Povećana regulacija telomeraze i supresora tumora: Fokusiranje na intervencije protiv starenja, 1. dio

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

APSTRAKT CT:Većina ljudskih populacija prolazi kroz demografsku tranziciju s obzirom na njihovu starosnu strukturu. Ova tranzicija se ogleda u hroničnim nezaraznim bolestima koje su među glavnim faktorima koji doprinose teretu bolesti. Uzimajući u obzir da je proces starenja glavni faktor rizika za ovakva stanja, razumijevanje mehanizama koji leže u osnovi starenja i bolesti povezanih sa starenjem je ključno za razvoj strategija za uticaj na zdravlje ljudi na nivou populacije i/ili pojedinca. Pokazalo se da dva različita aspekta procesa starenja (naime, skraćivanje telomera i nakupljanje oštećenja DNK) imaju interakciju u pozitivnom utjecaju na medijanu preživljavanja miševa. Međutim, o strategijama koje imaju za cilj prevođenje takvog znanja u stvarne koristi za ljudsko zdravlje još se nije raspravljalo. U ovom rukopisu predstavljamo potencijalna izlaganja koja su prikladna za intervencije na populacijskom nivou i kontekstualiziramo uloge populacije (na osnovu izloženosti ponašanja) i individualne (zasnovane na primjeni malih molekula) intervencija protiv starenja na različitim nivoima bolesti. prevencija. Predlažemo izlaganja kao što je umjerena konzumacija vina. smanjenje unosa kalorija i aktivan način života potencijalno su korisni za primordijalnu i primarnu prevenciju, dok su male molekule koje aktiviraju telomerazu i/ili supresiju tumora prikladnije za sekundarnu i tercijarnu prevenciju (iako su važne za primarnu prevenciju u specifičnim populacijskim podgrupama). Također ukazujemo na potrebu proučavanja utjecaja, na starenje i bolesti povezane sa starenjem, različitih kombinacija ovih izloženosti u dobro provedenim randomiziranim kontroliranim ispitivanjima, i predlažemo Mendelovu randomizaciju kao vrijednu alternativu za prikupljanje informacija u ljudskoj populaciji o efektima potencijalne intervencije protiv starenja.

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Ključne riječi:Starenje, telomeraza, supresija tumora, intervencije na nivou populacije, nivoi prevencije bolesti

Oštećenja i bolesti povezane sa starenjem trenutno su među najčešćim uzrocima morbiditeta i smrtnosti širom svijeta. Stanja kao što su kardiovaskularne bolesti, rak i dijabetes čine značajan dio tereta bolesti u većini zemalja budući da se starosna struktura ljudske populacije promijenila i nastavlja da se mijenja u pravcu povećanja udjela starosne grupe. (kao posljedica povećanja očekivanog životnog vijeka i smanjenja stope fertiliteta)[1]. Iako nije jedini faktor rizika za ovakva stanja, sam proces starenja je fundamentalni i najpredvidljiviji uzrok oštećenja koja se obično javljaju kod starijih osoba. Stoga su intervencije koje ciljaju na osnovne mehanizme fiziološkog procesa starenja obećavajuće za liječenje i (barem djelomičnu) prevenciju bolesti povezanih sa starenjem.Postoji nekoliko mehanizama za koje je dokazano da uzrokuju ili favorizuju starenje, koje je nedavno integrisano kao uzroci multifaktorskog procesa koji se naziva starenje. U tom smislu, predložena obilježja starenja su mehanizmi koji prvenstveno djeluju na molekularnom ili ćelijskom nivou, što rezultira starenjem na nivou organizma kumulativnim djelovanjem svakog pojedinačnog faktora, kao i prilično složenom interakcijom između dva ili više njih [2 ].cistanche rast penisaUnatoč prepoznavanju složenosti i višefaktorske prirode procesa starenja kako se trenutno razumije, ovaj rukopis će se fokusirati na biologiju telomera, i, preciznije, na interakciju između dužine telomera i odgovora na supresiju tumora u vezi sa funkcijom odraslih matičnih stanica (ASC). To se opravdava činjenicom da je biologija telomera među najbolje utvrđenim i najistraženijim mehanizmima starenja, što se može uočiti u činjenici da je Nobelova nagrada za medicinu i fiziologiju 2009. godine dodijeljena otkrićima telomeraze [3]. Uz to, razmatraju se još dva obilježja starenja, kao i njihova međusobna igra: akumulacija oštećenja DNK (ovdje se raspravlja o odgovorima na supresiju tumora) i iscrpljenost ASC; stoga se bavi barem dijelom složene interakcije između različitih uzročnih faktora starenja.

Telomere, supresija tumora i ASC kod starenja i raka: pregled

Telomere su gvaninom bogate (5' TTAGGGG 3') DNK ponavljanja u tandemu smještena na krajevima eukariotskih hromozoma u vezi sa proteinskim kompleksom zvanim shelterin [4]. Integritet telomera je neophodan da bi se sprečilo da se krajevi hromozoma prepoznaju kao lomovi dvolančanih DNK i da se spoje zajedno [5]. Zbog nesposobnosti stanične mašinerije da replicira same krajeve linearnih hromozoma (tj. problem krajnje replikacije)[6] i drugih fenomena kao što je oksidativni stres [7], telomeri se skraćuju nakon svake diobe ćelije. U nekim tipovima ćelija – uključujući embrionalne matične ćelije, matične ćelije zametne linije i ASC – aktivnost ribonukleoproteinskog kompleksa zvanog telomeraza suprotstavlja se skraćivanju telomera izdužujući ove strukture kroz de novo reverznu transkripciju [8, 9]. Telomeraza se uglavnom sastoji od dvije podjedinice: reverzne transkriptaze telomeraze (kodirane TERT-EntrezGene ID:7015), čija je ekspresija glavni faktor koji ograničava brzinu aktivnosti telomeraze (pošto se druga komponenta nalazi na različitim nivoima u nekoliko tkiva) . Ova podjedinica katalizuje reakciju zasnovanu na RNA šabloni zvanoj telomerazna RNA komponenta (kodirana TERC-EntrezGene ID:7012). Disfunkcija telomera (uzrokovana progresivnim skraćivanjem telomera ili otkopčavanjem telomera) pokreće reakcije supresije tumora (apoptozu i/ili starenje), čime se ograničava vitalnost ćelija. Kod ASC, nivoi telomeraze su dovoljni samo da odgode skraćivanje telomera [10], što rezultira time da ASC vremenom dostižu kritično stanje dužine telomera. Uzimajući u obzir fundamentalnu ulogu ASC u održavanju homeostaze organizma promicanjem samoobnavljanja tkiva, skraćivanje telomera igra glavnu ulogu u starenju organizma i bolestima povezanim sa starenjem ograničavanjem održivosti ASC.prednosti cistanche salseZaista, elegantna studija koja je koristila transgene miševe pokazala je da uklanjanje senescentnih [tj. pl6(Ink4a)-pozitivnih] ćelija može produžiti zdravstveni vijek ne samo sprečavanjem ili odgađanjem disfunkcije tkiva, već i ublažavanjem već utvrđenih oštećenja povezanih sa starenjem [11].

Dokazano je da mnoga stanja povezana sa starenjem imaju disfunkciju telomera kao važan uzročni faktor. Zaista, kolekcija poremećaja povezanih sa telomerom nedavno nazvanih "telomerni sindromi" predložena je kao važna za razumijevanje bolesti povezanih sa starenjem[12]. U tom smislu, važno je napomenuti da biologija telomera takođe igra ključnu ulogu u nastanku raka. Genomska nestabilnost uzrokovana disfunkcijom telomera u velikoj mjeri predisponira nakupljanje mutacija i, posljedično, stjecanje tumorogenih karakteristika [13]. Štaviše, aktivnost telomeraze je glavni mehanizam imortalizacije tumora (prisutna je u otprilike 85 posto -90 posto ljudskih karcinoma)[14,15], te je stoga visoko rasprostranjen biomarker raka. Zapravo, i disfunkcija telomera i aktivnost telomeraze smatraju se dvama obilježjima raka [16]. Stoga, izloženost ilustrira međudjelovanje između biologije telomera i supresije tumora kod oštećenja povezanih sa starenjem (posebno u pogledu neuspjeha samoobnavljanja tkiva) i raka, pri čemu sposobnost mašinerije za supresiju tumora da osjeti kritično skraćene telomere igra ključnu ulogu u " balans" između ova dva stanja povezana sa godinama u pogledu disfunkcije telomera. O takvoj interakciji se detaljnije raspravljalo na drugim mjestima u kontekstu kongenitalne diskeratoze (sindrom telomera)[17].

Dužina telomera i supresija tumora: potencijalni efekti protiv starenja

Jedna od najranijih ideja da su krajevi hromozoma na neki način povezani sa sposobnošću ćelija da se dijele in vitro formalizirana je u teoriji starenja in vitro objavljenoj prije više od 30 godina [18]. Među najranijim čvrstim eksperimentalnim dokazima o ulozi telomera u starenju, mogu se navesti in vitro studije ljudskih fibroblasta, koje su pokazale da se skraćivanje telomera dešava tokom serijskih prolaza [19] i da početna dužina telomera predviđa sposobnost replikacije in vitro [20 ]. Važno je napomenuti da su do tog vremena uloge supresije tumora u izazivanju starenja ovisnog o skraćivanju telomera (za koje se pokazalo da ovisi o proteinima kontrolne točke oštećenja DNK, kao što su TP53 i RB-kodirani TP53 i RB1; EntrezGene ID: 7157 i 5925) već su bili priznati [21].cistanche tubulosa doza redditKasnije se pokazalo da uvođenje TERT ekspresije rekonstituiše aktivnost telomeraze i produžava životni vek (istovremeno sa dužim telomerima, snažnom deobom ćelija i smanjenim starenjem) normalnih ljudskih ćelija in vitro [22-24].

Iako bi se moglo navesti nekoliko studija različite prirode, dvije značajne studije na miševima pružile su neprocjenjive dokaze relevantne za ovu raspravu. Jedan od njih je koristio elegantnu strategiju genetskog inženjeringa koja je omogućila inducibilnu reaktivaciju TERT-a kod miševa bez telomeraze (tj. životinja s nedostatkom telomera) kako bi pokazao da telomeraza može preokrenuti degeneraciju tkiva povezana sa starenjem u nekoliko organa (npr. testisima). , slezena i crijeva), posebno uključujući neuralno tkivo (koje se smatra tkivom sa niskim prometom)[25]. Druga studija kombinovala je konstitutivnu ekspresiju TERT u epitelnim tkivima (tj. pod regulacijom KRT5 EntrezGene ID: 3852 - promotora) i povećanu ekspresiju (pod njihovom normalnom regulacijom) gena za supresiju tumora [naime, CDKN2A (EntrezGene ID: 1029)-kodiraju proteine ​​p16 i Arf-i TP53], što rezultira dugovječnim miševima otpornim na rak zvanim SUPER-M.cistanche แอ ม เว ย์Ovi miševi su korišteni za procjenu dugovječnosti telomeraze u pozadini otpornoj na rak (što je važno s obzirom na rizik od raka povezan s konstitutivnom aktivnošću telomeraze). I kod miševa bez raka, i kod miševa bez raka, jasan učinak telomeraze na produženje srednjeg preživljavanja uočeno je [26]. Nadalje, važno je uzeti u obzir da se povećana ekspresija gena za supresiju tumora kod miševa već pokazala kao zaštita od starenja [27], što je u skladu s idejom da tumorski supresori ograničavaju proliferaciju ASC-a (čime odgađaju njihovu iscrpljenost) i dokazano je da smanjuju ili sprečavaju nakupljanje ASC sa oštećenjem DNK [28].

Pored činjenice da je SUPER-M studija na miševima predstavljala veliki doprinos razumijevanju telomeraze i supresije tumora kod starenja i raka, detaljnije promatranje medijana rezultata preživljavanja (kao što je predstavljeno u narednoj publikaciji [29]) otkriva da su telomeraza i supresija tumora modifikatori jedni drugih efekata i kod životinja u celini i kod životinja bez raka (tabela 1). Zaista, takva modifikacija efekta već bi se mogla otkriti poređenjem medijana razlika preživljavanja TgTERT-Sp53 sa SUPER-M-rezistentnim miševima na rak, pri čemu je posljednji pokazao mnogo veću razliku (i, zatim, jači učinak telomeraze) od prvog. .koliko cistanche uzetiMeđutim, na osnovu tabele 1, takođe se može primetiti da se isto dešava i kod supresije tumora (tj. ima mnogo veći efekat na medijan preživljavanja kada se javlja istovremeno sa konstitutivnom aktivnošću telomeraze u epitelu).

Važno je da vrijednosti u tabeli 1 također pokazuju [iako je medijan preživljavanja kod miševa SUPER-M (u poređenju sa Sp53 miševima) bio veći za životinje koje su oboljele od raka] da dodavanje TgTERT u pozadini otpornoj na rak ima slične, ako ne i malo veće efekte na ukupnu medijanu preživljavanja. Takvo zapažanje dozvoljava nagađanje da, ako se kombinuje sa otpornošću na rak, povećanje aktivnosti telomeraze (u najmanju ruku) ne povećava rizik od raka, a može čak imati i skromne efekte protiv raka. S druge strane, uočene razlike u srednjem preživljavanju životinja bez raka i životinja kada se uspoređuju SUPER-M i Sp53 miševi mogu jednostavno ukazati na to da takvo povećanje životnog vijeka implicira da je rak važan uzrok smrti čak iu pozadini telomeraze i regulacija supresije tumora. Takvo obrazloženje je u skladu s multifaktorskom prirodom raka (sa mnogim obilježjima osim disfunkcije telomera i oštećenja DNK/akumulacije mutacija)[16] i pojmom da se tumorogena aktivacija telomeraze obično smatra relativno kasnim događajem u karcinogenezi, koji se može pojaviti posljedica genomske nestabilnosti uzrokovane, na primjer, disfunkcijom telomera [13].

Ovaj članak je izvučen iz Starenja i bolesti • Tom 5, broj 1, februar 2014.