Defekt crijevne barijere izazvan uremijom kod pet šestina nefrektomiranih miševa pogoršan je primjenom Candide kroz sinergiju uremičkog toksina, lipopolisaharida i (1→3)- -D-glukana, ali je oslabljen Lacticaseibacillus34

Abstract

Hronična bubrežna bolest (CKD) uzrokuje nakupljanje uremičnog toksina i crijevnu disbiozu, što dodatno inducira curenje crijeva i pogoršanje CKD. Lipopolisaharidi (LPS) gram-negativnih bakterija i (1→3)- -D-glukan (BG) gljiva su dva najzastupljenija mikrobna molekula crijeva. Zbog ograničenih podataka o utjecaju crijevnih gljivica na modelima miševa s CKD, utjecaj crijevnih gljivica i Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) na CKD je istražen korištenjem oralnih miševa koji su primili C. albicans 5/6 nefrektomije (5/6Nx). 16 sedmica nakon -5/6Nx, Candida-5/6Nx miševi su pokazali povećanje proteinurije, BG u serumu, serumskih citokina (tumorski nekrotični faktor- ; TNF- i interleukin-6), alanina transaminaze (ALT) i nivo fekalne disbioze (proteobakterije na fekalnom mikrobiomu) u poređenju sa ne-Candida-5/6Nx. Međutim, kreatinin u serumu, renalna fibroza ili defekt crijevne barijere (FITC-dekstran test i endotoksemija) ostali su uporedivi između Candida i non-Candida-5/6Nx. Probiotici L34 su oslabili nekoliko parametara kod Candida-5/6Nx miševa, uključujući fekalnu disbiozu (Proteobacteria i Bacteroides), curenje crijeva (fluorescein izotiocijanat (FITC)-dekstran), uremični toksin iz crijeva-N-oksidetilamina; TMAO) i indoksil sulfat; IS), citokini i ALT. In vitro, IS u kombinaciji sa LPS-om sa ili bez BG pojačava ozljedu Caco-2 enterocita (transepitelni električni otpor i FITC-dekstran permeabilnost) i makrofaga iz koštane srži (supernatantni citokini (TNF- i interleukin{39} } ; IL-1 ) i inflamatorni geni (TNF-, IL-1, receptor aril ugljovodonika i nuklearni faktor-κB)), u poređenju sa ne-IS aktivacijom. Probiotički medij je ublažio ove povrede. U zaključku, primjena Candide pogoršava oštećenje bubrega kod 5/6Nx miševa kroz sistemsku upalu, djelimično zbog uremičnih toksina izazvanih disbiozom crijeva, koji su bili oslabljeni probioticima. Dodatni efekti na ozljede stanica od uremičkog otrova (IS) i mikrobnih molekula (LPS i BG) na enterocite i makrofage mogu biti važan osnovni mehanizam.

Ključne riječi

Lacticaseibacillus rhamnosus; Candida; uremični toksini iz crijeva; curenje crijeva; 5/6 nefrektomskih miševa; hronična bolest bubrega.

Kliknite ovdje da saznateefekti Cistanchea

Uvod

Hronična bolest bubrega (CKD) je decenijama prepoznata kao opsežan teret širom svijeta [1], uzrokujući nakupljanje različitih metaboličkih hemikalija poznatih kao "uremični toksini". Takvi toksini koji uglavnom potiču iz komponenti hrane ili metaboličkih aktivnosti u tijelu mogu doprinijeti raznim komplikacijama, kao što su kardiovaskularne bolesti, plućni problemi i progresija CKD [2]. Neki cirkulirajući uremični toksini se formiraju u GI traktu, poznati kao uremični toksini iz crijeva [3], uključujući trimetilamin-N-oksid (TMAO), indoksil sulfat, p-krezol sulfat, hipuričnu kiselinu i feniloctenu kiselinu [4]. Zbog defekta eliminacije toksina kroz bubrege kod uznapredovale CKD, akumulirani toksini se kompenzatorno izlučuju u crijevni trakt i selektivno pospješuju prekomjerni rast patogenih crijevnih bakterija, takozvanu crijevnu disbiozu [5]. Disbioza pojačava proizvodnju uremičnih toksina iz crijeva. Toksini (derivati ​​crijeva i ne-crijevni derivati) mogu oštetiti čvrste spojeve crijevnog epitela, što dovodi do translokacije mikrobnih molekula iz crijeva u krvotok, takozvanog curenja crijeva ili crijevne translokacije [6]. Iako je crijevo izvor uremičnih toksina iz crijeva, toksini se distribuiraju po cijelom tijelu (uključujući crijeva) izazivaju oštećenje nekoliko stanica, uključujući enterocite i bubrežne tubule [7-9]. Začarani krug u toj CKD uzrokuje akumulaciju uremičnog toksina i crijevnu disbiozu, koja dalje inducira crijevno curenje i pogoršava CKD, naziva se osovina crijevo-bubreg [10]. Translokacija mikrobnih molekula i uremičkih toksina u crijevima olakšava inflamatornu reakciju i ubrzava napredovanje CKD [11].

Među mikrobnim molekulima u crijevima, dva najzastupljenija molekula u crijevima su lipopolisaharid (LPS) gram-negativnih bakterija i (1→3)- -D-glukan (BG) gljiva [10]. Međutim, utjecaj crijevnih gljivica na mišjim modelima je nedovoljno cijenjen, budući da je Candida albicans manje zastupljena u crijevima miša nego u crijevima čovjeka [12]. Količina Candida spp. u izmetu miša nije dovoljan da bi se mogao detektovati u kulturi stolice [12], što se razlikuje od izmeta ljudskog [13]. Iako crijevne gljivice ne uzrokuju direktno bolest, one utiču na mikrobiotu crijeva i opskrbljuju BG u crijevima [14], doprinoseći pogoršanju sistemske upale nakon defekta crijevne barijere (curenje crijeva). Primjena Candide kod miševa bilateralne nefrektomije (akutna ozljeda bubrega) dovodi do ozbiljnijeg curenja crijeva i upalnih odgovora [11]. Međutim, još uvijek postoji vrlo malo istraživanja o utjecaju crijevnih gljivica na uremičke poremećaje, a model CKD s prikazom C. albicans nikada nije istražen. Budući da mikrobiota crijeva igra glavnu ulogu u regulaciji proizvodnje uremičnih toksina iz crijeva, a toksini, kao i endotoksemija pogoršavaju napredovanje CKD [15,16], upotreba probiotika može spriječiti crijevnu disbiozu, smanjiti otrov i odgoditi napredovanje CKD-a. [17–19]. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34), soj crijevne flore izoliran iz azijske populacije [20], poboljšava integritet crijevne permeabilnosti u nekoliko životinjskih modela akutnih bolesti [21]. Zbog (i) pogoršanja renalne fibroze i progresije CKD sistemskom upalom [22], (ii) propuštanja crijeva izazvanog sistemskom upalom u modelu akutne uremije [11] i (iii) protuupalnih svojstava probiotika [21, 23,24], primjena L34 također može pomoći u odlaganju napredovanja CKD-a kod miševa s CKD-om koji su primali Candida.

Ovdje smo istražili utjecaj C. albicans i L34 na bubrežnu histopatologiju, progresiju CKD, inflamatorne markere i curenje crijeva u mišjem modelu 5/6 nefrektomije (5/6Nx) koji je primijenjen Candida. Da bi se razumjeli patofiziološki efekti gljivica na CKD, BG (glavna komponenta ćelijskog zida gljivica) je korišten in vitro sa LPS (glavnom komponentom gram-negativnog bakterijskog ćelijskog zida) i indoksil sulfatom (reprezentativni uremični toksin koji potiče od crijeva) na enterociti (Caco-2 ćelije) i makrofagi (ćelije izvedene iz koštane srži).

prednosti Cistanchea

Diskusija

1. Hronična bolest bubrega izmijenjena kandidom crijeva (CKD) u 5/6Nx miševa kroz crijevnu disbiozu, defekt crijevne barijere i sistemsku upalu

C. albicans u mišjem izmetu može se otkriti samo PCR-om [52], a ne kulturom [12], što se razlikuje od stanja kod ljudi [13], Candida je oralno primijenjena kod 5/6Nx miševa kako bi se ispitao utjecaj crijevnih gljivica na CKD. Candida-5/6Nx miševi su imali ozbiljnije curenje crijeva (FITC-dekstran 8 sedmica nakon operacije) s višim BG u serumu (glikemija) što je vjerovatno pogoršalo proteinuriju i oštećenje jetre (alanin transaminaza (ALT)) i povećalo serum citokini u poređenju sa 5/6Nx miševima. Iako Candida nije promijenila težinu CKD-a determiniranu kreatininom u serumu i fibrozom bubrega, viši nivo glukoze u serumu kod Candida-5/6Nx miševa pojačao je odgovore na endotoksemiju [7,53] koja je izazvala proteinuriju i visok ALT [26,27]. Iako se gljive nisu mogle detektovati u izmetu ne-Candida 5/6Nx miševa (podaci nisu prikazani), detektabilni BG u serumu kod ovih miševa podržava ulogu BG iz mišje hrane u sadržaju creva [54]. Dok Candida gavage kod akutne ozljede bubrega (AKI) povećava upalu i smrtnost uzrokovanu curenjem crijeva [11], sistemska upala crijevne kandide kod CKD nije dovoljno ozbiljna da poveća mortalitet dijelom zbog različite kompenzacije kod akutne i kronične uremije [11]. 55]. Utjecaj akutne uremije na enterocite može biti snažniji od kronične uremije s boljom adaptacijom na ćelijsko mikro okruženje [55].

Disbioza crijeva uzrokovana uremijom rezultat je povećanja crijevnog izlučivanja akumuliranih uremičnih toksina koji pospješuju rast crijevnih patogenih bakterija, povećavaju uremične toksine iz crijeva i pojačavaju sistemsku upalu. Ovi efekti oštećuju bubrežni vaskularni endotel [56,57] i parenhimske ćelije [58,59] što uzrokuje začarani krug uremičnih toksina izazvanih crijevnom disbiozom, a disbioza dodatno pojačava napredovanje CKD kroz veću akumulaciju toksina. Zatim, ovaj začarani krug vjerovatno olakšavaju crijevne gljivice zbog povećanog BG u serumu uz prisustvo Candide u crijevima. Zanimljivo je da spontana glikemija i endotoksemija (bez sistemske infekcije) kod pacijenata sa CKD podržavaju defekt crijevne barijere izazvane CKD [60] koji bi mogao biti u korelaciji s crijevnom disbiozom. Zaista, gljivice crijeva kod 5/6Nx miševa su omogućile patogene Proteobakterije bez promjena na Bacteroides i Firmicutes u poređenju sa ne-Candida 5/6Nx. Davanje Candide (žive ili ubijene toplotom) na drugim modelima miševa olakšava fekalne patogene bakterije [30,31,61], možda zbog svojstava fermentacije BG nekih bakterija [62]. Ovdje je Candida također pojačala rast Helicobacter spp. i Allobaculum spp. što može biti povezano s uremičnim gastritisom i degradacijom sluzi [32,33]. Stoga je zanimljivo dalje istraživanje crijevnih gljivica u CKD.

Cistanche suplementi i Cistanche pilule

2. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) 5/6Nx miševi atenuirani Candidom kroz protuupalni učinak na enterocite i makrofage

Dokazano je slabljenje uremičke enteropatije (disbioza crijeva i curenje crijeva) i uremičnih toksina iz crijeva pomoću L34 [11]. Međutim, efekat L34 na model CKD sa primenom Candide nikada nije istražen. Uprkos dubljoj upali kod Candida-5/6Nx od non-Candida 5/6Nx, L34 je oslabio ozbiljnost bolesti kod ovih miševa, na šta ukazuje oštećenje bubrega (poboljšanje fibroze bubrega i proteinurije, ali ne kreatinin u serumu), barijera crijeva defekt (FITC-dekstran, ali ne LPS i BG), uremični toksini koji potiču iz crijeva (TMAO i IS), sistemska upala (serumski citokini) i oštećenje jetre (ALT). Značajno je da kreatinin u serumu ima ograničenje kao biomarker CKD [63] i ima veću molekularnu težinu (MW) od 4,4 kDa FITC-dekstrana. MW molekula patogena (LPS i BG) [10] također varira. Stoga, nakon tretmana probioticima, kreatinin u serumu, LPS i BG mogu ostati nepromijenjeni. Paralelno, L34 je poboljšao crijevnu disbiozu, što je pokazano smanjenjem mogućih patogenih bakterija (Bacteroides, Proteobacteria i Helicobacter spp.) [11,32] uz povećanje Clostridium spp. (mogući korisni fermentori) [64]. Međutim, L34 je povećao broj cijanobakterija (bakterije koje proizvode toksine) [41] i Allobaculum spp. (bakterije sa prednostima i štetnim svojstvima [32,33]). Iako L34 nije izmijenio Firmicutes (bakterije koje se nalaze u velikom broju u zdravim uslovima) u analizi mikrobioma, LEfSe je pokazao nekoliko bakterija u grupi Firmicutes kod miševa tretiranih L34-. Kako su disbioza crijeva [5], curenje crijeva [6,7], uremični toksini iz crijeva [6,65] i inflamatorni citokini pojačani u uznapredovaloj CKD, slabljenje ovih mehanizama može usporiti napredovanje CKD [11]. Naši nalazi podržavaju takve efekte probiotika na usporavanje progresije CKD.

Pored toga, uticaj indoksil sulfata (IS), reprezentativnog uremičkog toksina iz creva, na enterocite i makrofage procenjen je in vitro korišćenjem ekstrakta L34 u medijumu za kulturu. Indoksil sulfat je oblik indoksila topiv u vodi, molekula kojeg crijevne bakterije pretvaraju iz aminokiseline triptofana u luminalnoj strani crijeva [47] i metabolizira se u IS u jetri i dolazi u kontakt s bazolateralnim dijelom enterocita kroz cirkulaciju krvi. [9]. IS podstiče proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika koje direktno izazivaju oštećenje ćelija i ćelijsku smrt u nekoliko organa [66,67]. Uprkos otpornosti Caco-2 na IS (smanjena vitalnost ćelija na 10 mM IS), IS niska koncentracija od 0.5–1 mM može izazvati smrt crijevnih ćelija [9 ] i permeabilnost enterocita (TEER i FITC-dekstran test) u kombinaciji sa LPS ili BG. Ovi rezultati ukazuju na uticaj IS na enterocite tokom uremičnog creva izazvanog CKD [68]. Paralelno, makrofagi su bili podložniji IS jer je vitalnost ćelija smanjena u IS na 2 mM, ali kombinacija IS sa LPS ili BG nije smanjila koncentraciju IS. Bez IS, samo BG nije izazvalo odgovore makrofaga, a BG sa LPS je pokazao tendenciju aditivnog proinflamatornog efekta, ali se nije razlikovao od samog LPS aktivacije. Sa IS, aditivni proinflamatorni efekat je povećan jer su IS plus LPS plus BG inducirali viši nivo inflamatornih citokina nego IS plus LPS. Dodatni efekat je verovatno posledica sličnog nizvodnog prenosa signala preko NFκB transkripcionog faktora TLR-4 i Dectina-1, receptora za prepoznavanje obrazaca LPS i BG, respektivno, i receptora aril ugljovodonika (citosolni receptor IS) [69] kao što je prikazano na slici radne hipoteze (Slika 8). Uprkos dubokoj upali zbog kombinovanog IS sa LPS i BG, LCM je ublažio i defekt permeabilnosti enterocita i upalu makrofaga. Ovi nalazi podupiru prednosti probiotika na CKD [70], vjerovatno kroz protuupalne egzopolisaharide [71]. Iako je MW IS, na 0,23 kDa, dovoljno mali da prođe kroz normalni crijevni čvrsti spoj (MW manji od 0,6 kDa) [10,72], nekoliko probiotika smanjuje serumski IS [73,74], što implicira smanjenje broja bakterija sa proizvodnim svojstvom IS tokom napredne CKD. Probiotički testovi na drugim modelima CKD mogu biti zanimljivi zbog moguće razlike u interferenciji crijevne disbioze i upalnih odgovora u pojedinačnim modelima CKD. Na primjer, disbioza crijeva mogla bi biti izraženija u modelu CKD izazvane oralnim adeninom zbog svog direktnog učinka na crijevnu mikrobiotu s upalnim mehanizmima povezanim s inflamazomima (kristalno posredovana upala) [75–78]. Uz slabljenje crijevne disbioze i protuupalna svojstva probiotika, opravdana su daljnja istraživanja u drugim modelima CKD i kliničkim studijama za potencijalnu primjenu u CKD.

Standardized Cistanche

Zaključci

Davanje Candide poboljšalo je propusne crijevne i inflamatorne odgovore kod 5/6Nx CKD miševa kroz aditivnu inflamatornu aktivaciju IS sa LPS i BG. L. rhamnosus L34 je smanjio ozbiljnost Candida-5/6Nx miševa, djelimično kroz poboljšani integritet enterocita i inducirane antiinflamatorne makrofage. Neki probiotici će uskoro biti važna pomoćna terapija kod pacijenata sa CKD.

Reference

1. GBD Chronic Bubrey Disease Collaboration. Globalno, regionalno i nacionalno opterećenje hronične bolesti bubrega, 1990–2017: Sistematska analiza za Globalnu studiju o teretu bolesti 2017. Lancet 2020, 395, 709–733.

2. Tang, WH; Wang, Z.; Levison, BS; Koeth, RA; Britt, EB; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, SL Intestinalni mikrobni metabolizam fosfatidilholina i kardiovaskularni rizik. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584.

3. Aronov, PA; Luo, FJ; Plummer, NS; Quan, Z.; Holmes, S.; Hostetter, TH; Meyer, TW Kolonski doprinos uremskim otopljenim tvarima. J. Am. Soc. Nefrol. 2011, 22, 1769–1776.

4. Graboski, AL; Redinbo, MR Uremični toksini vezani za proteine ​​iz crijeva. Toksini 2020, 12, 590.

5. Vaziri, ND; Wong, J.; Pahl, M.; Piceno, YM; Yuan, J.; DeSantis, TZ; Ni, Z.; Nguyen, TH; Andersen, GL Hronična bolest bubrega mijenja crijevnu mikrobnu floru. Kidney Int. 2013, 83, 308–315.

6. Meijers, B.; Farre, R.; Dejongh, S.; Vicario, M.; Evenepoel, P. Funkcija crijevne barijere kod kronične bolesti bubrega. Toksini 2018, 10, 298.

7. McIntyre, CW; Harrison, LE; Eldehni, MT; Jefferies, HJ; Szeto, CC; John, SG; Sigrist, MK; Burton, JO; Hothi, D.; Korsheed, S.; et al. Cirkulirajuća endotoksemija: novi faktor sistemske upale i kardiovaskularnih bolesti kod hronične bolesti bubrega. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2011, 6, 133–141.

8. Ellis, RJ; Mala, DM; Ng, KL; Vesey, DA; Vitetta, L.; Franjo, RS; Gobe, GC; Morais, C. Indoksil sulfat izaziva apoptozu i hipertrofiju u proksimalnim tubularnim ćelijama ljudskog bubrega. Toxicol. Pathol. 2018, 46, 449–459.

9. Huang, Y.; Zhou, J.; Wang, S.; Xiong, J.; Chen, Y.; Liu, Y.; Xiao, T.; Li, Y.; On, T.; Li, Y.; et al. Indoksil sulfat inducira ozljedu crijevne barijere putem oštećenja mitofagije posredovane osi IRF1-DRP1. Theranostics 2020, 10, 7384–7400.

10. Amornphimoltham, P.; Yuen, PST; Star, RA; Leelahavanichkul, A. Propuštanje u crijevima gljivičnih inflamatornih medijatora: dio osovine crijeva-jetra-bubreg u bakterijskoj sepsi. Dig. Dis. Sci. 2019, 64, 2416–2428.

11. Panpetch, W.; Kullapanich, C.; Dang, CP; Visitchanakun, P.; Saisorn, W.; Wongphoom, J.; Wannigama, DL; Tim-Uam, A.; Patarakul, K.; Somboonna, N.; et al. Primjena Candide pogoršava crijevno curenje uzrokovano uremijom kod bilateralnih miševa nakon nefrektomije, utjecaj crijevnih gljivica i molekula organizma u uremiji. mSystems 2021, 6, e01187-20.

12. Koh, AY Mišji modeli gastrointestinalne kolonizacije i diseminacije Candide. Eukariot. Cell 2013, 12, 1416–1422.

13. Borges, FM; de Paula, TO; Sarmiento, MRA; de Oliveira, MG; Pereira, MLM; Toledo, IV; Nascimento, TC; Ferreira-Machado, AB; Silva, VL; Diniz, CG Gljivična raznolikost mikrobiote ljudskog crijeva među eutrofnim, gojaznim i gojaznim osobama na osnovu pristupa ovisnog o aerobnoj kulturi. Curr. Microbiol. 2018, 75, 726–735.

14. Iliev, ID; Leonardi, I. Gljivična disbioza: Imunitet i interakcije na mukoznim barijerama. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 635–646.

15. Vanholder, R.; Schepers, E.; Pletinck, A.; Nagler, EV; Glorieux, G. Uremička toksičnost indoksil sulfata i p-krezil sulfata: sistematski pregled. J. Am. Soc. Nefrol. 2014, 25, 1897–1907.

16. Wu, IW; Hsu, KH; Lee, CC; Sun, CY; Hsu, HJ; Tsai, CJ; Tzen, CY; Wang, YC; Lin, CY; Wu, MS p-krezil sulfat i indoksil sulfat predviđaju napredovanje hronične bolesti bubrega. Nefrol. Dial. Transplant. 2011, 26, 938–947.

17. Rossi, M.; Johnson, DW; Morrison, M.; Pascoe, EM; Coombes, JS; Forbes, JM; Szeto, CC; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Campbell, KL Sinbiotici olakšavaju bubrežnu insuficijenciju poboljšanjem mikrobiologije crijeva (SINERGIJA): Randomizirano ispitivanje. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 11, 223–231.

18. Guida, B.; Germano, R.; Trio, R.; Russo, D.; Memoli, B.; Grumetto, L.; Barbato, F.; Cataldi, M. Efekat kratkotrajnog tretmana sinbiotikom na nivoe p-krezola u plazmi kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom: randomizovano kliničko ispitivanje. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014, 24, 1043–1049.

19. Pavan, M. Utjecaj dodataka prebioticima i probioticima na progresiju kronične bolesti bubrega. Minerva Urol. Nefrol. 2016, 68, 222–226.

20. Boonma, P.; Spinler, JK; Qin, X.; Jittaprasatsin, C.; Muzny, DM; Doddapaneni, H.; Gibbs, R.; Petrosino, J.; Tumwasorn, S.; Versalović, J. Nacrt sekvenci genoma i opis sojeva Lactobacillus rhamnosus L31, L34 i L35. Stani. Genom. Sci. 2014, 9, 744–754.

21. Panpetch, W.; Chancharoenthana, W.; Bootdee, K.; Nilgate, S.; Finkelman, M.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Lactobacillus rhamnosus L34 ublažava bakterijsku sepsu izazvanu translokacijom crijeva u mišjim modelima propusnog crijeva. Zaraziti. Immun. 2018, 86, e00700-17.

22. Chancharoenthana, W.; Leelahavanichkul, A.; Taratummarat, S.; Wongphom, J.; Tiranathanagul, K.; Eiam-Ong, S. Cilostazol ublažava hiperplaziju intime u mišjem modelu hronične bolesti bubrega. PLOS ONE 2017, 12, e0187872.

23. Panpetch, W.; Sawaswong, V.; Chanchaem, P.; Ondee, T.; Dang, CP; Payungporn, S.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Corrigendum: Primjena Candide pogoršava ligaciju cekalnog crijeva i sepsu uzrokovanu ubodom kod gojaznih miševa kroz pojačanu sistemsku upalu crijevne disbioze, utjecaj molekula povezanih s patogenom iz translokacije crijeva i zasićene masne kiseline. Front. Immunol. 2020, 11, 613095.

24. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Palasuk, M.; Heinrich, P.; Finkelman, M.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Oralna primjena Candide na mišjem modelu Clostridium difficile pogoršava ozbiljnost bolesti, ali je bifidobacterium oslabio. PLOS ONE 2019, 14, e0210798.

25. Leelahavanichkul, A.; Yan, Q.; Hu, X.; Eisner, C.; Huang, Y.; Chen, R.; Mizel, D.; Zhou, H.; Wright, EC; Kopp, JB; et al. Angiotenzin II prevladava otpornost zavisnu od soja na brzo napredovanje CKD u novom mišjem modelu ostatka bubrega. Kidney Int. 2010, 78, 1136–1153.

26. Effenberger, M.; Grander, C.; Grabherr, F.; Griesmacher, A.; Ploner, T.; Hartig, F.; Bellmann-Weiler, R.; Joannidis, M.; Zoller, H.; Weiss, G.; et al. Sistemska upala kao gorivo za akutno oštećenje jetre u COVID-19. Dig. Liver Dis. 2021, 53, 158–165.

27. Trimarchi, H.; Muryan, A.; Dicugno, M.; Young, P.; Forrester, M.; Lombi, F.; Pomeranz, V.; Iriarte, R.; Rana, MS; Alonso, M. Proteinurija: zanemareni marker upale i kardiovaskularnih bolesti u hroničnoj hemodijalizi. Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. 2012, 5, 1–7.

28. Issara-Amphorn, J.; Dang, CP; Saisorn, W.; Limbutara, K.; Leelahavanichkul, A. Primjena Candide kod miševa bilateralne nefrektomije podiže serum (1→3)-beta-D-glukan koji pojačava sistemsku upalu kroz povećanje energije u makrofagima. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5031.

29. Panpetch, W.; Hiengrach, P.; Nilgate, S.; Tumwasorn, S.; Somboonna, N.; Wilantho, A.; Chatthanathon, P.; Prueksapanich, P.; Leelahavanichkul, A. Dodatna primjena Candida albicans pojačava ozbiljnost mišjeg modela kolitisa izazvanog otopinom dekstran sulfata kroz sistemsku upalu koja je pojačana propusnim crijevima i disbiozu crijeva, ali je oslabljen Lactobacillus rhamnosus L34. Gut Microbes 2020, 11, 465–480.

30. Hiengrach, P.; Panpetch, W.; Worasilchai, N.; Chindamporn, A.; Tumwasorn, S.; Jaroonwitchawan, T.; Wilantho, A.; Chatthanathon, P.; Somboonna, N.; Leelahavanichkul, A. Primjena Candida albicans miševima tretiranim otopinom dekstran sulfata uzrokuje crijevnu disbiozu, pojavu i širenje intestinalne Pseudomonas Aeruginosa i smrtonosnu sepsu. Šok 2020, 53, 189–198.

31. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Bulan, DE; Issara-Amphorn, J.; Finkelman, M.; Worasilchai, N.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Oralna primjena Candida albicans ubijene životom ili toplinom pogoršala je ligaciju cekalnog crijeva i punkcijsku sepsu na mišjem modelu, vjerovatno zbog povećanog serumskog (1→3)-beta-D-glukana. PLOS ONE 2017, 12, e0181439.

32. Moustafa, FE; Khalil, A.; Abdel Wahab, M.; Sobh, MA Helicobacter pylori i uremijski gastritis: histopatološka studija i korelacija s endoskopskim i bakteriološkim nalazima. Am. J. Nephrol. 1997, 17, 165–171.

33. van Muijlwijk, GH; van Mierlo, G.; Jansen, P.; Vermeulen, M.; Bleumink-Pluym, NMC; Palm, SZ; van Putten, JPM; de Zoete, MR Identifikacija Allobaculum mucolytic kao novog degradatora humanog crijevnog mucina. Gut Microbes 2021, 13, 1966278.

34. Zhou, L.; Xiao, X.; Zhang, Q.; Zheng, J.; Li, M.; Wang, X.; Deng, M.; Zhai, X.; Liu, J. Mikrobiota crijeva mogla bi biti ključni faktor u dešifriranju metaboličkih prednosti perinatalne konzumacije genisteina kod majki i odraslih ženskih potomaka. Funkcija hrane. 2019, 10, 4505–4521.

35. Segata, N.; Izard, J.; Waldron, L.; Gevers, D.; Miropolsky, L.; Garrett, WS; Huttenhower, C. Metagenomic biomarker discovery and explanation. Genome Biol. 2011, 12, R60.

36. Vitetta, L.; Llewellyn, H.; Oldfield, D. Disbioza crijeva i crijevni mikrobiom: Streptococcus thermophilus ključni probiotik za smanjenje uremije. Mikroorganizmi 2019, 7, 228.

38. Lau, SKP; Teng, JLL; Chiu, TH; Chan, E.; Tsang, AKL; Panagiotou, G.; Zhai, SL; Woo, PCY Diferencijalne mikrobne zajednice goveda svejeda i biljojeda u južnoj Kini. Račun. Struktura. Biotechnol. J. 2018, 16, 54–60.

38. Ondee, T.; Pongpirul, K.; Janchot, K.; Kanacharoen, S.; Lertmongkolaksorn, T.; Wongsaroj, L.; Somboonna, N.; Ngamwongsatit, N.; Leelahavanichkul, A. Lactiplantibacillus plantarum dfa1 nadmašuje Enterococcus faecium dfa1 u borbi protiv gojaznosti kod miševa sa visokom masnoćom indukovane gojaznosti, verovatno zbog razlika u smanjenju disbioze creva, uprkos sličnim antiinflamatornim svojstvima. Nutrients 2021, 14, 80.

39. Ondee, T.; Pongpirul, K.; Visitchanakun, P.; Saisorn, W.; Kanacharoen, S.; Wongsaroj, L.; Kullapanich, C.; Ngamwongsatit, N.; Settachaimongkon, S.; Somboonna, N.; et al. Lactobacillus acidophilus LA5 poboljšava mišji model gojaznosti izazvane zasićenim mastima kroz poboljšanu intestinalnu Akkermansia muciniphila. Sci. Rep. 2021, 11, 6367.

40. Panpetch, W.; Phuengmaung, P.; Cheibchalard, T.; Somboonna, N.; Leelahavanichkul, A.; Tumwasorn, S. Lacticaseibacillus casei soj T21 ublažava infekciju Clostridioides difficile u mišjem modelu kroz smanjenje upale i disbioze crijeva uz smanjenu smrtnost toksina i povećanu proizvodnju mucina. Front. Microbiol. 2021, 12, 745299.

41. McDougall, RJ; Tandy, MW Tijela slična kokcidijama/cijanobakterijama kao uzrok dijareje u Australiji. Patology 1993, 25, 375–378.

42. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, GAD; Gasbarrini, A.; Mele, MC Koji je sastav zdrave crijevne mikrobiote? Promjenjivi ekosistem kroz godine, životnu sredinu, ishranu i bolesti. Mikroorganizmi 2019, 7, 14.

43. Yang, JY; Lee, YS; Kim, Y.; Lee, SH; Ryu, S.; Fukuda, S.; Hase, K.; Yang, CS; Lim, HS; Kim, MS; et al. Gut commensal Bacteroides zakiseljuje sprječava gojaznost i poboljšava osjetljivost na inzulin kod miševa. Mucosal Immunol. 2017, 10, 104–116.

44. Hu, Y.; Le Leu, RK; Christophersen, CT; Somashekar, R.; Conlon, MA; Meng, XQ; Winter, JM; Woodman, RJ; McKinnon, R.; Young, GP Manipulacija crijevnom mikrobiotom korištenjem rezistentnog škroba povezana je sa zaštitom od kolorektalnog karcinoma povezanog s kolitisom kod pacova. Karcinogeneza 2016, 37, 366–375.

45. Gomez-Arango, LF; Barrett, HL; McIntyre, HD; Callaway, LK; Morrison, M.; Dekker Nitert, M.; Grupa, ST Povišeni sistolni i dijastolički krvni pritisak povezan je sa promenjenim sastavom crevne mikrobiote i proizvodnjom butirata u ranoj trudnoći. Hipertenzija 2016, 68, 974–981.

46. ​​Jia, L.; Jia, Q.; Yang, J.; Jia, R.; Zhang, H. Efikasnost suplementacije probioticima kod hronične bubrežne bolesti: Sistematski pregled i meta-analiza. Bubrežni krvni pritisak. Res. 2018, 43, 1623–1635.

47. Leong, SC; Sirich, TL Indoxyl Sulfate-Review of Toxicity and Therapeutic Strategies. Toksini 2016, 8, 358.

48. Glorieux, G.; Gryp, T.; Perna, A. Metaboliti iz crijeva i njihova uloga u imunološkoj disfunkciji kod kronične bubrežne bolesti. Toksini 2020, 12, 245.

49. Andrade-Oliveira, V.; Foresto-Neto, O.; Watanabe, IKM; Zatz, R.; Camara, NOS upala kod bubrežnih bolesti: novi i stari igrači. Front. Pharmacol. 2019, 10, 1192.

50. Visitchanakun, P.; Kaewduangduen, W.; Chareonsappakit, A.; Susantitaphong, P.; Pisitkun, P.; Ritprajak, P.; Townamchai, N.; Leelahavanichkul, A. Interferencija na aktivaciju citosolne DNK smanjuje ozbiljnost sepse: Eksperimenti na miševima s nedostatkom ciklične GMP-AMP sintaze (cGAS). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11450.

51. Phuengmaung, P.; Panpetch, W.; Singkham-In, U.; Chatsuwan, T.; Chirathaworn, C.; Leelahavanichkul, A. Prisutnost Candida tropicalis na biofilmima Staphylococcus epidermidis olakšala proizvodnju biofilma i diseminaciju Candide: Utjecaj gljiva na bakterijske biofilmove. Front. Cell. Zaraziti. Microbiol. 2021, 11, 763239.

52. Heisel, T.; Montassier, E.; Johnson, A.; Al-Ghalith, G.; Lin, YW; Wei, LN; Knights, D.; Gale, CA Dijeta s visokim udjelom masti mijenja gljivične mikrobiome i međukraljevske odnose u crijevima miša. mSphere 2017, 2, e00351-17.

53. Szeto, CC; Kwan, BC; Chow, KM; Lai, KB; Chung, KY; Leung, CB; Li, PKT Endotoksemija je povezana sa sistemskom upalom i aterosklerozom kod pacijenata na peritonejskoj dijalizi. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2008, 3, 431–436.

54. Leelahavanichkul, A.; Worasilchai, N.; Wannalerdsakun, S.; Jutivorakool, K.; Somparn, P.; Issara-Amphorn, J.; Tachaboon, S.; Srisawat, N.; Finkelman, M.; Chindamporn, A. Gastrointestinalno curenje otkriveno serumom (1→3)-beta-D-Glukan u modelima miša i pilot studija kod pacijenata sa sepsom. Šok 2016, 46, 506–518.

55. Sukkummee, W.; Jittisak, P.; Wonganan, P.; Wittayalertpanya, S.; Chariyavilaskul, P.; Leelahavanichkul, A. Istaknuto oštećenje jetre/intestinalnog citokroma P450 i intestinalnih transportera lijekova kod akutne ozljede bubrega uzrokovane sepsom u odnosu na akutnu i kroničnu ishemiju bubrega, poređenje mišjeg modela. Ren. Fail. 2019, 41, 314–325.

57. Jovanović, A.; Isakova, T.; Stubbs, J. Microbiome and Cardiovascular Disease in CKD. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2018, 13, 1598–1604.

57. Dou, L.; Bertrand, E.; Cerini, C.; Faure, V.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. Uremične otopljene tvari p-krezol i indoksil sulfat inhibiraju proliferaciju endotela i popravak rane. Kidney Int. 2004, 65, 442–451.

58. Sun, CY; Chang, SC; Wu, MS Uremični toksini induciraju fibrozu bubrega aktiviranjem intrarenalnog renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema povezanog epitelno-mezenhimalne tranzicije. PLOS ONE 2012, 7, e34026.

59. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et al. p-krezil sulfat uzrokuje oštećenje bubrežnih tubularnih stanica izazivanjem oksidativnog stresa aktivacijom NADPH oksidaze. Kidney Int. 2013, 83, 582–592.

60. Wong, J.; Zhang, Y.; Swift, O.; Finkelman, M.; Patidar, A.; Ramanarayanan, S.; Vilar, E.; Farrington, K. Beta-glukani u uznapredovaloj CKD: Uloga u endotoksemiji i inflamaciji. BMC Nephrol. 2020, 21, 118.

61. Panpetch, W.; Somboonna, N.; Bulan, DE; Issara-Amphorn, J.; Worasilchai, N.; Finkelman, M.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Tumwasorn, S.; Leelahavanichkul, A. Gastrointestinalna kolonizacija Candida albicans povećava serum (1→3)-beta-D-glukan, bez kandidemije, i pogoršava ligaciju cekalnog crijeva i sepsu punkcije u mišjem modelu. Šok 2018, 49, 62–70.

63. Honma, K.; Ruscitto, A.; Sharma, A. -Glukanazna aktivnost oralne bakterije Tannerella forsythia doprinosi rastu partnerske vrste, Fusobacterium nucleatum, u kobiofilmima. Appl. Environ. Microbiol. 2018, 84, e{4}}.

63. Delanaye, P.; Cavalier, E.; Pottel, H. Kreatinin u serumu: Nije tako jednostavno! Nefron 2017, 136, 302–308. [CrossRef] [PubMed]

64. Du, JMA; Lorenz, N.; Beitle, RR; Clausen, EC; Hestekin, JA Kontinuirana fermentacija Clostridium tyrobutyricum sa djelomičnim recikliranjem ćelija kao dugoročna strategija za proizvodnju maslačne kiseline. Energies 2012, 5, 2835–2848.

65. Tang, WH; Wang, Z.; Kennedy, DJ; Wu, Y.; Buffa, JA; Agatisa-Boyle, B.; Li, XS; Levison, BS; Hazen, SL Put trimetilamin N-oksida (TMAO) ovisan o mikrobioti crijeva doprinosi i razvoju bubrežne insuficijencije i riziku smrtnosti kod kronične bolesti bubrega. Circ. Res. 2015, 116, 448–455.

67. Mutsaers, HA; Stribos, EG; Glorieux, G.; Vanholder, R.; Olinga, P. Hronična bubrežna bolest i fibroza: Uloga rastvora za zadržavanje uremije. Front. Med. 2015, 2, 60.

67. Lin, YT; Wu, PH; Tsai, YC; Hsu, YL; Wang, HY; Kuo, MC; Kuo, PL; Hwang, SJ Indoksil sulfat inducira apoptozu kroz oksidativni stres i inhibiciju signalnog puta protein kinaze aktivirane mitogenom u ljudskim astrocitima. J. Clin. Med. 2019, 8, 191.

68. Rysz, J.; Franczyk, B.; Lawinski, J.; Olszewski, R.; Cialkowska-Rysz, A.; Gluba-Brzozka, A. Utjecaj CKD na uremičke toksine i crijevnu mikrobiotu. Toksini 2021, 13, 252.

69. Schroeder, JC; Dinatale, BC; Murray, IA; Flaveny, Kalifornija; Liu, Q.; Laurenzana, EM; Lin, JM; Strom, SC; Omiecinski, CJ; Amin, S.; et al. Uremijski toksin 3-indoksil sulfat je moćan endogeni agonist za ljudski receptor aril ugljovodonika. Biochemistry 2010, 49, 393–400.

70. Tao, S.; Tao, S.; Cheng, Y.; Liu, J.; Ma, L.; Fu, P. Efekti pr. Probiotski dodaci na progresiju hronične bolesti bubrega: meta-analiza. Nefrologija 2019, 24, 1122–1130.

71. Kwon, M.; Lee, J.; Park, S.; Kwon, OH; Seo, J.; Roh, S. Egzopolisaharid izolovan iz Lactobacillus plantarum L-14 ima antiinflamatorne efekte preko putanje receptora 4 sličnog putanji u LPS-indukovanim RAW 264.7 ćelijama. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9283.

72. Watson, CJ; Rowland, M.; Warhurst, G. Funkcionalno modeliranje čvrstih spojeva u monoslojevima crijevnih stanica korištenjem oligomera polietilen glikola. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2001, 281, C388–C397.

73. Jerez-Morales, A.; Merino, JS; Diaz-Castillo, ST; Smith, CT; Fuentealba, J.; Bernasconi, H.; Echeverria, G.; Garcia-Cancino, A. Primjena sinbiotičkog soja Lactobacillus Bulgaricus 6c3, inulina i fruktooligosaharida smanjuje koncentraciju indoksil sulfata i oštećenje bubrega u modelu pacova. Toxins 2021, 13, 192.

74. Wang, IK; Jen, TH; Hsieh, PS; Ho, HH; Kuo, YW; Huang, YY; Kuo, YL; Li, CY; Lin, HC; Wang, JY Efekat kombinacije probiotika u eksperimentalnom modelu miša i kliničkim pacijentima s kroničnom bubrežnom bolešću: pilot studija. Front. Nutr. 2021, 8, 661794.

75. Aranda-Rivera, AK; Srivastava, A.; Cruz-Gregorio, A.; Pedraza-Chaverri, J.; Mulay, SR; Scholze, A. Učešće inflamazomskih komponenti u bolesti bubrega. Antioksidansi 2022, 11, 246.

76. Vilaysane, A.; Chun, J.; Seamone, ME; Wang, W.; Chin, R.; Hirota, S.; Li, Y.; Clark, SA; Tschopp, J.; Trpkov, K.; et al. NLRP3 inflamasom potiče bubrežnu upalu i doprinosi CKD. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 21, 1732–1744.

77. Hutton, HL; Ooi, JD; Holdsworth, SR; Kitching, AR Inflamasom NLRP3 u bolesti bubrega i autoimunosti. Nefrologija 2016, 21, 736–744.

78. Rahman, A.; Yamazaki, D.; Sufiun, A.; Kitada, K.; Hitomi, H.; Nakano, D.; Nishiyama, A. Novi pristup anemiji uzrokovanoj adeninom uzrokovanom hroničnom bolešću bubrega kod glodara. PLOS ONE 2018, 13, e0192531.

Somkanya Tungsanga 1,2 , Wimonrat Panpetch 3 , Thansita Bhunyakarnjanarat 3 , Kanyarat Udompornpitak 3 , Pisut Katavetin 1 , Wiwat Chancharoenthana 4,5 , Piraya Chatthanathon 6 , Naraporn Tungsor 1 Somboon, Naraporn6wa Somboon 3 i Asada Leelahavanichkul 1, 3,

1. Odsjek za medicinu, Odsjek za nefrologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tajland; s.tungsanga@gmail.com (ST); pkatavetin@yahoo.com (PK); kriangtungsanga@hotmail.com (KT)

2. Odsjek za medicinu, Odsjek za opštu internu medicinu-nefrologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tajland

3. Odsjek za mikrobiologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tajland; pon-med@hotmail.com (WP); thansitadew@gmail.com (TB); jubjiibb@hotmail.com (KU); somying.tumwasorn@gmail.com (ST)

4. Jedinica za istraživanje tropske nefrologije, Odsjek za kliničku tropsku medicinu, Fakultet tropske medicine, Univerzitet Mahidol, Bangkok 10400, Tajland; wiwat.cha@mahidol.ac.th

5. Jedinica za tropsku imunologiju i translaciona istraživanja, Odsjek za kliničku tropsku medicinu, Fakultet za tropsku medicinu, Univerzitet Mahidol, Bangkok 10400, Tajland

6. Odsjek za mikrobiologiju, Prirodno-matematički fakultet, Univerzitet Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tajland; memind01@gmail.com (PC); naraporn.s@chula.ac.th (NS)

7. Jedinica za istraživanje mikrobioma za probiotike u hrani i kozmetici, Univerzitet Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tajland