DIO Ⅱ: Ključna uloga za EphB2 receptor u bubrežnoj fibrozi
Mar 21, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Zhimin Huang, Simeng Liu, Anna Tang, Laith Al-Rabadi, Mark Henkemeyer, Patrice N. Mimche i Yufeng Huang
Eritropoetin koji proizvodi hepatocelularni (Eph)-Eph receptor-interagirajući (Ephrin)receptor-ligand signalizacija je implicirana u razvoju fibroze tkiva, iako nije dobro definirana u bubrezima. Otkrili smo značajnu pojačanu regulaciju ekspresije i fosforilacijeEphB2receptor tirozin kinaze u fibrotičnom bubrežnom tkivu dobijenom i od miševa koji su bili podvrgnuti modelu jednostrane bubrežne ishemije-reperfuzije (IR) nakon 14 dana i kod pacijenata koji boluju od hronične bolesti bubrega (CKD). Nedostaje nokaut (KO) miševaEphB2ekspresija je pokazala normalnu bubrežnu strukturu i funkciju, što ukazuje da nema veće uloge za ovaj receptor u razvoju ili djelovanju bubrega. Iako je poznato da IR ozljeda uzrokuje oštećenje tkiva,fibroza, i bubrežne disfunkcije, ustanovili smo da bubrezi izEphB2KO miševi su pokazali mnogo manje ozljede bubrežnih tubula i zadržali su očuvaniju bubrežnu funkciju. IR-oštećeni bubrezi odEphB2Izloženi KO-ovi znatno smanjenifibrozai upalu u usporedbi s ozlijeđenim divljim tipom (WT) legla, a to je povezano sa značajnim smanjenjem bubrežne ekspresije profibrotskih molekula, upalnih citokina, NADPH oksidaza i markera za proliferaciju stanica, tubularni epitel-mezenhimalni prijelaz u mezenhimalni fibroblast (EMT activo), mi i apoptozu. Panel od 760fibroza-povezani geni su dalje procijenjeni, otkrivajući da je 506 gena u WT mišjim bubrezima nakon IR ozljede promijenilo svoju ekspresiju. Međutim, 70,9 posto tih gena se vratilo na normalnu ekspresiju ili blizu njeEphB2je obrisano. Ovi podaci ukazuju da je endogenaEphB2ekspresija i signalizacija se nenormalno aktiviraju nakon ozljede bubrega i potom doprinose razvojububrežnifibrozapreko regulacije višestrukih profibrotičkih puteva.
KLIKNITE OVDJE ZA DIO Ⅰ
Diskusija
U ovoj studiji koristili smo unilateralni bubrežni IR mišji model koji je dobro uspostavljen za proučavanje tranzicije bubrežne stvarne bubrežne bolesti (AKI) u CKD [31,32]. Karakteristike ekstenzivnog inflamatornog odgovora, apoptoze bubrežnih tubularnih epitelnih ćelija ifibrozasu posmatrani dokEphB2je bio pojačano reguliran i aktiviran na mjestu IR ozljede u bubrezima miša. Ono što je važno, up-regulacija i aktivacijaEphB2konzistentno se nalaze u modelima CKD-a izazvanim dijabetesom ili hipertenzijom, te u tkivima ljudske biopsije koji pokazuju glomerulosklerozu i intersticijafibroza. Ova zapažanja su u skladu sa ERCB podacima u javno dostupnoj bazi podataka transkriptoma bubrega, Nephroseg. nivoi ekspresije mRNAEphB2u bubrezima dobijenim od pacijenata sa FSGS-om bili su značajno veći nego kod zdravih davalaca (www.nephroseg.org). Zbirno, ovi podaci upućuju na toEphB2regulacija/aktivacija može biti osnovni odgovor na kronične ozljede izazvanebubrežnifibroza, bez obzira na inicijator ili poremećaj. Nadalje,EphB2KO ublažava upalu bubrega, ifibrozaizazvano IR ozljedom kod miševa, a ovo poboljšanje je u korelaciji s ukupnim smanjenjem profibrotskih markera i upalnih citokina, oksidativnim stresom i tubularnom smrću stanica. Naši rezultati ukazuju na toEphB2signalizacija je ključna kod ozljede bubrega i potencijalno doprinosi razvojufibroza bubrega. Naše zapažanje pomoću ekspresije gena NanoString pokazuje da je većina molekula uključena ububrežnifibrozasu regulisani ili povezani saEphB2dalje podržava njegovu ulogu kritičnog pokretača oštećenja bubrega nakon IR ozljede.
Mehanistički putevi uključeni u ozljede izazvaneEphB2signalizacija i aktivacija nisu detaljno istraženi. Pretpostavljamo da povećani ligandi izazvani ozljedama kao što su EphrinB1 i EphrinB2, kao što smo primijetili u mišjim bubrezima oštećenim IR-om i dijabetesom ili hipertenzijom izazvanim CKDmouse modelima, mogu aktiviratiEphB2receptor preko pojačane interakcije Eph-Ephrin. Osim toga, nekoliko studija je pokazalo da aktivacija Notch signalnog puta regulišeEphB2putem glikogen sintaze kinaze 1(GSK)3 - posredovane supresijom Wnt-/-katenin signalizacije u intestinalnim epitelnim ćelijama, kako in vitro tako i in vivo u različitim modelima miša kojima se manipulira genom [33,34]. Da li i ovaj put regulišeEphB2u bubregu tokom povrede još nije istražen. Zanimljivo je da je GSK-3 nedavno uključen u patogenezu oštećenja bubrega [35]. S druge strane, vjerovatno je da će se up-regulacija/aktivacija odEphB2nakon ozljede bubrega može pogoršati ozljedu bubrežnih stanica, smrt i EMT uzrokujući timebubrežnifibrozapreko više puteva, uključujući potenciranje odgovora na upalu posredovanog NF-kB, aktivaciju TGF 1/Smad3-posredovanog EMT-a i drugih puteva, što je naznačeno ekspresijom NanoString gena i potvrđeno procjenom signalizacije u ovoj studiji .
Kako je bubreg visoko metabolički organ i koristi visok nivo adenozin trifosfata (ATP) za održavanje elektrolita i acidobazne homeostaze i reapsorbuje nutrijente, iscrpljivanje energije je kritičan faktor u tranziciji bubrežnog AKI u CKD, čak i CKD u ESRD [ 36]. Iako nismo mjerili nivoe bubrežnog ATP-a nakon IR ozljede u WT iEphB2KO miševi, naše kratko zapažanje korištenjem ekspresije gena NanoString u ovom modelu pruža prvi dokaz daEphB2signalizacija može biti uključena u/ili posredovati u energetskom metabolizmu mitohondrijalnih ćelija bubrežnih tubula. BrisanjeEphB2Čini se da signalizacija u velikoj mjeri sprječava oštećenje ćelijske energije i na taj način poboljšava ćelijsku apoptozu i bubregefibroza. Ova kratka zapažanja mogu sugerirati novu moguću paradigmuEphB2signalizacija u patogenezi bubregafibrozaputem indukcije metaboličke disfunkcije ćelijske energije, posebno metaboličke disfunkcije energije tubularne ćelije, pored štetnih učinakaEphB2signaliziranje upale i EMT. Metabolički put je također važan i treba ga odrediti.
prednosti cistanche stabljike
u bubregu,EphB2je normalno izražen u bubrežnim tubulima [19]. Kod povreda, povećanEphB2je uočeno ne samo u proksimalnim bubrežnim tubulima već iu glomerularnim ćelijama, kao što smo zapazili u tkivima biopsije bubrega kod pacijenata sa CKD. U bubrezima miša oštećenim IR, razumljivo je da se povećaoEphB2se uglavnom opaža u bubrežnim tubulima jer ova povreda uglavnom uzrokuje bubrežne tubulointersticijalnefibroza. Treba napomenuti, proces bubregafibrozauključuje više ćelija bubrega, uključujući bubrežne tubularne epitelne ćelije, intersticijalne fibroblaste, vaskularne EC i ćelije upale. Zapravo, osim što se eksprimira na bubrežnim tubularnim stanicama i fibroblastima,EphB2je takođe izražen u većini ćelijskih igrača imunog sistema uključujući monocite/makrofage, dendritske ćelije i B ćelije [37]. U toku je dodatna istraživanja kako bi se jasno razgraničila i razumjela ćelijska specifična funkcija signalne ose Eph-Ephrin tokom upale bubrega ifibroza.
Za razliku od ostalih članova receptorskih tirozin kinaza, interakcija Eph-Ephrina aktivira dvosmjerne signalne kaskade koje se propagiraju u ćeliju koja ekspresira receptor (prednja signalizacija) i ćeliju koja eksprimira ligand (reverzna signalizacija)[3-5]. Nedavno se pokazalo da je reverzna signalizacija Ephrin-B2 u krvnim žilama/kapilarama antifibrotska u bubrezima nakon ozljede izazvane UUO ili IR, budući da miševi kojima nedostaje PDZ intracelularna signalna domena Ephrin-B2 pokazuju povećan broj bubregafibroza[21]. Međutim, ova studija ne može secirati da li je povećanafibrozaje zbog PDZ-mrtvog proteina Ephrin-B2 koji djeluje kao jači ligand za stimulaciju EphB receptora za prijenos signala. Slično, theEphB2podaci o nedostatku u ovoj studiji neće moći secirati da li je poboljšanjefibroza bubregase odnosi na ukidanje reverzne signalizacije preko Ephrin liganda. Uprkos važnosti EphB signalizacije ufibroza bubregapronađeno u našem radu, dalje detaljno razumijevanje kakoEphB2/Ephrin signalna osa promovirafibroza bubregaće biti jasno garantovano u budućnosti.
Ukratko, ova studija pokazuje direktnu uključenostEphB2signalizacija u patogenezifibroza bubregakorištenjem IR-indukovanogbubrežnifibrozamodel kod glodara. Uključujemo i naša preliminarna zapažanja daEphB2je značajno povišen u tkivu biopsije bubrega kod pacijenata sa CKD, što ukazuje na njegov potencijalni klinički značaj. Ovi nalazi ukazuju na novu i važnu vezu između regulacije navišeEphB2signalizacija ifibroza bubregai može otvoriti nove puteve za ciljanje ove receptorske tirozin kinaze za liječenjerenalna fibrozas.
cistanche benefitsnabubrežna funkcija
Reference
1 Mihai, S., Codrici, E., Popescu, ID, Enciu, AM, Albulescu, L, Necula, LGet al. (2018) Mehanizmi povezani s upalom u predviđanju, progresiji i ishodu kronične bubrežne bolesti. J. Immunol. Res. 2018,2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373
2 Pasquale, EB (2008) Eph-ephrin dvosmjerna signalizacija u fiziologiji i bolesti. Cel/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011
3 Henkemeyer, M., Orioli, D., Henderson, JT, Saxton, IM., Roder J., Pawson, T.et al. (1996) Nuk kontroliše pronalaženje puta komisuralnih aksona u centralnom nervnom sistemu sisara. Cel/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6
4, Holandija. S., Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, GDHenkemever M. i Pawson. T. (1996) Dvosmjerna signalizacija kroz EPH-familije receptor Nuk i njegove transmembranske ligande. Nature 383, 722-725, htts://oi.org/10.1038/383722a0
5 Himanen.JPRaiashankar, KR., Lackmann. M.Cowan.CAHenkemever. M i Nikolaj. DB(2001)Kristalna struktura kompleksa Eph receptor-efrin. Nature414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a
6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T. et al. (2004) Diferencijalna ekspresija gena Eph receptora i efrina u benignim ljudskim tkivima i kancerima. Clin. Chem.50, 490-499, htts://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849
7 Park, I., i Lee, HS (2015) EphB/ephrin-B signalizacija u ćelijskoj adheziji i migraciji.Mol. Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/10.14348/molcells.2015.2116
8 Salvucci, 0.i Tosato,G. (2012) Bitne uloge EphB receptora i efrin-B liganda u funkciji endotelnih ćelija i angiogenezi. Adv. Cancer Res. 114,21-57,htts://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8
9 Yang, JS, Wei, HX, Chen, PP i Wu, G. (2018) Uloge dvosmjerne signalizacije Eph/ephrin u ozljedama i oporavku centralnog nervnog sistema. Exp.Ther. Med. 15,2219-2227, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702
10 Wu.B., Rockel. JSLagares. D. i Kapoor, M. (2019) Ephrins and Eph receptor signalizacija u popravci tkiva ifibroza. I, Reumatol, Rep.21.23. htts:/doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x
11 Finney, AC, Funk, SD, Green, JM Yurdaqul, Jr, A., Rana, MA, Pistorius, R. et al. (2017) Ekspresija EphA2 regulira upalu i fibroproliferativno remodeliranje kod ateroskleroze. Tiraž 136,566 582,
12 Su, SA, Yang, D., Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z.et al. (2017) EphrinB2 reguliše rad srcafibrozakroz moduliranje interakcije Stat3 i TGF-beta/Smad3 signalizacije. Circ. Res. 121,617-627
koristi cistanche deserticolazabolest bubrega
