Razvoj terapije za spinalnu mišićnu atrofiju: perspektive za mišićne distrofije i neurodegenerativne poremećaje 8. dio

Strategije usmjerene na mišiće

Mišićno-autonomni mehanizmi bolesti kod SMA mogu doprinijeti toku bolesti, posebno u kasnijim fazama kod pacijenata sa SMA tipa 2 i 3 [50]. Nivoi SMN u mišićima i drugim tkivima su veoma niski kod odraslih SMA miševa i pacijenata [50, 138].

Autonomne bolesti mišića su poremećaji nervnog sistema i mišićnog tkiva koji uključuju mnoge vrste stanja, kao što su multipla skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, mijastenija i dr. Ovi poremećaji ne samo da utiču na kretanje mišića, već mogu negativno uticati i na kognitivne funkcije.

Međutim, pozitivan stav može imati pozitivan utjecaj na mišićne autonomne poremećaje i pamćenje. Prvo, istraživanja pokazuju da pozitivan stav može smanjiti težinu i trajanje bolesti. Kada se pacijenti aktivno suočavaju s ovim bolestima, spremniji su prihvatiti liječenje i oporavak, što pomaže ubrzanju procesa oporavka. Osim toga, pozitivan stav može smanjiti anksioznost i depresiju pacijenata zbog bolesti, što narušava pamćenje i kognitivne funkcije.

Osim toga, prilagođavanje načina života također može biti od koristi. Pravilna fizička aktivnost može poboljšati stanje mišića, pospješiti cirkulaciju krvi i opskrbu kisikom, što pomaže u promicanju kognitivnih funkcija mozga. Takođe, zdrava ishrana je ključni faktor. Hranjive namirnice mogu pružiti velike količine vitamina i minerala, što može pomoći u poboljšanju imuniteta i otpornosti tijela, čime se smanjuje rizik od drugih bolesti.

Uz pomoć pozitivnog načina razmišljanja i zdravog načina života, osobe s mišićnim autonomnim poremećajima mogu živjeti s više energije i energije. Iako su ove bolesti neizbježne, zdrav način života može pomoći u smanjenju njihovog negativnog utjecaja na nas i uvelike poboljšati pamćenje i kognitivne funkcije. Stoga treba ostati optimista, suočiti se s izazovima i pokušati živjeti što zdravije i krenuti u pravcu pozitivnog razvoja. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer i Cistanche deserticola može regulisati ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta. Ove supstance su veoma važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Kako bi se spriječio gubitak mišićne mase, inhibicija miostatina je predložena kao opcija jer ovaj izlučeni faktor rasta/diferencijacije djeluje kao negativan regulator rasta i veličine vlakana skeletnih mišića [169, 191, 332].

Aktivnost miostatina je normalno inhibirana folistatinom i miostatinskim propeptidom [118]. Prve studije sa inhibicijom miostatina u modelima teškog SMA nisu pokazale značajne efekte[248, 284].

Zanimljivo je da su efekti inhibicije miostatina bili jači na mišjim modelima blažih oblika SMA. Konkretno, u kasnijim fazama bolesti, čini se da miostatininhibicija ima pozitivan učinak na motoričku funkciju i preživljavanje, kao i na atrofiju mišića i kostiju [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap je selektivno monoklonsko antitijelo koje blokira miostatin [86, 236]. Trenutno se istražuje u fazi 2 TOPAZ studije za 57 pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3 koji su već primali Nusinersen (ambulatorna kohorta; 2-20 mg/kg).

U neambulatornoj kohorti (20 mg/kg), testiran je i kao monoterapija i u kombinaciji sa Nusinersenom. Na istoj liniji, troponin aktivator Reldesemtiv (CK-2127107) se smatra još jednim modulatorom atrofije i gubitka mišića mišićne snage. Ova molekula djeluje usporavanjem oslobađanja kalcija iz troponinskog kompleksa i tako senzibilizira odgovor sarkomera na kalcij [130], što rezultira pojačanom kontraktilnošću.

Ono što je najvažnije, pojačava skeletno-mišićnu silu-frekvencijsku reakciju na nervnu stimulaciju [9]. Reldesemtiv je proučavan u dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji faze 2 (NCT02644668) u dvije kohorte. Oralna primjena jedne doze lijeka Reldesemtiv se dobro podnosi. Da li ovaj tretman također poboljšava motoričku funkciju trenutno se istražuje kod veće grupe pacijenata sa SMA [258].

Humani inzulinu sličan faktor rasta 1 (IGF1), koji je već pokazao neuroprotektivni potencijal kod mišjih modela za SMA, također je testiran na SMARD1/DSMA1 modelima miša (Nmd2J miš). Nmd2J miševi imaju nedostatak IGF-1-i pokazuju pojačanu regulaciju IGF-1 receptora u gastrocnemius mišiću i dijafragmi, što nije uočeno u kičmenoj moždini [159].

Nedostatak IGF-1 može se nadoknaditi farmakološkom primjenom humanog pegilovanog IGF-1. Ova vanjska primjena normalizira diferencijaciju mišićnih vlakana u dijafragmi i dovodi do djelomičnog spašavanja gastrocnemius mišića [159]. Nažalost, kompenzacijski efekat PEG-IGF-1 nije mogao spriječiti atrofiju. Ćelijsko tijelo i gubitak aksona motoneurona nisu smanjeni tretmanom IGF-1 kod Nmd2J miševa [159].

Oligonukleotidne i genske terapije izvan SMA za druge neurodegenerativne i mišićne poremećaje

Većina oligonukleotidnih terapija fokusira se na utišavanje gena i modulaciju transkripcije i spajanja. Budući da oligonukleotidi obično stupaju u interakciju sa svojim ciljnim molekulima putem komplementarnog uparivanja baza, gensko-specifična olovna jedinjenja mogu biti izvedena iz primarne sekvence ciljnog gena.

Također su izvodljive i uspješno uvedene modifikacije za povećanje bioraspoloživosti, kao što je pravilno prolazak plazma membrane i povećana otpornost na nukleaze [182].

Osim toga, bioinformatički alati omogućavaju izbjegavanje predvidljivih efekata od cilja. U smislu ASO aplikacija za individualizirane terapije, također je moguće ciljati specifične sekvence za pacijenta u specifičnim alelima kao što su pojedinačni nukleotidni polimorfizmi (SNP) ili prošireni mutantni transkripti koji sadrže ponavljanje koji su uzročnici rijetkih bolesti. Ovo se čini kao prednost u odnosu na konvencionalni skrining za male molekule zasnovane na efektima na definisane ćelijske ciljne mehanizme.

Iako mali molekuli takođe imaju prednost sistemske primene, obično im je potrebna opsežna toksikološka analiza i hemijska optimizacija da bi se smanjili efekti van cilja. ASO su klasifikovani u ASO kompetentne za RNase H i ASO za sterički blok bez aktivnosti RNaze H.

Stericblock oligonukleotidi mogu ometati transkriptRNA-RNA i/ili RNA-protein interakcije i maskirati specifične sekvence unutar ciljnog transkripta [250]. Uglavnom se koriste za modulaciju alternativnog spajanja kako bi se isključili (preskakanje egzona) ili zadržali specifični egzon(e) (egzoinkluzija). U ovim slučajevima, oligonukleotid 'maskira' signal spajanja pretvarajući ga nevidljivim u spliceosom.

Ovo na kraju dovodi do promjena u događajima spajanja, npr. za zadržavanje eksona 7 SMN2 [277]. U nastavku ćemo dati pregled trenutnih primjena ASO kod neurodegenerativnih i mišićnih poremećaja izvan SMA.

ASO terapije kod amiotrofične lateralne skleroze (ALS) Amiotrofična lateralna skleroza je fatalni motoneuronski poremećaj, pretežno s početkom u odrasloj dobi. 10% slučajeva ALS-a su porodični (fALS), dok se preostali slučajevi smatraju „sporadičnim“ (sALS) bez jasne porodične istorije[150]. Proširene genetske analize otkrile su sve glavne gene za monogenetske oblike ALS-a [42].

Međutim, pitanje o tome kako relevantne mutacije utječu na funkciju odgovarajućih genskih proizvoda u gotovo svim slučajevima nije na odgovarajući način odgovoreno. To ima posljedice na razvoj genetski zasnovanih terapijskih strategija. U slučaju da takve mutacije uzrokuju gubitak funkcije (LOF), potrebno je osmisliti relevantne pristupe za ponovno uspostavljanje ove funkcije.

Mutacije za dobivanje funkcije (GOF) zahtijevale bi blokadu/inhibiciju mutiranog gena i njegovog proizvoda. Međutim, smanjena regulacija ekspresije mutiranog gena obično također utiče na ekspresiju nezahvaćenog alela. Većina mutacija opisanih za porodične oblike ALS-a pokazuju dominantne obrasce nasljeđivanja i podrazumijevaju GOF mehanizme kao što su proteinski agregati ili izmijenjena svojstva proteina koji utiču na bitne ćelijske procese [290 ].

Međutim, postoje dokazi da se GOF i LOF spajaju u nekim genskim mutacijama koje izazivaju ALS, kao što je intronska ekspanzija C9ORF72 [278, 290]. Ova situacija onda zahtijeva strategije koje utiču samo na mutantni gen i transkript. Ovdje ćemo dati primjer primjene ASO u slučajevima SOD1, C9ORF72 i FUS i genetskih ALS modifikatora.

For more information:1950477648nn@gmail.com