Liječenje oksidativnog stresa u transplantaciji bubrega

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Dio Ⅱ: Oksidativni stres u transplantaciji bubrega Uzroci, posljedice i potencijalni tretman

Mohsen Nafar, Zahra Sahraei, Jamshid Salamzadeh, Shiva Samavat, Nosartolah D Vaziri

Oksidativni stresje glavni posrednik neželjenih ishoda tokom transplantacije. Transplantirani bubrezi su sklonioksidativni stres-posredovane ozljede pretransplantacijskim i posttransplantacijskim stanjima koja uzrokuju reperfuzijsku ozljedu ili neravnotežu između oksidanata i antioksidanata. Osim što negativno utiče na alograft,oksidativnostresa njegov stalni pratilac, upala, uzrokuje kardiovaskularne bolesti, rak, metabolički sindrom i druge poremećaje kod transplantiranih. Prisutnost i ozbiljnostoksidativnostresmogu se procijeniti različitim biomarkerima nastalim interakcijom reaktivnih vrsta kisika s lipidima, proteinima, nukleinskim kiselinama, dušičnim oksidom, glutationom, itd. Osim toga, ekspresija i aktivnosti molekula osjetljivih na redoks kao što su antioksidativni enzimi mogu poslužiti kao biomarkeri zaoksidativni stres. Aktivacijom nuklearnog faktora kapa B,oksidativni strespotiče upalu koja se, zauzvrat, pojačavaoksidativni streskroz stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika od strane aktiviranih imunih ćelija. Stoga su markeri upale indirektni pokazateljioksidativni stres. Mnoge mogućnosti liječenja procijenjene su u studijama provedenim u različitim fazama transplantacije kod ljudi i životinja. Ove studije su pružile korisne strategije za upotrebu kod donora ili u rješenjima za očuvanje organa. Međutim, strategije testirane za upotrebu u fazi nakon transplantacije bile su uglavnom neuvjerljive i kontroverzne. Brojne terapijske opcije su isključivo ispitane na životinjskim modelima, a samo nekoliko je testirano na ljudima. Većina kliničkih istraživanja bila su kratkotrajna i nisu pružila uvid u njihov utjecaj na dugoročno preživljavanje transplantiranih pacijenata. Efikasan tretman odoksidativni stresu populaciji transplantata ostaje nedostižna i čeka buduća istraživanja

KLIKNITE OVDJE DA SE DELITEⅠ

Click to Cistanche za bolest bubrega

Noviji biomarkeri

Teška reperfuziona povreda je faktor rizika za odgođenu funkciju grafta. Metabolomika zasnovana na spektroskopiji nuklearne magnetne rezonancije koristi se za uspostavljanje metaboličkih markera specifičnih za reperfuzijuoksidativnostreskako u krvi tako iu tkivu bubrega. Neki od imunosupresivnih lijekova također mogu promijeniti metabolomske obrasce urina indukcijomoksidativni stres, koji se može otkriti spektroskopijom nuklearne magnetne rezonancije.⁶⁴Pokazalo se da su ovi markeri povezani s patološkim promjenama alografta i mogu se koristiti kao faktor predviđanja u dijagnozi odgođene funkcije grafta.65 Dok primjena omics tehnologija može identificirati nove i obećavajuće kandidate za biomarker za ranu procjenu reperfuzionu povredu, klinička korisnost ovih markera zahteva validaciju u kliničkim ispitivanjima.66 Nivo polinezasićenih masnih kiselina u plazmi, kao markera adaptacije na ishemiju, opada sa hladnom ishemijom, a nivo alantoina, markeraoksidativnostres, raste nakon reperfuzije i korelira sa vremenom hladne ishemije.65 Nizak nivo sulfata u serumu, glavne komponente lipoproteina, je u korelaciji sa visokom incidencom kardiovaskularnih bolesti kod pacijenata na hemodijalizi. Nakon transplantacije, dolazi do sporog i postepenog povećanja nivoa sulfata prema normalnim vrijednostima tokom prve godine nakon transplantacije, što ukazuje na blisku korelaciju između serum sulfata i funkcije bubrega. Ovaj porast nivoa sulfata paralelno je sa padom MDA, poboljšanjem funkcije trombocita i smanjenjem rizika od kardiovaskularnih bolesti.67 Akumulacija krajnjih produkata napredne glikacije kao što je N epsilon-karboksimetil lizin u hroničnom zatajenju bubrega izazivaoksidativni stresi upala. Homeostaza karboksimetillizina je regulirana megalinom posredovanom endocitozom i lizozomskom degradacijom u proksimalnim tubulima. Akumulacija krajnjih produkata glikacije u endotelu doprinosi kardiovaskularnim komplikacijama. U uzorcima biopsije kod kronične nefropatije alografta, tubularna depozicija karboksimetil lizina bila je obrnuto povezana sa stupnjem tubularne atrofije i intersticijalne fibroze, fenomen koji može biti posljedica smanjenog unosa megalina i proksimalnog tubularnog epitela posredovanog megalinom. Nasuprot tome, glomerularno taloženje karboksimetil lizina pozitivno je povezano s disfunkcijom transplantacije. Nadalje, glomerularno taloženje karboksimetil lizina moglo bi igrati patofiziološku ulogu u kroničnoj ozljedi alografta i kao takvo može biti pouzdan markeroksidativnostres.68 Kod pacijenata sa alograft nefropatijom (CAN), poremećenom oksigenacijom tkiva ioksidativni stressu uzročno povezane. Za procjenu bioraspoloživosti kisika u tkivu, koristi se magnetna rezonanca ovisno o nivou kisika u krvi u kojoj se deoksihemoglobin koristi kao endogeni kontrastni agens. Koristeći ovu tehniku, otkriveno je značajno povećanje bioraspoloživosti kisika u medularnoj i kortikalnoj zoni u alograftima s CAN-om koji ukazuje na smanjeno uzimanje kisika. Ovo je bilo povezano sa značajnim povećanjem nivoa vodonik peroksida u serumu i urinu i nivoa proteina toplotnog šoka 27 u serumu, što označava povećano opterećenjeoksidativni streskod pacijenata sa CAN-om. Uzeti zajedno, ova zapažanja ilustruju povezanost između intrarenalne oksigenacije ioksidativni stresu CAN.69 Galectin-3 je lektin s različitim funkcijama kao što je promicanje adhezije neutrofila, izazivanjeoksidativni stres, migraciju i degranulaciju mastocita i proizvodnju proupalnih citokina. Manja količina reaktivnih vrsta kiseonika otkrivena je kod miševa koji nokautiraju galektin-3 nego kod miševa divljeg tipa kao odgovor na reperfuzijsku ozljedu; stoga se galaktin-3 može koristiti kao marker povrede slobodnih radikala.70

LIJEČENJE

Mogućnosti liječenja oksidativnog stresa

Radikali bez kiseonika nastaju tokom reperfuzije ishemijskih organa. Eksperimentalne studije su pokazale da se oštećenje uzrokovano reperfuzijom može spriječiti hvatačem slobodnih radikala. Primaoci transplantacije imaju povišene nivoeoksidativnostres, što je potaknulo ideju da dodatni antioksidansi mogu biti korisni.

Vrijeme ishemije i stanje donatora

Poznato je da neki od štetnih faktora vezanih za donor ili transplantaciju, kao što su faktori povezani sa moždanom smrću (npr. hemodinamska nestabilnost, sistemsko oslobađanje citokina i reperfuzijska ozljeda, i vrijeme ishemije tokom operacije) povećavaju imunogenost i proizvodnju reaktivnih vrsta kisika. Kod davalaca sa srčanom smrću, gdje postoji relativno veća incidencija disfunkcije transplantata od davalaca sa moždanom smrću, važna opcija za smanjenje ozljeda izazvanih ishemijom je skraćivanje vremena hladne i tople ishemije pravilnom perfuzijom organa nakon srčane smrti i ekstrakorporalna membranska oksigenacija.71 Čak i kod donacije nakon srčane smrti, uspješnotransplantacija bubregaje izvedena upotrebom neinvazivnog uređaja za kompresiju grudnog koša koji raspodjeljuje opterećenje radi održavanja adekvatne perfuzije.59,72 Podaci sugeriraju da vrijeme hladne ishemije kraće od 18 sati ne utiče značajno na preživljavanje transplantata.73 Dopamin stimulira HO-1 , što pomaže da se prigušioksidativni stresi štite organ od reperfuzijskih ozljeda i upale. Tretman kateholaminom kod donatora organa koji su umrli od mozga smanjuje rizik od odbacivanja i rezultira boljim dugoročnim preživljavanjem transplantata modulacijom proizvodnje citokina i sprječavanjem hladnoćom izazvanog oštećenja i proizvodnje slobodnih radikala.74 U studijama autotransplantiranih bubrega na životinjama, primjena sildenafila prije ishemije , rezultiralo je višim nivoima NO i renalnog vaskularnog protoka, kao i manjim oštećenjem nakon transplantacije reperfuzijom i toplom ishemijom; stoga se može koristiti kao preventivna opcija. 75,76 Također, dugotrajna primjena sildenafila kod hipertenzivnih pacova ublažava endotelnu disfunkciju i smanjuje bubrežnuoksidativni stresi akumulacija bubrežnih makrofaga.77 Nadalje, predtretman donora pacova alopurinolom smanjuje oštećenja izazvana ishemijom i dovodi do nižih vrijednosti kreatinina u serumu i boljeg preživljavanja i bubrežne histologije nakon transplantacije.78

Vitamini

Čišćenjem reaktivnih vrsta kiseonika, antioksidativna jedinjenja mogu oslabitioksidativni stresi lipidne peroksidacije. Nekoliko studija na životinjama i ljudima sugeriralo je da antioksidativni vitamini kao što su vitamin C (askorbinska kiselina) i vitamin E (-tokoferol) mogu smanjitioksidativni stresuzrokovano reperfuzijskom ozljedom i nefrotoksičnošću inhibitora kalcineurina. Pet pacijenata je dobilo suplementaciju sa vitaminom C (500 mg dnevno), vitaminom E (500 mg dnevno) ili oboje u prva 3 mjeseca nakontransplantacija bubregapokazalo više od 20 posto smanjenja nivoa kreatinina u serumu. Zanimljivo je da je nivo kreatinina u serumu povećan za više od 50 posto prestankom uzimanja vitamina. Uloga vitamina je važnija posebno kod transplantata doniranih od preminulih donora.79 U modelu autotransplantacije pasa, primjena askorbinske kiseline 3 dana nakon transplantacije dovela je do viših nivoa antioksidativnih enzima (SOD i glutation peroksidaze) koji mogu igrati ulogu u smanjenju reperfuziona povreda.73 Intravenska primjena multivitamina 1 sat prijetransplantacija bubregana modelu svinja pokazalo se da smanjuje MDA u plazmi 2 sata nakon procedure.80 Čak i nakon jedne doze vitamina C (2 g), peroksidacija lipida je smanjena nakon transplantacije.81 S druge strane, u randomiziranom placebom kontroliranom ispitivanju , efekat 400 IU/d vitamina E, 500 mg/d vitamina C i 6 mg/d -karotena je procijenjen tokom 6 mjeseci u 10transplantacija bubregaprimaocima liječenih ciklosporinom A kao dijelom imunosupresivne terapije. Najniži nivo ciklosporina se smanjio za 24 posto, a stopa glomerularne filtracije poboljšala se za 12 posto bez ikakvih promjena u markerimaoksidativni stres(MDA) ili enzimi antioksidansi u plazmi.82 Niacin, antioksidans i protuupalno sredstvo slabioksidativni stres, upala, proteinurija i hipertenzija kod pacova s ​​kroničnom bubrežnom insuficijencijom.83 Niacin također poboljšava metabolizam lipida na modelima kroničnogbolest bubrega.84 Melatonin je još jedan snažan antioksidans i protuupalni proizvod. Njegova proizvodnja je poremećena kod kroničnog zatajenja bubrega što može djelomično doprinijeti povezanimoksidativni stres. Pokazalo se da primjena melatonina smanjujeoksidativni stres(nivoi MDA) i upala bubrega kod pacova sa smanjenjem bubrežne mase.85 Slobodni radikali su dobro poznati faktori rizika za kardiovaskularne bolesti utransplantacija bubregaprimaocima i pacijentima sa CKD. Progresija ateroskleroze posredovana je povećanjem lipida i lipoproteinaoksidacijai oštećenje i disfunkcija endotela. Dva randomizirana klinička ispitivanja u kojima se procjenjuje učinak oralne suplementacije vitamina E na kliničke krajnje točke kod pacijenata sa blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom i pacijenata na hemodijalizi, objavila su različite rezultate. Dnevna suplementacija sa 400 IU vitamina E tokom 4,5 godine kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom nije pokazala značajnu promjenu u stopi mortaliteta u vezi sa infarktom miokarda, moždanim udarom ili kardiovaskularnim. Suprotno tome, 50 posto smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja je uočeno uz 800 IU vitamina E dnevno kod primaoca transplantacije.{7}} Nedostatak tiamina je potencijalni faktor rizika za odgođenu funkciju transplantata kod transplantiranih pacijenata. Akutna tubularna nekroza uzrokovana reperfuzionom ozljedom igra glavnu ulogu u patogenezi odgođene funkcije transplantata, a suplementacija tiaminom može ublažiti reperfuzijsku ozljedu.87 Liječenje hiperhomocisteinemije folnom kiselinom i vitaminom B12 utransplantacija bubregaprimaoci mogu dovesti do kardiovaskularne zaštite i bolje funkcije transplantata poboljšanjem funkcije endotela, ograničavanjem oksidativnog stresa i smanjenjem protrombotičkog statusa.88 Postoji pad nivoa CRP-a 3 mjeseca nakon liječenja hiperhomocisteinemije ovim lijekovima.89 Pokazalo se da suplementacija folne kiseline slabi karotidna intima-medija debljine nakontransplantacija bubrega.90 Pokazalo se da suplementacija folnom kiselinom tokom 12 nedelja, kao i suplementacija vitamina B6 tokom 6 meseci, značajno snižava nivoe homocisteina kod transplantiranih pacijenata sa stabilnom funkcijom transplantata.91,92 Koenzim Q10 je supstanca rastvorljiva u lipidima koja je prisutna u većini eukariota. ćelije i igra bitnu ulogu u mitohondrijskom lancu transporta elektrona. U studiji na 11 transplantiranih pacijenata, liječenje koenzimom Q10 u trajanju od 4 sedmice rezultiralo je značajnim smanjenjem oksidativnog stresa procijenjenog mjerenjima MDA, SOD, glutation peroksidaze i osnovnih parametara metabolizma lipida.93

Antikoagulacijski tretman

Koagulacija je ključni fenomen u organima preminulih donora i značajan uzrok reperfuzionih ozljeda. Inhibicija trombina je efikasna terapija protiv reperfuzijske povrede i rezultira smanjenom hroničnom fibrozom grafta, sa značajno pozitivnim efektom na preživljavanje grafta. U studiji provedenoj na svinjama, liječenje melagatranom (inhibitorom trombina) prije tople ishemije ili u otopini za konzerviranje pokazalo je poboljšano preživljavanje transplantata i smanjenu fibrozu bubrega.94

Antihipertenzivi i statini

Karvedilol je antihipertenzivni lijek sa snažnim antioksidativnim svojstvima. Zabilježeno je da liječenje karvedilolom (30 minuta prije operacije i 12 sati nakon reperfuzije) u modelu transplantacije štakora značajno snižava nivoe kreatinina u plazmi nakon reperfuzijske ozljede, što ukazuje na poboljšanje ufunkciju bubrega. Histopatološka analiza otkrila je smanjeno oštećenje bubrega uzrokovano reperfuzionom ozljedom.95 U studiji male grupe pacijenata s kroničnim odbacivanjem transplantata, liječenje karvedilolom je poboljšalo profil lipida i smanjilo lipideoksidacija, ali nije promijenio tok kroničnog odbacivanja.96 Osim toga, pokazalo se da karvedilol ublažava ciklosporin izazvanoksidativnostres.97,98 Nebivolol je 1-blokator receptora koji povećava dostupnost NO i ispoljava antioksidativne, anti-apoptotičke i antiinflamatorne efekte. Prijavljeno je da primjena nebivolola 15 dana prije ishemije-reperfuzije kod štakora poboljšava funkciju bubrega i ublažava upalu i apoptozu nakon reperfuzijske ozljede bubrega.99 Primjena antagonista receptora angiotenzina II tipa 1, losartana, kod pacijenata sa transplantacijom značajno smanjuje TGF- i TGF u plazmi. nivo mokraćne kiseline i smanjuje proteinuriju.100 Pokazalo se da liječenje antagonistom receptora angiotenzina II tipa 1, irbesartanom, 1 dan prije i 21 dan nakon transplantacije, istovremeno sa ciklosporinom, poboljšava markereoksidativni streskod pacova. 101 Slično, inhibitor enzima konvertujućeg angiotenzina, ramipril, slabi ciklosporinom izazvanoksidativni stresu ljudskomtransplantacija bubregaprimaocima.102 Prijavljeno je da dodavanje diazoksida rastvoru za očuvanje bubrega štakora značajno smanjuje porast nivoa MDA, povećava aktivnost SOD, smanjujeoksidativni stres-posredovane ozljede i smanjenje apoptoze stanica u bubrezima tokom hipotermijskog očuvanja.103 Pokazalo se da liječenje nikorandilom (lijekom za otvaranje kalijevih kanala i vazodilatatorom koji se koristi za liječenje angine pektoris) ovisno o dozi smanjuje nivo 2-mikroglobulina u urinu i smanjuju ozbiljnost akutnog tubularnog oštećenja u modelu reperfuzijske povrede kod pacova.104 Statini inhibiraju sintezu izoprenoida koji su uključeni u unutarćelijski promet proteinima i ćelijsku signalizaciju, događaje koji su kritični za aktivaciju imunoloških ćelija. Posljedično, oni mogu ispoljiti protuupalno djelovanje i ublažitioksidativni stresograničavanjem aktivacije nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidaze i proizvodnje reaktivnih vrsta kisika. Preko ovih pleiotropnih efekata, statini mogu ublažiti napredovanje hronične nefropatije alografta. U tom kontekstu, pokazalo se da statini povećavaju nivo snažnog antioksidativnog enzima, glutation peroksidaze, kod transplantiranih pacijenata tokom prvih 6 mjeseci nakon transplantacije bez utjecaja na kreatinin u serumu ili brzinu glomerularne filtracije.105 Osim toga, nekoliko velikih randomiziranih studija pokazalo je da statini moduliraju proliferaciju i upalu stanica i da dugotrajna (2 godine) terapija statinima nakontransplantacija bubregamože usporiti brzinu opadanja funkcije bubrega.106

Sistem N-acetilcisteina i glutationa

Netretman N- acetilciste I je prijavljen na niže markereoksidativnostresbez značajnog utjecaja na histopatološke lezije nakon reperfuzijske ozljede kod pacova.107 N-acetilcistein također umanjuje peroksidaciju lipida i povećava nivoe glutationa nakon indukcije ishemije-reperfuzije kod pacova.75 Istodobna primjena N-acetilcisteina i NO-acetilcisteina ima donor (natrijum idonfos) nifos. utvrđeno je da smanjuje reperfuzijsku ozljedu bubrega u donorskim bubrezima namijenjenim za transplantaciju.76 N-acetilcistein poboljšava rane ishode preminulog donoratransplantacija bubregaslabljenjemoksidativni stres.24 Tretman N-acetilcisteinom, koji služi kao prekursor za proizvodnju redukovanog glutationa, nije pokazao značajnu promjenu u redoks parametrima plazme transplantiranih pacijenata sa stabilnimfunkciju bubrega. Međutim, primjena N-acetilcisteina je poboljšala procijenjenu brzinu glomerularne filtracije i povećala kolesterol lipoproteina visoke gustine, što je u pozitivnoj korelaciji sa aktivnošću glutation peroksidaze.106 Osim toga, ciklosporinom indukovana nefrotoksičnost značajno je poboljšana N-acetilcisteinom. 108

Selen

Kao esencijalni sastojak glutation peroksidaze i srodnih enzima, selen igra glavnu ulogu u redoks reakcijama. U stvari, pokazalo se da suplementacija selenom tokom 3 meseca kod pacijenata koji primaju transplantaciju normalizuje sistem glutationa i nivo holesterola lipoproteina niske gustine.60

Insulin

Ishemija-reperfuzija i hiperglikemija su glavni induktorioksidativnostresi imaju glavnu ulogu u patofiziologiji ozljeda tkiva kod primatelja transplantata. Kod primalaca kadaveričnih alotransplantata bubrega liječenih intravenskim inzulinom za održavanje glukoze u krvi ispod 10 mmol/L, vrijednosti ukupnih antioksidansa za hvatanje radikala u plazmi bile su značajno veće od kontrolne grupe 1. i 4. dana nakon transplantacije.109

Apotransferin

Redoks aktivno željezo se oslobađa u cirkulaciju kao odgovor na bubrežnu ishemiju-reperfuziju. Snažnim vezanjem elementarnog željeza, apo transferin snižava cirkulirajuće redoks aktivno željezo i štiti od oštećenja reperfuzije bubrega putem inhibicijeoksidativnostresi upala. Apotransferin bi se mogao koristiti u liječenju akutnog zatajenja bubrega, što se vidi nakon transplantacije oštećenja organa uzrokovanog ishemijom.110

Rešenje za očuvanje

Dodavanje antioksidansa otopinama za konzerviranje može biti ispravna strategija za zaštitu organa odoksidativnostresi minimiziraju oštećenje organa uzrokovano skladištenjem u hladnom stanju. Očuvanje bubrežnog tkiva prije transplantacije ima veliku ulogu u ishodu organa. Otopina histidin-triptofan-ketoglutarata (HTK) rezultira boljim preživljavanjem, nižom stopom početnog nefunkcionisanja i smanjenim slobodnim radikalima. 111 Dodavanje selena otopini za konzerviranje štiti bubrege odoksidativni strestokom tople i hladne ishemije.112 Life je veštački konzervans koji sadrži hranljive materije, faktore rasta i neproteinski nosač kiseonika i hranljivih materija. Ovo rješenje smanjuje i toplu i hladnu bubrežnu ishemiju-reperfuziju u poređenju sa otopinom Univerziteta Wisconsin (UW), što je procijenjeno oslobađanjem laktat dehidrogenaze.113 Dodavanje odabranih flavonoida u UW ili Euro-Collins otopinu ublažava ozljede uzrokovane skladištenjem u hladnom manje lipidne peroksidacije.114 Lidoflazin, blokator unosa kalcijuma, poboljšava svojstva očuvanja UW rastvora u modelu pacova. 115 Dodavanje selena u reperfuzijsku otopinu (HTK, čuvanje) dovodi do smanjenja koncentracije MDA u roku od 2 sata nakon transplantacije.116 Dodavanje inhibitora protein kinaze aktiviranih p38 mitogenom u otopinu UW u otopini za konzerviranje bubrega svinja rezultiralo je manjim nivoima TNF-a i manjom apoptozom .117 Također, dodavanje mito-kinona, antioksidansa usmjerenog na mitohondrije, otopini za očuvanje UW smanjuje proizvodnju oksidansa za oko 2-puta, potpuno sprječava mitohondrijalnu disfunkciju i značajno poboljšava vitalnost stanica i/ili morfologiju bubrega.118 Ovo predstavlja potencijalno korisne strategije za poboljšanje ishoda transplantacije. Upoređujući UW i HTK rastvor za konzervaciju, bubrezi očuvani HTK proizvode najveće vrijednosti ROS.119 Međutim, perfuzija s HTK prije skladištenja u UW može poboljšati rezultate koji se ogledaju u smanjenju slobodnih radikala.111 Kod pacova kapacitet intravenske infuzije DHL-HisZn, novog derivata lipoične kiseline, u inhibiciji stvaranja reaktivnih vrsta kiseonika i prevenciji reperfuzijske povrede bubrega. Predtretman DHL-HisZn prije indukcije ishemije-reperfuzije, smanjene ozljede tkiva izazvane reperfuzijom, nivoi serumskog kreatinina, uree u krvi i MDA u bubrezima pacova s ​​oštećenjem bubrežne reperfuzije.120 Inhibicija trombina tokom očuvanja autotransplanta u modelu svinjafunkciju bubrega, štiti od kroničnih upala ioksidativni stres. Stoga bi antikoagulansi mogli biti ključni tretman za poboljšanje kvaliteta bubrega za transplantaciju.121 Kada se L-karnitin doda Belzerovom rastvoru za očuvanje bubrega, manje reperfuzione povrede ioksidativni stresotkrivena je povreda. Nadalje, uočena je smanjena peroksidacija lipida, inducibilna ekspresija sintaze dušikovog oksida i stvaranje slobodnih radikala.122,123

Sistem azotnog oksida

Smanjenje kofaktora NOS, tetrahidrobiopterina i akumulacija inhibitora NOS, asimetričnog dimetilarginina ili odvajanje normalnog homodimernog stanja endotelnog NOS rezultira konverzijom izoformi NOS iz enzima koji proizvode NO u enzime koji proizvode superoksid. U skladu s tim, procijenjen je učinak NOS kofaktora tetrahidrobiopterina na rano odbacivanje kod štakora.transplantacija bubregamodel. U modelima alografta, prekursor tetrahidrobiopterina (sepiapterin) doveo je do primjetnog smanjenja proizvodnje superoksida i bio je praćen smanjenjem periarterijske infiltracije makrofaga i povećanjem proizvodnje NO, ali ovi efekti nisu uočeni kod transplantacije izotransplantata.124 U randomizirana dvostruko slijepa studija, L-arginin (supstrat za proizvodnju NO od strane NOS) suplementacija je poboljšala funkciju bubrega utransplantacija bubregaprimaoci.125

Drugi agenti

L-karnitin je endogeno jedinjenje mitohondrijske membrane, koje može efikasno zaštititi reperfuzijsku ozljedu u bubregu. U stvari, pokazalo se da dodatak L-karnitina u mediju kulture 12 sati prije reperfuzijske ozljede inhibira ozljede uzrokovane vodikovim peroksidom, stvaranje intracelularnih reaktivnih vrsta kisika i peroksidaciju lipida na način ovisan o koncentraciji u kultiviranom ljudskom proksimalnom tubularnom epitelu. ćelijska linija. Ovaj efekat je posredovan promicanjem endogenih antioksidativnih molekula kao što su glutation peroksidaza, katalaza i SOD. Osim toga, L-karnitin je smanjio fragmentaciju DNK i aktivnost kaspaze-3.126 Taurin je moćan hvatač slobodnih radikala koji ublažava oštećenja izazvana slobodnim radikalima i stoga može biti potencijalno koristan u različitimbolesti bubrega. Ova organska kiselina može spriječiti FK{0}}indukovanu toksičnost bubrega slabljenjem proizvodnje reaktivnih vrsta kiseonika, in vitro.127 Pokazalo se da davanje taurina donatorima prije nefrektomije štiti bubrežne transplantate od ozljeda i poboljšava funkciju grafta ograničavanjemoksidativnostresu modelu transplantacije štakora.128 Predloženo je da neenzimski put vezan za reaktivne vrste kiseonika proizvodi 8-je prostaglandin F2, koji je pokazateljoksidativni stres. Pokazalo se da neselektivni (acetilsalicilna kiselina) ili selektivni inhibitor cikloksigenaze-1 u potpunosti ukida proizvodnju 8- prostaglandina F2 i prostaglandina F2 tokom reperfuzijske povrede u bubrezima. Također, pretpostavlja se da bi riblje ulje moglo smanjiti ili potisnutioksidativnostresi proizvodnju prostaglandina F2 i kao takvi mogu biti korisni u ublažavanju reperfuzijske ozljede. Kako bismo testirali ovu hipotezu u randomiziranom ispitivanju, 22transplantacija bubregapacijentima je davan ili dodatak prehrani ribljeg ulja, 6 g/d (720 mg dokozaheksaenske kiseline i 1080 mg eikozapentaenske kiseline) ili placebo tokom 6 mjeseci. Suprotno očekivanjima, suplementacija omega{4}} masnim kiselinama podigla je nivoe 8-izoprostana u plazmi, dok ga je placebo snizila.129 Međutim, pokazalo se da dugotrajna suplementacija omega-3 umanjuje pojačanu regulaciju pro -oksidativni, proinflamatorni i profibrotički putevi i smanjuju tubulointersticijsku fibrozu kod štakora sa CKD izazvanom subtotalnom nefrektomijom.130 Poređenje antioksidativnog kapaciteta anestetičkih indukcionih agenasa, propofola i tiopentona, pokazalo je da propofol deluje protivoksidativni stresefikasnije smanjenjem formiranja glavnog F(2)-izoprostana kod transplantiranih pacijenata.131 Pretransplantacijsko liječenje zečjim antipacovskim timocitnim imunoglobulinom u modelu reperfuzijske ozljede kod štakora pokazalo je da smanjuje infiltraciju makrofaga, CD4 plus i CD8 plus T ćelije i antigen- 1-pozitivne ćelije povezane sa funkcijom leukocita u alograftu nakon hladne ishemije. Međutim, predtretman zečjim imunoglobulinom protiv timocita pacova nije imao efekta ni na težinu infiltracije granulocita.oksidativni stres.23 Dodatak prehrani sa karotenoidom, astaksantinom, pokazao je obećavajuće rezultate kao antioksidans i protuupalno sredstvo protiv kardiovaskularnih bolesti utransplantacija bubregaprimaocima. U studiji od 66transplantacija bubregaprimateljima koji su upisani da primaju ili 12 mg/d astaksantina ili placebo tokom 1 godine, grupa kojoj je davan astaksantin pokazala je niže izoprostane u plazmi što odražava njegovu efikasnost kao antioksidansa.132 Pokazalo se da Tempol, mimetičko jedinjenje superoksid dismutaze smanjuje nivoe MDA u plazmi i pojačavaju aktivnost SOD bubrežnog tkiva kod pacova sa subtotalnom nefrektomijom. Međutim, to nije uspjelo suzbitioksidativni stresi zapravo je ubrzao pogoršanje funkcije i strukture bubrega.133 To se pripisuje povećanom stvaranju vodikovog peroksida koji je snažan aktivator nuklearnog faktora kapa B, koji je glavni regulator gena koji kodiraju brojne pro-upalne citokine i pro-apoptotičke faktore. .

Biljke

Nigella sativa je jednogodišnja cvjetnica, porijeklom iz južne i jugozapadne Azije, čije je zaštitno djelovanje protiv ishemijsko-reperfuzijskih oštećenja različitih organa ranije dokumentovano. Istodobna primjena Nigella sativa s indukcijom reperfuzijske ozljede na modelu pacova bila je efikasna u smanjenju nivoa uree i kreatinina u krvi i smanjenju rezultata tubularne nekroze. Tretman Nigella sativa je značajno smanjenoksidativnostresindeks i nivo ukupnog oksidativnog statusa i povećan ukupni antioksidativni kapacitet u bubrežnom tkivu i krvi.134 Izvještava se da ligustrazin, ključna komponenta kineske biljke chuanxiong, štiti bubrege miša od ozljeda toplom reperfuzijom.135 Primjena ligustrazina u studiji životinje su značajno smanjile aktivnost mijeloperoksidaze, snizile nivo MDA i povećale aktivnost SOD.135

Dijeta

Čini se da dijeta mediteranskog tipa povećava kapacitet tijela da sadrži reaktivne vrste kisika.136 Zapravo, prospektivna studija na 160 odraslih primalaca alografta bubrega pokazala je da mediteranska prehrana smanjuje rizik od metaboličkog sindroma nakon godinu dana praćenja. 137

Vraćanje funkcije bubrega: transplantacija bubrega i cistanche

ZAKLJUČCI

Oksidativnostresje čest uzrok oštećenja alografta nakon transplantacije; pacijenata s reperfuzijskim ozljedama, koje mogu izazvatioksidativnostres, skloni su akutnom odbacivanju alografta, odgođenoj funkciji transplantata, kroničnoj nefropatiji alografta i endotelnoj disfunkciji. Kronično zatajenje bubrega, upala, dijabetes melitus, reperfuzijska ozljeda i imunosupresivni agensi su među mnogim faktorima rizikaoksidativni stres. Postoje različiti markeri u krvi, urinu i bubrežnom tkivu koji se mogu koristiti kao indikatorioksidativni stresstatus. Zbog činjenice daoksidativni stresmože utjecati na kratkoročno i dugoročno preživljavanje i transplantata i pacijenta, korišteni su različiti profilaktički i terapijski pristupi za smanjenjeoksidativni stres, u rasponu od smanjenja vremena ishemije do promjena u sastavu otopine za konzerviranje i upotrebe raznih hvatača slobodnih radikala.

REFERENCE

1. Cottone S, Palermo A, Vaccaro F, et al. Kod pacijenata sa transplantiranim bubregom upala ioksidativnostressu međusobno povezane. Transplant Proc. 2006;38:1026-30.

2. Juskowa J, Paczek L, Laskowska-Klita T, Rancewicz Z, Gajewska J, Jedynak-Oldakowska U. [Odabrani parametri antioksidativnog kapaciteta u primaocima renalnog alografta]. Pol Arch Med Wewn. 2001;105:19-27. Poljski.

3. Barakat N, Hussein AA, Abdel-Maboud M, El-Shair MA, Mostafa A, Abol-Enein H. Ishemija-reperfuzijska ozljeda u transplantaciji bubrega: uloga dušikovog oksida u eksperimentalnom modelu štakora. BJU Int. 2010;106:1230-6.

4. Aveles PR, Criminacio CR, Goncalves S, et al. Povezanost između biomarkera karbonilnog stresa sa povećanim sistemskim upalnim odgovorom u različitim fazamahronična bolest bubregai nakon transplantacije bubrega. Nephron Clin Pract. 2010;116:c294-9.

5. Kamgar M, Zaldivar F, Vaziri ND, Pahl MV. Antioksidativna terapija ne poboljšava stanjeoksidativnostresi upala kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti. J Natl Med Assoc. 2009;101:336-44.

6. Pawlak K, Pawlak D, Mysliwiec M. Oštećena funkcija bubrega i trajanje terapije dijalizom povezani su soksidativnostresi nivoi proaterogenih citokina kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti. Clin Biochem. 2007;40:81-5.

7. Simmons EM, Langone A, Sezer MT, et al. Utjecaj transplantacije bubrega na biomarkere upale ioksidativnostreskod pacijenata u završnoj fazi bubrežne bolesti. Transplantacija. 2005;79:914-9.

8. Kocak H, Ceken K, Yavuz A, et al. Utjecaj transplantacije bubrega na funkciju endotela kod pacijenata na hemodijalizi. Transplantacija Nephrol Dial. 2006;21:203-7.

9. Vural A, Yilmaz MI, Caglar K, et al. Procjena odoksidativnostresu ranom posttransplantacijskom periodu: poređenje režima ciklosporina A i takrolimusa. Am J Nephrol. 2005;25:250-5.

10. Perrea DN, Moulakakis KG, Poulakou MV, Vlachos IS, Papachristodoulou A, Kostakis AI. Korelacija izmeđuoksidativnostresi imunosupresivna terapija kod primatelja bubrežnog transplantacije s neometanim postoperativnim tokom i stabilnom bubrežnom funkcijom. Int Urol Nephrol. 2006;38:343-8.

11. Favreau F, Petit-Paris I, Haute T, et al. Proizvodnja F2-izoprostana zavisna od 1-ciklooksigenaze i promjene u redoks statusu tokom tople bubrežne ishemije-reperfuzije. Free Radic Biol Med. 2004;36:1034-42.

12. Minz M, Heer M, Arora S, Sharma A, Khullar M. Oksidativni status u stabilnoj transplantaciji bubrega. Transplant Proc. 2006;38:2020-1.

13. Zahmatkesh M, Kadkhodaee M, Mahdavi-Mazdeh M, et al.Oksidativnostresstatus kod primalaca transplantiranih bubrega. Exp Clin Transplant. 2010;8:38-44.

14. Kosieradzki M, Kuczynska J, Piwowarska J, et al. Prognostički značaj slobodnih radikala: posredovana povreda koja se javlja kod donora bubrega. Transplantacija. 2003;75:1221-7.

15. Kosieradzki M, Rowinski W. Ishemija/reperfuzijska povreda utransplantacija bubrega: mehanizmi i prevencija. Transplant Proc. 2008;40:3279-88.

16. Morales-Indiano C, Lauzurica R, Pastor MC, et al. Veće posttransplantacijske upale ioksidacijapovezani su sa pogoršanjemfunkciju bubregakod pacijenata sa dijabetes melitusom prije transplantacije. Transplant Proc. 2009;41:2126-8.