM sistemi zbog male veličine i brzog vremena odziva senzora. Međutim, elektrode često zahtijevaju prethodnu obradu da bi se pričvrstile na površinu enzima. Produžene hemijske reakcije mogu zagaditi površinu sonde i uticati na elektrohemijski odgovor (37). I endogene i egzogene supstance mogu izazvati smetnje u elektrohemijskom sensingu reakcije oksidazne peroksidaze.

Kod pacijenata s uznapredovalom CKD, hipoksija ili hiperoksija mogu dovesti do lažnih senzorskih vrijednosti glukoze promjenom koncentracije kisika na početku lančane reakcije glukoza oksidaze (38). Bilo je izvještaja o efektima hematokrita na promjenu očitanja glukoze na glukometrima koji koriste metode glukoza-dehidrogenaze ili glukoza-oksidaze (39). Endogene supstance kao što su mokraćna kiselina i uremija mogu uticati na rad senzora. Ogawa et al. pokazao značajnu interferenciju mokraćne kiseline, redukcionog agensa, na glukometrima koji koriste metodu glukoza oksidaze u poređenju sa laboratorijskom referentnom glukozom heksokinazom (40). Međutim, mokraćna kiselina nije značajno interferirala sa performansama senzora CGM sistema baziranog na mikrodijalizi (41). Ne postoje namenske studije koje procenjuju uticaj pH na performanse CGM senzora u ESKD. Kod kritično bolesnih pacijenata, ekstremni pH<6.95 may affect the performance of point-of-care glucometers but not within pH range 6.97-7.84 (42). One study evaluated the effect of pH on the accuracy of CGM in a group of pediatric intensive-care patients and did not observe any significant effect (43). It is unknown whether fluid status might affect CGM performance in CKD patients due to lack of dedicated studies, however, a small study comparing hospitalized diabetes patients with and without congestive heart failure showed no differences in sensor accuracy (44).

Među egzogenim supstancama, askorbinska kiselina, paracetamol, ksiloza i etanol imaju potencijal da ometaju senzore glukoza oksidaze (45, 46) Drugi metaboliti ikodekstrina, kao što je maltoza, također ometaju detektore na bazi glukoze dehidrogenaze (detektore zasnovane na glukoza dehidrogenazi koji koriste pirkinolokinolinski DH). PQQ) zbog nedostatka selektivnosti na glukozu (47). Upotreba GDH-PQQ glukometara može rezultirati lažno povišenim očitanjima glukoze kod pacijenata sa PD koji koriste dijalizat ikodekstrina. S druge strane, ikodekstrin uglavnom ne podliježe kapilarnom glukometru na bazi glukoze-oksidaze (35). Većina komercijalno dostupnih CGM sistema koristi senzore glukoze-oksidaze iako interferencija CGM senzora ikodekstrinom nije istražena.

Performanse komercijalno dostupnih CGM sistema zasnovanih na enzimima su potvrđene kod malog broja pacijenata na dijalizi. Na primjer, Yajima et al. procijenio je tačnost dva CGM sistema, Freestyle Libre Pro i Medtronic iPro2™ sa Enlite™ senzorom u odnosu na glukozu u kapilarnoj krvi kod pacijenata koji su podvrgnuti HD. Za Freestyle Libre, 49% očitavanja palo je unutar zone A Parkesove mreže grešaka i 51% u zoni B. Medtronic Ipro2™ senzor je pokazao manja odstupanja sa 93% očitavanja unutar zone A i 6,3% u zoni B koja se smatraju klinički prihvatljivo. Srednja apsolutna relativna razlika (MARD) bila je 19,5% ± 13,2% za Freestyle Libre u odnosu na 8,1% ± 7,6% za Medtronic iPro2 (48). U tronedeljnoj studiji koja je upoređivala tačnost Freestyle Libre sa glukozom u kapilarnoj krvi kod 12 pacijenata na hemodijalizi, utvrđeno je da je MARD veći nego kod ljudi bez ESKD (49). Samo jedna studija je procijenila tačnost Medtronic iPro2™ sa Enlite™ senzorom kod 40 pacijenata na PD. U poređenju sa glukozom u kapilarnoj krvi, MARD je bio 14%-19% (50). Točnost Dexcom senzora u hemodijalizi se istražuje u tekućim ispitivanjima (NCT04217161). Potrebne su veće evaluacijske studije senzorne glukoze u odnosu na vrijednosti mjerene standardnim laboratorijskim analizatorima kod pacijenata na različitim režimima dijalize.

UPOTREBA CGM METRIKE U PROCJENI GLIKEMIJE KOD HBB

Nekoliko studija analiziralo je korelaciju između HbA1c, fruktozamina, GA i prosječne glukoze u senzorima prekorazličite faze CKD(Tabela 2). Općenito, korelacija između HbA1c i srednjih vrijednosti glukoze senzora ima tendenciju pada u stadijumu CKD G4-5, djelimično otežano razlikama u upotrebi gvožđa i ESA i hemoglobina u krvi. Lo i kolege su prijavili dobru korelaciju srednje vrednosti CGM-glukoze sa HbA1c (r= 0.79) kod pacijenata sa eGFR 30-59 ml/min/1.73m2, ali je pao (r=0.34) kod učesnika (n=43) sa eGFR ispod 30 ml/min/1,73m2 (51). U drugoj studiji koja je uključivala 25 pacijenata sa dijabetesom, autori su prijavili slabu korelaciju (r=0.38) između srednje vrijednosti CGM-glukoze i HbA1c kod pacijenata sa eGFR<30ml/min/1.73m2 (52).

Nathan et al. first estimated HbA1c by linearly regressing mean sensor glucose with HbA1c in intensively treated patients with T1D in the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (53). Bergenstal et al. later proposed the use of a glucose management index (GMI) to reflect the relationship between CGM glucose and HbA1c (54). However, these equations were derived predominantly from T1D and T2D patients with normal renal function and the reliability of the current GMI equation is unknown in patients with CKD (55). In one cohort, Zelnick and colleagues reported similar correlations between GMI and HbA1c of 0.78 in patients with eGFR >30 ml/min/1,73m2 (n=80) i 0,76 kod onih sa<30 ml/min/1.73m2 (n=24) (56). Nevertheless, the 2020 KDIGO guideline suggested GMI might be an alternative index for guiding treatment in patients with CKD G4-5 or dialysis where HbA1c were less reliable (12). (Table 1).

Od jednake, ako ne i veće važnosti je korištenje vremenskih raspona koji opisuje proporciju vremena koje je pacijent proveo u rasponu hiperglikemije ili hipoglikemije. 2019. godine uNapredna tehnologija i liječenje dijabetesa(ATTD) Conference, there was consensus on using a series of CGM-derived metrics as clinical targets for glycemic management. The recommended target in an adult patient with T2D and without complications was >70% Time in range (TIR, % time sensor glucose >3.9 i<10 mmol/L), <25% time in Time above range reflecting significant hyperglycemia (TAR, % time sensor glucose >10 mmol/L),<5% time below target suggesting hypoglycemia (TBR, % time sensor glucose <3.9 mmol/L) with a Coefficient of Variation < 36% (%CV = SD (standard deviation) of sensor glucose/mean sensor glucose) (57). However, the validity of TIR targets and the prognostic values of CGM-derived metrics on complications and death need to be confirmed in clinical trials involving patients with advanced CKD and dialysis (12).

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kupite za više detalja o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA INFEKCIJU BUBREGA