Tri slučaja terapije Nivolumabom plus ipilimumabom kod pacijenata na hemodijalizi s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica

Abstract.

Pozadina: Iako je ispitivanje CheckMate 214 potvrdilo djelotvornost kombinovane terapije nivolumab-ipilimumab u uznapredovalom ili metastatskom karcinomu bubrežnih stanica (mRCC), njena sigurnost i djelotvornost kod pacijenata sa završnom bubrežnom bolešću (ESRD) na hemodijalizi ostaje neistražena. Prikaz slučaja: Svi pacijenti su bili muškarci i bili su podvrgnuti mRCC tretmanu sa parcijalnom nefrektomijom ili nefrektomijom. Imali su ESRD i bili su na hemodijalizi. Slučajevi 1 i 2 pokazali su metastaze u limfnim čvorovima i plućima nakon početne operacije i primili terapiju nivolumab-ipilimumabom.

Slučaj 1 imao je insuficijenciju nadbubrežne žlijezde stupnja 3 nakon četiri kursa, što je kontrolirano steroidima. Slučaj 2 nije imao neželjene događaje. Oba su bila dobro kontrolisana sa potpunim (CR) ili delimičnim odgovorom (PR). Slučaj 3 je pretrpio lokalni recidiv nakon nefrektomije i primao je kombiniranu terapiju. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde stupnja 3 pojavila se nakon tri kursa, a veličina tumora se nije značajno promijenila. Zaključak: Kombinovana terapija nivolumabom i ipilimumabom može efikasno lečiti pacijente sa mRCC sa ESRD koji su na hemodijalizi.

Liječenje metastatskog karcinoma bubrežnih stanica (mRCC) značajno se promijenilo dolaskom inhibitora imunološke kontrolne tačke (ICI). Za pacijente koji su klasifikovani kao sa srednjim i slabim rizikom prema Međunarodnom konzorcijumu baze podataka o metastazama RCC (IMDC) (1), kombinovana terapija nivolumab-ipilimumab nudi značajno veće stope ukupnog preživljavanja (OS) od sunitiniba kao što je prikazano u ispitivanju CheckMate 214 (2) . Međutim, ovo kliničko ispitivanje isključilo je pacijente sa ESRD koji su bili na hemodijalizi. Incidencija RCC-a kod pacijenata na hemodijalizi veća je nego u općoj populaciji (3). Osim toga, pacijenti s mRCC češće se susreću u stvarnoj kliničkoj praksi. Međutim, postoji nedostatak utvrđenih strategija liječenja pacijenata s mRCC koji su podvrgnuti hemodijalizi.

Ovdje izvještavamo o nalazima tri pacijenta s mRCC koji su bili na hemodijalizi liječenih kombinovanom terapijom nivolumab-ipilimumab.

Kako bubrežna bolest napreduje, mogu se pojaviti sljedeći simptomi. Mučnina i povraćanje, grčevi u mišićima, gubitak apetita, oticanje stopala i gležnjeva, suha koža, svrab, kratak dah, nesanica, mokrenje previše ili premalo. Ovi simptomi se obično javljaju u kasnijoj fazi, iako se mogu javiti i kod drugih bolesti. U našem istraživanju otkrili smo da Cistanche može liječiti kroničnu bolest bubrega. Cistanche sadrži niz aktivnih sastojaka, kao što su atraktilid, Lycium, adenozin, adenin, deoksiadenozin, itd. Ovi sastojci mogu regulisati funkciju imunog sistema, antioksidativno, antiinflamatorno i druge efekte kako bi se postigao efekat lečenja hronične bolesti bubrega. .

Kliknite kada da uzmete cistanche

Izvještaj o slučaju

Karakteristike i ishodi liječenja tri pacijenta sumirani su u Tabeli I.

Slučaj 1. Muškarcu starom 70- godine dijagnosticiran je tumor desnog bubrega tokom skrining ultrazvučnog pregleda abdomena i upućen je u našu bolnicu na dalju procjenu. Imao je 4. stadijum hronične bolesti bubrega (CKD) zbog skleroze bubrega. Poboljšana kompjuterizovana tomografija (CT) otkrila je sumnjiv RCC prečnika 55 mm koji se nalazi u gornjem polu desnog bubrega. Bio je podvrgnut djelomičnoj nefrektomiji uz pomoć robota u kolovozu 2018. Patološki nalazi su otkrili čiste ćelije RCC, pT1b i negativnu hiruršku marginu. Kontrolni CT u septembru 2019. godine pokazao je metastaze na koži leđa i nakon toga je urađena metastasektomija. Patološka dijagnoza je metastatski RCC. Metastaza paraaortalnih limfnih čvorova (LN) pojavila se u decembru 2019. godine, a metastaze na plućima uočene su u februaru 2020. godine. Pogoršala mu se bubrežna funkcija, a hemodijaliza je započeta u aprilu 2020. godine.

Zbog povećanja LN i metastaza na plućima, liječen je terapijom nivolumabom (240 mg) plus ipilimumabom (1 mg/kg) svake 3 sedmice za IMDC mRCC srednjeg rizika u maju 2020. Nakon 4 kursa terapije nivolumabom-ipilimumabom, LN (Slika 1A) i lezije pluća su pokazale CR.

Nakon toga, prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje (CTCAE) verzija 5.0, došlo je do insuficijencije centralne nadbubrežne žlijezde stupnja 3, koja je neželjeni događaj povezan s imunitetom (irAE). Insuficijencija nadbubrežne žlijezde kontrolirana je oralnim steroidima. Liječen je nivolumabom (480 mg) svake 4 sedmice. Više puta je patio od insuficijencije nadbubrežne žlijezde zbog infekcije urinarnog trakta. Zbog toga je terapija nivolumabom prekinuta. Međutim, bolest je i dalje pod kontrolom, a njegov CR status je ostao sedam mjeseci nakon prestanka liječenja nivolumabom.

Slučaj 2. Muškarac od 63- godine upućen je u našu bolnicu zbog bilateralnih tumora bubrega dijagnosticiranih redovnim pojačanim CT-om. Bio je na hemodijalizi zbog ESRD-a zbog hroničnog glomerulonefritisa od 1994. godine. U aprilu 2011. godine urađena je lijeva laparoskopska nefrektomija, a desna nefrektomija u junu 2011. Patološki nalazi su pokazali papilarni RCC (pT1a) na lijevoj strani (pT1a). pT1a) desno; obje kirurške margine su bile negativne.

Nakon operacije, pacijent je prekinuo posjete bolnici. U septembru 2020. godine posjetio je našu bolnicu sa dijagnosticiranim metastazama na plućima i LN na CT-u u bolnici za dijalizu održavanja. Liječen je nivolumabom (240 mg) i ipilimumabom (1 mg/kg) svake 3 sedmice zbog IMDC mRCC srednjeg rizika. Metastaze pluća i LN su se smanjile u veličini (PR) bez ikakvih neželjenih događaja (Slika 1B). Nakon 4 kursa kombinovane terapije, terapija nivolumabom je započeta svake 4 nedelje. Do sada je primio pet kurseva nivolumaba. Njegov rast tumora ostaje kontroliran PR statusom, a do pisanja ovog izvještaja nisu zabilježeni nikakvi neželjeni događaji.

Slučaj 3. Muškarac od 40- godine bio je na hemodijalizi zbog završnog stadijuma bubrežne bolesti (ESRD), čija etiologija nije bila poznata, od 2008. godine. Bio je podvrgnut laparoskopskoj nefrektomiji zbog cističnog tumora lijevog bubrega u drugoj bolnici 2018. godine, a bubrežna cista je pukla tokom operacije. Patološka dijagnoza bila je čista stanica RCC (pT1a), a kirurška margina je bila negativna. Kontrolni CT u decembru 2019. otkrio je mekotkivne mase u lijevom retroperitonealnom prostoru.

Ovi tumori su se uvećali do januara 2021. godine i on je upućen na liječenje u našu bolnicu. Počeo je uzimati nivolumab (240 mg) i ipilimumab (1 mg/kg) svake 3 sedmice za IMDC mRCC srednjeg rizika. Nakon tri kursa kombinovane terapije, primljen je u Hitnu pomoć zbog visoke temperature i umora. Daljnjim pregledom dijagnostikovana je centralna nadbubrežna insuficijencija 3. stepena, a pacijent je primao steroidnu terapiju. Veličina lokalno rekurentnih tumora nije se značajno promijenila, što ukazuje na stabilnu bolest (SD). Nakon kontrole nadbubrežne insuficijencije steroidima, započeli smo monoterapiju nivolumabom (480 mg/4 sedmice). Liječen je sa tri kursa nivolumaba i postigao je status SD bez dodatnih AE.

Diskusija

Ispitivanje CheckMate 214 2018. godine pokazalo je djelotvornost liječenja prve linije kombiniranom terapijom nivolumab-ipilimumab za uznapredovali ili metastatski RCC bistrih stanica. Kombinirana terapija također može biti od pomoći za RCC koji nije jasnih stanica (4), čak i sa srčanim metastazama (5). Nasuprot tome, kombinovana terapija za papilarni RCC imala je visoku stopu progresivne bolesti (PD) i lošije preživljavanje bez progresije u odnosu na RCC sa čistim ćelijama (6). Međutim, obje studije isključile su pacijente na hemodijalizi. Stoga ne postoji utvrđena strategija liječenja pacijenata s mRCC sa ESRD-om koji su na hemodijalizi.

Postoji nekoliko izvještaja o slučajevima ESRD pacijenata sa mRCC liječenim korištenjem ICI. 68--godišnji muškarac s mRCC koji je bio na hemodijalizi 20 godina navodno je imao kontroliranu bolest uz dugotrajnu primjenu nivolumaba bez imunološki povezanih nuspojava (irAEs) nakon što se sunitinib smatrao neefikasnim (7). U drugom slučaju, 77--godišnji muškarac sa mRCC koji je bio na hemodijalizi, nivolumab je korišten kao tretman četvrte linije. Doživeo je respiratornu insuficijenciju dve nedelje nakon uvođenja nivolumaba i zahtevao je intubaciju. Njegov slučaj se smatrao pseudoprogresijom tumora, a njegovo stanje se poboljšalo antibioticima i diurezom, što je omogućilo ekstubaciju nakon 2 dana. Osam mjeseci nakon uzimanja nivolumaba, pacijentov rak je dobio PR status (8). Cavalcante et al. prijavili su dva slučaja pacijenata na hemodijalizi s metastatskim melanomom liječenih ipilimumabom (9).

Iako se pojavio svrab 1. stepena, terapija ipilimumabom je pomogla u postizanju PR statusa u prvom slučaju, au drugom slučaju postizanju CR statusa sa buloznim pemfigoidom 3. stepena. Rečeno je da su irAEs povezani s prognozom pacijenata sa ICI-om liječenim mRCC. Štaviše, pacijenti sa IRAE imali su značajno duže preživljenje OS i bez progresije od onih bez (10).

U našem slučaju, tumor je bio dobro kontrolisan kod svakog pacijenta sa statusom CR, PR ili SD. Budući da su naši slučajevi bili čistoćelijski ili papilarni RCC, efikasnost kombinovane terapije za pacijente sa stečenom cističnom bolešću udruženom sa RCC, koja se javljala i kod pacijenata na hemodijalizi, nije bila jasna. Štaviše, moramo uzeti u obzir da lokalni odgovori na nivolumab mogu varirati ovisno o organu koji je metastazirao (11).

Međutim, u pogledu štetnih događaja, dva od tri pacijenta su patila od insuficijencije centralne nadbubrežne žlijezde stupnja 3, koja se mogla kontrolirati steroidnom terapijom. Kod prvog pacijenta se zbog infekcija ponovila insuficijencija nadbubrežne žlijezde.

Sistematski pregled literature otkrio je da pacijenti koji su primali kombinovane ICI imaju veću incidencu insuficijencije nadbubrežne žlijezde od onih koji su primali ICI monoterapiju (12-14). Međutim, ovaj pregled nije razmatrao slučajeve pacijenata na hemodijalizi. Nekoliko pacijenata sa centralnom adrenalnom insuficijencijom izazvanom ipilimumabom navodno treba da nastavi sa steroidnom terapijom zbog perzistentne centralne adrenalne insuficijencije (15). Pacijenti sa ESRD-om mogu imati veću incidencu infekcija od opće populacije zbog stečenog imunodeficijencije (16), a steroidi mogu dodatno povećati rizik od infekcija (17). Uzimajući u obzir ova zapažanja, pacijenti na hemodijalizi imaju značajan rizik od infekcija kada su na steroidima.

Na osnovu nalaza našeg slučaja, smatralo se da su infekcije izazvale relativnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, kao u našem prvom slučaju. Kod pacijenata koji se podvrgavaju hemodijalizi i primaju kombinovane ICI, infekcije ili bilo koji stres mogu izazvati relativnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde. Međutim, poređenje AE kod pacijenata na hemodijalizi ostaje izazov zbog ograničenog broja izvještaja o slučajevima.

Pacijenti na hemodijalizi koji primaju steroide zbog IRAE moraju se pažljivo pratiti. Kombinirana terapija nivolumab-ipilimumab za pacijente s mRCC sa ESRD može pomoći u efikasnom upravljanju bolešću.

Zaključak

Izvijestili smo o slučajevima tri pacijenta s mRCC koji su bili na hemodijalizi liječenih kombiniranom terapijom nivolumab-ipilimumab. Smatramo da je rano otkrivanje IRAE i pravilno liječenje kritično, posebno kod pacijenata na hemodijalizi koji se liječe kombinovanom terapijom. Kombinovana terapija nivolumab-ipilimumab može se smatrati efikasnom čak i kod pacijenata na hemodijalizi sa mRCC.

Sukobi interesa

Svi autori nemaju sukob interesa o ovom istraživanju.

Prilozi autora

YK je napisao ovaj rukopis i dao tabelu i sliku. YK, KY, JI, TK, HI, KT i TT brinuli su o pacijentima i davali kombinovanu terapiju. Svi autori su pročitali i odobrili konačni rukopis.

Reference

1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI i Choueiri TK: Eksterna validacija i poređenje sa drugim modelima prognostičkog modela Međunarodnog konzorcijuma baze podataka metastatskog karcinoma bubrega: studija zasnovana na populaciji. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B i Istraživači CheckMate 214: Nivolumab plus ipilimumab naspram sunitiniba kod uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K i Tsuzuki T: Karcinom bubrežnih ćelija povezan sa cističnom bolešću je najčešći podtip kod dugotrajnih termin dijalizirani pacijenti: rezultati centralne patologije prema klasifikaciji SZO iz 2016. u multiinstitucionalnoj studiji. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ i Rini BI: Klinička aktivnost ipilimumaba plus nivolumaba kod pacijenata s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica nejasnih stanica. Clin Genitourin Cancer 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012

5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K i Oyama M: Efikasnost nivolumaba plus ipilimumaba kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija istovremeno sa srčanim metastazama: prikaz slučaja. In Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H i Tanabe K: Umjerena efikasnost nivolumaba plus ipilimumaba kod pacijenata sa papilarnim karcinomom bubrežnih stanica. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M i Uemura H: Duža kontrola nivolumaba kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija sa završnom stadijumom bolesti bubrega na dijalizi. Case Rep Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768

8 Carlo MI i Feldman DR: Odgovor na nivolumab kod pacijenta s metastatskim karcinomom renalnih stanica bistrih stanica i završnom stadijumom bubrežne bolesti na dijalizi. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040

9 Cavalcante L, Amin A i Lutzky J: Ipilimumab je bio siguran i efikasan kod dva pacijenta sa metastatskim melanomom i završnom stadijumom bubrežne bolesti. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389

10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R, Topolcan O i Finek J: Neželjeni efekti i ishod pacijenata sa karcinomom liječenih inhibitorima imunološke kontrolne tačke. Anticancer Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063

11 Negishi T, Furubayashi N, Nakagawa T, Nishiyama N, Kitamura H, Hori Y, Kuroiwa K, Son Y, Seki N, Tomoda T, Okajima E i Nakamura M: Site-specific odgovor na nivolumab u karcinomu bubrežnih ćelija. Anticancer Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C i Thompson JA: Upravljanje nuspojavama povezanih s imunitetom kod pacijenata liječenih terapijom inhibitorima imunoloških kontrolnih tačaka: Sažetak smjernica kliničke prakse Američkog društva za kliničku onkologiju. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Salinas C, Renner A, Rojas C, Samtani S i Burotto M: Primarna insuficijencija nadbubrežne žlijezde tokom liječenja inhibitorima imunološke kontrolne tačke: Prikazi slučajeva i pregled literature. Case Rep Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R i Torino F: Endokrini neželjeni efekti izazvani inhibitorima imunološke kontrolne tačke. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A i Lochnan H: Hipofizitis povezan sa terapijom inhibitora imunološke kontrolne tačke. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469

16 Sarnak MJ i Jaber BL: Smrtnost uzrokovana sepsom kod pacijenata sa završnim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa općom populacijom. Kidney Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Youssef J, Novosad SA i Winthrop KL: Rizik od infekcije i sigurnost upotrebe kortikosteroida. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

YUKI KOBARI 1, KAZUHIKO YOSHIDA1, JUNPEI IIZUKA1, TSUNENORI KONDO2, HIDEKI ISHIDA1, KAZUNARI TANABE1 i TOSHIO TAKAGI 1.

1Odjel za urologiju, Tokyo Women's Medical University Hospital, Tokyo, Japan; 2Odsjek za urologiju, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan.

For more information:1950477648nn@gmail.com