Urinarni uromodulin nezavisno predviđa završnu bubrežnu bolest i brzi pad funkcije bubrega u skupini pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Dominik Steubl, MDa,∗ et al

Abstract
Podaci o faktorima rizika koji predviđaju brzu progresiju u završnu bubrežnu bolest (ESRD) ili kratkoročnofunkciju bubregapad (tj. u roku od 1 godine) uhronična bolest bubrega(CKD) su rijetke, ali hitno potrebne za planiranje liječenja. Ova studija opisuje povezanost i prediktivnu vrijednost urinarnog uromodulina (uUMOD) za brzo napredovanje CKD.

Procijenili smo uUMOD, demografske/tretmanske parametre, procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) i proteinuriju kod 230 pacijenata sa CKD stadijumom IV. ESRD i pad eGFR od 25 posto su dokumentovani na kraju perioda praćenja i korišteni kao kompozitna krajnja tačka. Povezanost između logaritamskog uUMOD-a i eGFR/proteinurije izračunata je primjenom linearne regresione analize, prilagođavajući se dobi, spolu i indeksu tjelesne mase. Izvršili smo multivarijabilnu Cox-ovu proporcionalnu regresijsku analizu rizika kako bismo procijenili povezanost uUMOD-a sa kompozitnom krajnjom točkom. Stoga su pacijenti kategorizirani u kvartile. Prediktivna vrijednost uUMOD-a za gore navedene ishode procijenjena je analizom krivulje radne karakteristike prijemnika (ROC).

Praćenje je bilo 57,3±18,7 sedmica, početna starost je bila 60 (18;92) godina, a eGFR je bio 38 (6;156) mL/min/1,73m2. Četrdeset sedam (20,4 posto) pacijenata je dostiglo kompozitnu krajnju tačku. Koncentracije uUMOD bile su direktno povezane sa eGFR i inverzno povezane sa proteinurijom (b=0.554 i b=-0.429, P<.001). in="" multivariable="" cox="" regression="" analysis,="" the="" first="" 2="" quartiles="" of="" uumod="" concentrations="" had="" a="" hazard="" ratio="" (hr)="" of="" 3.589="" [95%="" confidence="" interval="" (95%="" ci)="" 1.002–12.992]="" and="" 5.409="" (95%="" ci="" 1.444–20.269),="" respectively,="" in="" comparison="" to="" patients="" of="" the="" highest="" quartile="" (≥11.45mg/ml)="" for="" the="" composite="" endpoint.="" in="" roc-analysis,="" uumod="" predicted="" the="" composite="" endpoint="" with="" good="" sensitivity="" (74.6%)="" and="" specificity="" (76.6%)="" at="" an="" optimal="" cut-off="" at="" 3.5mg/ml="" and="" area="" under="" the="" curve="" of="" 0.786="" (95%="" ci="" 0.712–0.860,=""><>
uUMOD je bio nezavisno povezan sa ESRD/brzim gubitkom eGFR. Može poslužiti kao robustan prediktor brzefunkcija bubregan odbiti i pomoći da se bolje planiraju aranžmani za buduće liječenje. Skraćenice: ACE=enzim koji pretvara angiotenzin I, AT1=angiotenzin I, BMI=indeks tjelesne mase, CHD=koronarna bolest srca, CI=pouzdanost interval, CKD =Hronična bolest bubrega, CrP=C-reaktivni protein, DBP=dijastolički krvni pritisak, eGFR =procijenjena stopa glomerularne filtracije, ESRD=završna bubrežna bolest, FGF {{6} } faktor rasta fibroblasta, HR=omjer opasnosti, MTP=mikrotitarska ploča, NGAL=neutrofil-želatinaza-povezan-lipokalin, OCO=optimalna granica, PAD { {15}} bolest perifernih arterija, ROC=radna karakteristika prijemnika, SBP=sistolni krvni pritisak, SPO=Steptavidin-poliperoksidaza, UD=osnovna bolest, UTI=infekcija urinarnog trakta, uUMOD=urinarni uromodulin.

Ključne riječibiomarker, CKD, pad, eGFR, ESRD, prediktor, Tamm-Horsfall protein, uromodulin

Cistanche je dobar za bubrege

1. Uvod

Hronična bolest bubrega(CKD) predstavlja jedno od najvećih medicinskih opterećenja u zapadnim zemljama. Troškovi zdravstvene zaštite povezani sa CKD su visoki i dalje rastu kada se dostigne krajnja faza bubrežne bolesti (ESRD). [1–3] Osim toga, morbiditet i mortalitet su značajno povišeni, uglavnom zbog kardiovaskularnih komplikacija.[4] Stoga je ključno rano dijagnosticirati pacijente s CKD i identificirati one koji imaju brzu progresiju CKD kako bi se potencijalno intervenirali ili pripremili za terapiju zamjene bubrega.[5–7] Čini se da su biomarkeri atraktivan dijagnostički pristup za ranu identifikaciju pacijenata sa CKD i pacijenata sa CKD. oni koji su u riziku za brzu progresiju CKD.[8,9] Različiti parametri za predviđanje ESRD ili opadanja procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i smrti na duže staze.
term (>3 godine praćenja) su evaluirani.[10–16] Međutim, markeri koji predviđajufunkciju bubrega decline in the short term are needed in order to take measures such as hemodialysis access. Recently, urinary uromodulin (uUMOD) has been identified as a valuable parameter for the prediction of ESRD and progression of CKD in a large cohort over a period >9 and >3 godine, respektivno.[17,18]
U ovoj studiji smo procijenili da li je uUMOD povezan sa brzim gubitkom eGFR i ESRD kod pacijenata sa CKD u roku od 1 godine od praćenja.

2. Pacijenti i metode

The final cohort consisted of 230 patients at stages I-V of CKD who presented to the outpatient clinic of a tertiary care university hospital. The study was approved by the local ethics committee of Klinikum Rechts der Isar, Technische Universität, Munich, Germany, and adheres to the declaration of Helsinki. All patients enrolled in this study gave their informed consent. The only inclusion criteria followed the definitions for CKD according to the last KDIGO guidelines[19]: "CKD is defined as abnormalities of kidney structure or function, present for >3 mjeseca, sa implikacijama na zdravlje." Stoga smo postavili dijagnozu CKD kada je bilo eGFR<60ml in="" and/or="" apparent="" signs="">oštećenje bubregabili prisutni u periodu od 3 mjeseca. Kao očigledni znacioštećenje bubrega, we considered proteinuria with a cut-off >150mg/g kreatinina u uzorku urina na licu mjesta i/ili histološki dokazanobolest bubregai/ili abnormalnosti otkrivene u tehnikama snimanja (ultrazvuk, kompjuterska tomografija, magnetna rezonanca ili nuklearna slika). Izračunavanje eGFR-a je zasnovano na koncentraciji serumskog kreatinina i cistatina C (CKD-EPIcrea-cistatin).[20] Kriterijumi za isključenje su godine<18 years,="" psychiatric="" comorbidities="" that="" would="" not="" allow="" written="" informed="" consent,="" and="" lack="" of="" serum/urine="" sample="" at="" the="" time="" of="" potential="" enrollment.="" furthermore,="" patients="" with="" symptomatic="" or="" asymptomatic="" urinary="" tract="" infection="" (uti),="" defined="" as="" detection="" of="" leucocytes="" and/or="" bacteria="" in="" the="" urinary="" sediment="" at="" the="" time="" of="" enrollment,="" were="" excluded,="" as="" it="" is="" unclear="" how="" acute="" uti="" affects="" uumod="" secretion.="" the="" following="" parameters="" were="" assessed,="" as="" they="" were="" shown="" to="" be="" relevant="" markers="" for="" ckd="" progression[21–24]:="" egfr,="" systolic="" blood="" pressure="" (sbp),="" diastolic="" blood="" pressure="" (dbp),="" spot="" proteinuria="" (calculated="" as="" mg/g="" urine="" creatinine),="" and="" c-reactive="" protein="" (crp).="" we="" compiled="" the="" following="" demographic="" variables:="" age,="" gender,="" body="" mass="" index="" (bmi),="" accompanying="" coronary="" heart="" disease="" (chd),="" peripheral="" artery="" disease="" (pad),="" and="" concomitant="" diabetes="" mellitus="" (data="" were="" obtained="" from="" electronic="" chart="" review).="" prevalence="" of="" chd="" and="" pad="" was="" recorded="" according="" to="" the="" last="" medical="" report,="" concomitant="" diabetes="" in="" view="" of="" the="" antidiabetic="" medication="" and/or="" hba1c="" levels="" above="" the="" cut-off="" of="" 5.9%.="" all="" laboratory="" measurements,="" except="" uumod,="" had="" been="" performed="" on="" the="" day="" of="" enrollment.="" medications="" with="" a="" renoprotective="" effect="" were="" recorded,="" including="" angiotensin-converting="" enzyme="" (ace)-inhibitors/at1-antagonists,="" aldosterone="" antagonists,="" bicarbonate,="" erythropoietin,="" uric="" acid="" lowering="" agents,="" active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="">

Primarni ishod je bio dostizanje ESRD-a ili 25-postotni pad eGFR-a kao kompozitne krajnje tačke unutar 1 godine praćenja (utvrđeno pregledom grafikona). Odabrali smo graničnu vrijednost od 25 posto oslanjajući se na nedavne studije koje su pokazale sposobnost nižeg pada eGFR-a da se predvidi renalni ishod.[25,26] Praćenje je obavljeno 12 mjeseci nakon uključivanja posljednjeg pacijenta u studiju.

Demografija pacijenata, lijekovi i prediktivni parametri prikazani su u Tabeli 1.

2.1. Mjerenje uromodulina u urinu

Svi uzorci urina su pohranjeni na –80 stepeni prije mjerenja. Mjerenja uromodulina u urinu su obavljena korištenjem komercijalno dostupnog testa (Euroimmun AG, Lübeck, Njemačka). Kratke karakteristike performansi ELISA za uzorke plazme koje je dao proizvođač su sledeće: granica detekcije za uzorke plazme 2ng/mL; srednji oporavak linearnosti 97 procenata (83–107 procenata pri 59–397 ng/mL); preciznost unutar analize 1,8–3,2 posto (pri 30–214 ng/mL), preciznost među analizama
6,6–7,8 posto (pri 35–228 ng/mL), a preciznost među serijama 7,2–10,1 posto (pri 37–227 ng/mL). Uzorci urina su razrijeđeni u omjeru 1:101 korištenjem pufera za razrjeđivanje. Sto mikrolitara kalibratora, kontrola ili razrijeđenih uzoraka je pipetirano u obložene jažice mikrotitarske ploče (MTP); zatim je dodano 100 mL biotiniliranog antitijela za detekciju (konačna koncentracija 50 ng/mL). MTP je prekriven folijom i inkubiran 2 sata pri 450 rotacija u minuti (rpm) i sobnoj temperaturi na rotacionoj mućkalici. Nakon 2 sata, MTP je ispran 3 puta korištenjem 300 mL pufera za ispiranje, a zatim su jažice lagano tapkane. Sto mikrolitara Steptavidin-poliperoksidaze (SPO, konačna koncentracija 67 ng/mL) je pipetirano u svaku jažicu nakon čega je uslijedila još jedna inkubacija u trajanju od 30 minuta na 450 rpm. Nakon toga, SPO je natopljen i MTP je ispran 3 puta sa 300 mL pufera za pranje. Shodno tome, 100 mL rastvora supstrata (koji sadrži hromogen tetrametilbenzidin i vodonik peroksid kao supstrat za SPO) je pipetirano u svaku jažicu. MTP je inkubiran u mraku 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta dodavanjem 100 mL stop rastvora. To uzrokuje promjenu boje iz plave u žutu. Konačno, rastvor supstrata je izmeren pomoću fotometra na talasnoj dužini od 450nm i referentnoj talasnoj dužini od 620nm. Analiza podataka je izvršena pomoću programa Magellan (Tecan Group Ltd., Männedorf, Švicarska).

2.2. Statistika

Zbog iskrivljene distribucije, podaci su predstavljeni kao medijana sa minimumom i maksimumom. Kategoričke varijable su iskazane u apsolutnim brojevima i procentima. Procijenili smo korelacije uUMOD, eGFR i proteinurije koristeći modeliranje linearne regresije prilagođeno starosti, spolu i BMI. Da bismo bolje uklopili model, log-transformirali smo uUMOD, eGFR koncentracije u serumu i proteinuriju. Nakon toga, podijelili smo kohortu u kvartile prema koncentracijama uUMOD za dalju analizu. Za poređenje demografskih podataka, lijekova i laboratorijskih parametara između kvartila korišteni su egzaktni Fisherov test za kategoričke varijable i Kruskal-Wallisov test za kontinuirane varijable. Jednovarijabilna Cox regresiona analiza izračunata je za svaku varijablu pri čemu je kompozitna krajnja tačka zavisna varijabla, a prediktor nezavisna. Za daljnju obradu, odabrali smo postupni pristup: parametri koji su značajno povezani s krajnjom točkom u univarijabilnoj analizi (P<.05) were="" included="" in="" the="" multivariable="" analysis="" using="" forward="" inclusion.="" uumod="" was="" further="" evaluated="" in="" a="" receiver-operating="" curve="" (roc)-analysis="" to="" assess="" the="" cut-off="" point="" (oco)="" with="" optimal="" sensitivity="" and="" specificity="" to="" predict="" the="" composite="" endpoint.="" kaplan–meier="" analysis="" was="" performed="" to="" illustrate="" the="" association="" between="" uumod="" and="" the="" composite="">

Sve prijavljene P vrijednosti su 2-strane, sa nivoom značajnosti od .05, i nisu prilagođene za višestruko testiranje. Za statističku analizu korišten je SPSS 23 (IBM, Armonk, NY).

3. Rezultati

3.1. Demografija pacijenata

Tristo pet pacijenata je prvobitno bilo uključeno u studiju. U vrijeme procjene praćenja, 75 (24,6 posto) pacijenata je izgubljeno zbog praćenja. Pacijenti se nisu bitno razlikovali od preostalih 230 pacijenata uključenih u konačnu analizu (Dodatak Tabela 1 naspram Tabele 1, http://links.lww.com/MD/D7). Prosječna starost uključenih ispitanika bila je 60 (minimalno 18; maksimalno 92) godina, a 152 (66 posto) su bili muškarci. Glomerulonefritis je bio najčešća osnovna bolest (UD) kod 87 od 230 pacijenata (37,8 posto, tabela 2). Četrdeset osam (20,9 posto) pacijenata patilo je od dijabetes melitusa, koji je bio uzrok HBB kod 17 (7,4 posto) pacijenata (tabela 2). Kod 31 (13,5 posto) pacijenta, arterijska hipertenzija je bila osnovni uzrok CKD (Tabela 2). Broj pacijenata u svakom stadijumu CKD bio je sledeći: 22 (9,6 odsto) stadijum I, 39 (14,4 odsto) stadijum II, 82 (35,7 odsto) stadijum III, 56 (20,7 odsto) stadijum IV, 31 (11,5 odsto) stadijum V.

Detaljne osnovne karakteristike učesnika prikazane su u Tabeli 1. Klasifikacija UD je prikazana u Tabeli 2.

Četrdeset sedam (20,4 posto) pacijenata je postiglo kompozitnu krajnju tačku, od kojih je 33 pacijenata doseglo ESRD, a 14 je doživjelo smanjenje od najmanje 25 posto u eGFR, ali ne i ESRD (Tabela 1). Od pacijenata koji su dostigli ESRD, 2 su bila stadijum CKD III, 12 CKD IV i 19 CKD V. Među pacijentima koji su imali samo najmanje 25 posto smanjenje eGFR, ali ne i ESRD, pacijenti su bili široko raspoređeni po svim stadijumima CKD: 2 pacijenta stadijum I, 3 pacijenta stadijum II, 3 pacijenta stadijum III, 5 pacijenata stadijum IV i 1 pacijent stadijum V.
Kompozitnu krajnju tačku postiglo je 27 (57,4 posto svih pacijenata koji su dostigli krajnju tačku) pacijenata iz kvartila 1 (uUMOD 2,6 mg/mL), 14 (29,8 posto) iz kvartila 2 (uUMOD 2,6–4,75 mg/mL), 3 (6,4 procenat ) kvartila 3 (4,75–11,45 mg/mL) i 3 (6,4 procenta) kvartila 4 (uUMOD veći ili jednak 11,45 mg/mL, tabela 1).

U multivarijabilnoj linearnoj regresionoj analizi, (log) uUMOD i (log) eGFR su pokazali značajnu pozitivnu povezanost (b=0.554, P<.001, fig.="" 1).="" the="" association="" between="" (log)="" uumod="" and="" (log)="" proteinuria="" was="" at="" a="" similar,="" but="" inverse="" level="" (b="-0.429,"><.001, fig.="">

3.2. Univarijabilna analiza razlika između uUMOD kvartila

Demografski parametri nisu se značajno razlikovali između kvartila (tabela 1). Kvartil sa najnižim koncentracijama uUMOD imao je najniži eGFR i najviši stepen proteinurije (P<.001), the="" latter="" decreasing="" to="" the="" quartile="" with="" the="" highest="" uumod="" concentrations="" (table="" 1).="" crp="" was="" not="" different="" between="" the="" groups.="" the="" quartile="" with="" the="" lowest="" uumod="" concentrations="" had="" a="" significantly="" higher="" proportion="" of="" bicarbonate="" (p=".005)," active="" vitamin="" d,="" and="" phosphate="" binding="" medication=""><.001, table="" 1).="" ace-inhibitors/arbs,="" erythropoiesis-stimulating,="" and="" uric="" acid="" lowering="" agent="" prescription="" were="" not="" statistically="" different="" within="" the="" quartiles="" (table="">

3.3. Jednovarijabilna i multivarijabilna Cox proporcionalna regresiona analiza opasnosti

U univarijabilnoj Cox regresionoj analizi, uUMOD koncentracije 2 donja kvartila (2,6 i 2,7–4,75 mg/mL) bile su povezane sa HR od 6,362 (95 posto CI 1,906–21,234) i 4,6{35} 0 (95 posto CI 1,320–16,031) da bi se dostigla kompozitna krajnja tačka u poređenju sa referentnim kvartilom sa pacijentima koji imaju najveće koncentracije uUMOD (Tabela 3). Nadalje, sistolni krvni tlak (HR 1,017 po mmHg viši, 95 posto CI 1,002–1,032), eGFR (HR 0,976 po mL/min/1,73m2 viši, 95 posto CI 0,960–0,992), proteinurija (HR 0,976 po mL/min/1,73m2 viši, 95 posto CI 0,960–0,992), proteinurija (HR 110g 0,0018 mL/min/1,73m2 viši , 95 posto CI 1,011–1,025), CRP (HR 1,172 po mg/dL viši, 95 posto CI 1,040–1,320), oralni aktivni vitamin D (HR 2,523, 95 posto CI 1,279–4,977) i upotreba fosfata za vezivanje ( HR 4,092, 95 posto CI 2,253–7,432) bili su povezani sa krajnjom tačkom u univarijabilnoj analizi (Tabela 3). Nakon prilagođavanja ovih varijabli u multivarijabilnoj Cox regresijskoj analizi, 2 najniža kvartila su još uvijek bila neovisno povezana sa kompozitnom krajnjom točkom: grupa s najnižim koncentracijama uUMOD pokazala je HR od 3,589 (95 posto CI 1,002–12,992), a druga najniža kvartil je čak imao i viši HR (HR 5,409, 95 posto CI 1,444–20,269). Isto tako, u analizi Kaplan–Meierove krive, pacijenti iz 2 donja kvartila imali su značajno veći rizik da dostignu kompozitnu krajnju tačku (log rang test P<.001, fig.="" 2).="" finally,="" in="" multivariable="" analysis,="" we="" did="" not="" detect="" any="" significant="" interactions="" between="" uumod="" quartiles="" and="" egfr/proteinuria="" (suppl.="" table="">

3.4. ROC-analiza

U ROC-analizi, uUMOD [područje ispod krive (AUC) 0.786, 95 posto CI 0.712–0.860, P<.001, fig.="" 3]="" discriminated="" the="" endpoint="" with="" a="" sensitivity="" of="" 74.6%="" and="" specificity="" 76.6%="" at="" an="" oco="" of="" 3.5mg/ml.="" figure="" 1.="" multivariable="" linear="" regression="" analysis="" to="" evaluate="" the="" association="" between="" logarithmic="" (log)="" urinary="" uromodulin="" and="" (a)="" (log)="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr),="" (b)="" (log)="" proteinuria;="" analysis="" adjusted="" for="" age,="" gender,="" and="" body="" mass="" index.="" steubl="" et="" al.="" medicine="" (2019)="" 98:21="">

4. Diskusija

Kako bi se poduzeli neophodni koraci u liječenju pacijenata sa CKD (npr., da se pacijent pripremi za terapiju zamjene bubrega), biomarkeri koji predviđaju brzo pogoršanjefunkciju bubrega are needed, but data on this topic are very rare. uUMOD has been shown to predict the development of CKD over a period of >9 godina.[18] Koliko nam je poznato, ovdje smo po prvi put pokazali da je uUMOD također povezan s brzim napredovanjem do ESRD-a i/ili brzim opadanjemfunkciju bubregau roku od 1 godine.

Raspravlja se da uUMOD igra patogenu ulogu u CKD.[27] uUMOD je ranije bio samo umjereno dobro povezan sa eGFR.[18,28] Otkrili smo umjerenu povezanost između logaritamskog uUMOD i eGFR u našoj kohorti. Ovo sugerira da uUMOD potencijalno predstavlja tubularnu masu neovisno o glomerularnoj funkciji, jer se pokazalo da izlučivanje uromodulina u urinu korelira s tubularnom masom.[29] Nadalje, čini se da je luminalna sekrecija UMOD u urinu drugačije regulirana od apikalnog oslobađanja, jer je pokazano da cirkulatorni UMOD nominalno jače korelira sa eGFR nego uUMOD.[30] Osim toga, čini se da je cjevasta masa važna za očuvanje cjelokupnogfunkciju bubrega, jer smo otkrili da je gubitak funkcije bubrega predvidio uUMOD nezavisno od eGFR. Pitanje da li je prediktivna vrijednost uUMOD zasnovana na patofiziološkim mehanizmima ili jednostavno na refleksiji tubularne mase je izvan okvira ovog članka.

Ostali urinarni markeri su procijenjeni s obzirom na njihovu prediktivnu vrijednost za gubitakfunkciju bubrega. Koncentracije lipokalina (NGAL) povezane s neutrofilnom želatinazom u urinu u kombinaciji s koncentracijama kreatinina u urinu bile su povezane s brzim gubitkom bubrežne funkcije i ESRD-om u skupini od 158 pacijenata u stadijumima 3 i 4 CKD.[31] Međutim, a

larger study on >3000 pacijenata nije pokazalo značajnu korist od koncentracije NGAL u urinu kao prediktora kada se doda poznatim parametrima kao što je proteinurija kod pacijenata sa CKD radi prilagođavanja.[16] Urinarni cistatin C nije opširno proučavan u ovom kontekstu. Jedna korejska studija je dokazala njegovu vrijednost samo kod pacijenata sa normalnim albuminurićem dijabetesa.[32] Molekul 1 urinarnog oštećenja bubrega (KIM-1) je također procijenjen za predviđanje progresije CKD. } za stratifikaciju rizika. Slično tome, vrijednost KIM{10}} kao prediktora je također bila prilično ograničena u studiji Peralta et al,[34] pokazujući samo značajnu razliku kada se uporedi najviši decil sa nižih 90 posto pacijenata. Drugi problem je to što na urinarni KIM-1 značajno utiču lijekovi i ograničenje natrijuma.[36] Kako se sugerira da je KIM{15}} marker za akutnu ozljedu tubula (npr. produženu ishemiju), čini se da je KIM-1 prilično koristan u okruženju akutnog zatajenja bubrega.[37,38]

Nedavna istraživanja fokusirala su se na pristup proteomske analize urina kako bi se predvidio rizik od progresije HBB.[39] Iako se čini da je ovo obećavajući način za identifikaciju promjena aktivnosti bubrežnih stanica, interakcije i gubitka bubrežnog tkiva u dinamičkoj analizi, trenutno smatramo da je ova metoda daleko od kliničke prakse zbog vrlo visokih troškova. Osim toga, potrebni su dodatni pouzdani podaci.

Wilson i saradnici[40] su predložili jednostavan pristup za procjenu rizika za ESRD kod pacijenata sa CKD na osnovu kreatinina u urinu prilagođen masi bez masti. Iako je uočena značajna prediktivna vrijednost kreatinina u urinu, studija se nije prilagodila parametrima za koje bismo pretpostavili da su relevantni, kao što je istovremena farmakološka terapija. Di Micco i saradnici [41] su također sugerirali da niža koncentracija kreatinina u urinu predviđa ESRD u stadijumima 3 do 5 CKD. Međutim, vrlo umjerena veza uočena je u multivarijabilnoj analizi s povećanim rizikom od 2 posto sa svakih 20 mg/dL smanjenja koncentracije kreatinina u urinu. Nadalje, nisu uočene značajne razlike u koncentracijama kreatinina u urinu kod pacijenata u stadijumu 5 CKD, što je ometalo upotrebu kreatinina u urinu kao alata za procjenu rizika unutar ove važne podkohorte. eGFR i albuminurija su procijenjeni u velikoj meta-analizi sa preko 20,000 pacijenata.[42] Oba parametra su bila prediktivna za ESRD, ali je heterogenost u pogledu eGFR bila prilično velika između studija. Kao što naši podaci sugerišu, eGFR bi mogao biti od vrijednosti samo za stratifikaciju rizika u dužem periodu. Proteinurija/albuminurija je zaista koristan parametar na koji se također može utjecati kliničkim mjerama, ali u studiji Astora i saradnika[42], bilo je potrebno 8-struko povećanje proteinurije da bi se dostigao HR od 3,04. Kako je raspon uUMOD-a bio manji u našoj studiji, uUMOD bi mogao biti obećavajući, jer bi suptilnije razlike mogle ukazivati ​​na promjenu rizika.

Naša studija ima ograničenja: analizirali smo samo kratkoročne rezultate, tako da se ne mogu dati podaci o dugoročnoj relevantnosti uUMOD-a. Međutim, to su već pokazali Garimella i ostali.[18] Nadalje, podaci se ne mogu generalizirati, jer smo pretežno uključivali pacijente bijele rase. Takođe, disproporcionalno veliki procenat uključenih pacijenata je imao glomerulonefritis kao UD, što ne predstavlja u potpunosti ukupnu populaciju CKD. Nadalje, preko 30 posto uključenih pacijenata bilo je u stadijumu CKD IV-V, što je ograničavalo generalizaciju rezultata na ranije stadijume CKD. Podaci su procjenjivani u jednom centru, tako da lokalne specifičnosti mogu uticati na rezultate. Uzorci su pohranjeni na -80 stepeni prije mjerenja.
U zaključku, čini se da je uUMOD obećavajući nezavisni biomarker za stratifikaciju rizika brze progresije bolesti kod pacijenata sa CKD.

Priznanja

Zahvaljujemo dr. Anna-Lena Hasenau, MD, na odličnoj logističkoj podršci.

Iz: 'Urinarni uromodulin nezavisno predviđa završni stadijum bubrežne bolesti i brzfunkciju bubregapad u kohortihronična bolest bubregapacijenata

----Steubl i dr. Medicina (2019) 98:21 Medicina DOI 10.1097/md.0000000000015808

Reference
[1] Eriksson JK, Neovius M, Jacobson SH, et al. Troškovi zdravstvene zaštite kod kronične bolesti bubrega i nadomjesne terapije bubrega: kohortna studija zasnovana na populaciji u Švedskoj. BMJ Open 2016;6:e012062.
[2] Wyld ML, Lee CM, Zhuo X, et al. Trošak za vladu i društvohronična bolest bubregafaza 1-5: nacionalna kohortna studija. Intern Med J 2015;45:741–7.
[3] Kent S, Schlackov I, Lozano-Kuhne J, et al. Kakav je uticajhronična bolest bubregastadijum i kardiovaskularne bolesti na godišnje troškove bolničke njege kod umjerene do teške bolesti bubrega? BMC Nephrol 2015;16:65.
[4] Neovius M, Jacobson SH, Eriksson JK, et al. Smrtnost kod kronične bolesti bubrega i nadomjesne terapije bubrega: kohortna studija zasnovana na populaciji. BMJ Open 2014;4:e004251.
[5] Black C, Sharma P, Scotland G, et al. Strategije ranog upućivanja za upravljanje osobama sa markerima bubrežne bolesti: sistematski pregled dokaza kliničke efikasnosti, isplativosti i ekonomske analize. Health Technol Assess 2010;14:1–84.
[6] Perico N, Remuzzi G. Potreba za programima prevencije hronične bolesti bubrega u ugroženim populacijama. Clin Nephrol 2015;83(7 suppl 1):42–8.
[7] Nacionalne kliničke smjernice C. Nacionalni institut za izvrsnost zdravlja i njege: Kliničke smjernice. Hronična bubrežna bolest (djelimično ažuriranje): rano prepoznavanje i liječenje kronične bubrežne bolesti kod odraslih u primarnoj i sekundarnoj zaštiti. London: National Institute for Health and Care Excellence. (UK). S Copyright (c) Nacionalni centar za kliničke smjernice 2014; 2014.
[8] Nickolas TL, Barasch J, Devarajan P. Biomarkeri u akutnoj i hroničnoj bolesti bubrega. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:127–32.
[9] Rysz J, Gluba-Brzozka A, Franczyk B, et al. Novi biomarkeri u dijagnozihronična bolest bubregai predviđanje njegovog ishoda. Int J Mol Sci 2017;18:pii: E1702.
[10] Sim JJ, Bhandari SK, Smith N, et al. Fosfor i rizik od zatajenja bubrega kod osoba s normalnom funkcijom bubrega. Am J Med 2013; 126:311–8.
[11] Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Nivoi fosfata u serumu i rizik od smrtnosti kod osoba s kroničnom bubrežnom bolešću. J Am Soc Nephrol 2005;16:520–8.
[12] Rahman M, Yang W, Akkina S, et al. Odnos serumskih lipida i lipoproteina s progresijom CKD: CRIC studija. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9:1190–8.
[13] Portoles J, Gorriz JL, Rubio E, et al. Razvoj anemije povezan je sa lošom prognozom kod hronične bolesti bubrega NKF/KDOQI stadijuma 3. BMC Nephrol 2013;14:2.
[14] Nacak H, van Diepen M, de Goeij MC, et al. Mokraćna kiselina: povezanost sa brzinom opadanja bubrežne funkcije i vremenom do početka dijalize kod incidenata prije dijalize. BMC Nephrol 2014;15:91.
[15] Agarwal R, Duffin KL, Laska DA, et al. Prospektivna studija više proteinskih biomarkera za predviđanje progresije dijabetičke kronične bolesti bubrega. Nephrol Dial Transplant 2014;29:2293–302.
[16] Liu KD, Yang W, Anderson AH, et al. Nivo lipokalina povezan sa želatinazom neutrofila u urinu ne poboljšava predviđanje rizika od progresivnoghronična bolest bubrega. Kidney Int 2013;83:909–14.
[17] Zhou J, Chen Y, Liu Y, et al. Izlučivanje uromodulina u urinu predviđa progresiju hronične bolesti bubrega koja je rezultat IgA nefropatije. PLoS One 2013;8:e71023.
[18] Garimella PS, Biggs ML, Katz R, et al. urinarni uromodulin,funkciju bubregai kardiovaskularne bolesti kod starijih osoba. Kidney Int 2015;88:1126–34.
[19] Bolest bubrega: Radna grupa za poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) CKD. KDIGO 2012 smjernica kliničke prakse za evaluaciju i liječenje kronične bolesti bubrega. Kidney Int Suppl 2013;3:1–50.
[20] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Procjena brzine glomerularne filtracije iz serumskog kreatinina i cistatina C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[21] Maple-Brown LJ, Hughes JT, Ritte R, et al. Progresija bolesti bubrega kod autohtonih Australaca: studija praćenja eGFR-a. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:993–1004.
[22] Sood MM, Akbari A, Manuel DG, et al. Longitudinalni krvni pritisak u kasnoj fazi hronične bolesti bubrega i rizik od završnog stadijuma bubrežne bolesti ili smrtnosti (Studija o najboljem krvnom pritisku u hroničnoj bubrežnoj bolesti). Hypertension 2017;70:1210–8.

[23] Mc Causland FR, Claggett B, Burdmann EA, et al. C-reaktivni protein i rizik od ESRD-a: rezultati suđenja za smanjenje kardiovaskularnih događaja uz pomoć Aranesp terapije (TREAT). Am J Kidney Dis 2016;68:873–81.
[24] Inaguma D, Imai E, Takeuchi A, et al. Faktori rizika za napredovanje CKD kod japanskih pacijenata: nalazi izHronična bolest bubregaJapanska kohortna studija (CKD-JAC). Clin Exp Nephrol 2017; 21:446–56.
[25] Coresh J, Turin TC, Matsushita K, et al. Smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije i naknadni rizik od završnog stadijuma bubrežne bolesti i smrtnosti. JAMA 2014;311:2518–31.
[26] Chang WX, Asakawa S, Toyoki D, et al. Prediktori i kasniji rizik od završnog stadijuma bubrežne bolesti: korisnost od 30 posto opadanja procijenjene GFR tokom 2 godine. PLoS One 2015;10:e0132927.
[27] Mao S, Zhang A, Huang S. Signalni put uromodulina i njegova uloga u bolestima bubrega. J Recep Signal Trans Res 2014;34:440–4.
[28] Garimella PS, Katz R, Ix JH, et al. Povezanost uromodulina u urinu sa padom funkcije bubrega i mortalitetom: zdravstvena ABC studija. Clin Nephrol 2017;87:278–86.
[29] Pivin E, Ponte B, de Seigneux S, et al. Uromodulin i nefronska masa. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:1556–7.
[30] Steubl D, Block M, Herbst V, et al. Uromodulin u plazmi korelira s funkcijom bubrega i identificira rane faze uhronična bolest bubregapacijenata. Medicina (Baltimore) 2016;95:e3011.
[31] Smith ER, Lee D, Cai MM, et al. Lipokalin povezan sa neutrofilnom želatinazom u urinu može pomoći u predviđanju opadanja bubrega kod pacijenata sa neproteinurskim stadijumom 3 i 4 hronične bolesti bubrega (CKD). Nephrol Dial Transplant 2013; 28:1569–79.
[32] Kim SS, Song SH, Kim IJ, et al. Urinarni cistatin C i tubularna proteinurija predviđaju progresiju dijabetičke nefropatije. Diabetes Care 2013;36:656–61.
[33] Bhavsar NA, Kottgen A, Coresh J, et al. Lipokalin (NGAL) povezan sa neutrofilnom želatinazom i molekul 1 oštećenja bubrega (KIM-1) kao prediktori incidenata CKD stadijum 3: Studija rizika od ateroskleroze u zajednicama (ARIC). Am J Kidney Dis 2012; 60:233–40.
[34] Peralta CA, Katz R, Bonventre JV, et al. Povezanost nivoa molekula oštećenja bubrega u urinu 1 (KIM-1) i lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom (NGAL) sa padom funkcije bubrega u Multi-etničkoj studiji ateroskleroze (MESA). Am J Kidney Dis 2012; 60:904–11.
[35] Nielsen SE, Andersen S, Zdunek D, et al. Tubularni markeri ne predviđaju pad brzine glomerularne filtracije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 sa izraženom nefropatijom. Kidney Int 2011;79:1113–8.
[36] Waanders F, Vaidya VS, van Goor H, et al. Utjecaj inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sistema, dijetalne restrikcije natrijuma i/ili diuretika na izlučivanje molekula 1 oštećenja bubrega urinarnom kod nedijabetičke proteinurične bolesti bubrega: post hoc analiza randomiziranog kontroliranog ispitivanja. Am J Kidney Dis 2009; 53:16–25.
[37] Tekce BK, Uyeturk U, Tekce H, et al. Da li molekul ozljede bubrega-1 predviđa ozljedu bubrega uzrokovanu cisplatinom u ranoj fazi? Ann Clin Biochem 2015; 52:88–94.
[38] Ho J, Tangri N, Komenda P, et al. Korisnost biomarkera u urinu, plazmi i serumu za predviđanje akutne ozljede bubrega povezane s kardiohirurgijom kod odraslih: meta-analiza. Am J Kidney Dis 2015; 66:993–1005.
[39] Schanstra JP, Zurbig P, Alkhalaf A, et al. Dijagnoza i predviđanje progresije CKD procjenom peptida u urinu. J Am Soc Nephrol 2015;26:1999–2010.
[40] Wilson FP, Xie D, Anderson AH, et al. Izlučivanje kreatinina u urinu, analiza bioelektrične impedance i klinički ishodi kod pacijenata sa CKD: studija CRIC. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9:2095–103.
[41] Di Micco L, Quinn RR, Ronksley PE, et al. Izlučivanje kreatinina u urinu i klinički ishodi u CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 1877–83.
[42] Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, et al. Niža procijenjena brzina glomerularne filtracije i veća albuminurija povezani su sa smrtnošću i završnom stadijumom bubrežne bolesti. Saradnička meta-analiza kohorti populacije bubrežnih bolesti. Kidney Int 2011;79:1331–40.