Terapija matičnim ćelijama za Alchajmerovu bolest: Pregled eksperimentalnih modela i stvarnosti, 2. dio

2.1.3|hUCB-MSCS

Korisne karakteristike hUCB-MSC uključuju neinvazivno sakupljanje, hipo-imunogenost, superiorni tropizam, visoke potencijale diferencijacije i parakrinu aktivnost.37,38 Stoga se hUCB-MSC pojavljuje kao alternativni izvor za alogenu terapiju posredovanu MSC.

Niska imunogenost se odnosi na supstancu koja uzrokuje slab ili nikakav imunološki odgovor u ljudskom tijelu. Supstance niske imunogenosti često se koriste u proizvodnji proizvoda kao što su medicinski uređaji i farmaceutski proizvodi. U ljudskom imunološkom sistemu, memorijske ćelije su posebna vrsta ćelija koje mogu očuvati brz i efikasan imuni odgovor na vanjsku supstancu tako da može brže i učinkovitije odgovoriti na nju kada se supstanca ponovo susretne u budućnosti. Mnogi ljudi vjeruju da supstance niske imunogenosti mogu imati štetne efekte na memorijske ćelije u tijelu, ali zapravo ne postoji direktna veza između niske imunogenosti i pamćenja.

Iako niskoimunogene supstance same po sebi ne utječu direktno na pamćenje, one mogu utjecati na imunološki odgovor na određene lijekove. Na primjer, medicinski uređaji ili lijekovi proizvedeni korištenjem niskoimunogenih supstanci mogu smanjiti nelagodu i imunološki odgovor pacijenata tokom liječenja, čime se poboljšava iskustvo i efikasnost pacijenata.

Niskoimunogene supstance se široko koriste u medicinskoj nauci. Većina biorazgradive plastike, implantabilnih uređaja i mnogi najčešće korišteni farmaceutski proizvodi napravljeni su od niskoimunogenih supstanci. Ovi proizvodi ne samo da se mogu bolje prilagoditi ljudskom tijelu i smanjiti stimulaciju imunološkog sistema, već mogu efikasno liječiti bolesti i poboljšati kvalitet ljudskog života. Stoga su niskoimunogene supstance jedno od važnih dostignuća moderne medicine i nauka o životu. Široko se koriste u medicinskim i zdravstvenim poljima i dali su veliki doprinos ljudskom zdravlju.

Ukratko, ne postoji direktna veza između niske imunogenosti i pamćenja. U oblasti medicine i prirodnih nauka široko se koriste niskoimunogene supstance koje mogu efikasno lečiti bolesti i poboljšati iskustvo i efikasnost lečenja pacijenata. One su jedno od važnih dostignuća moderne medicine i nauka o životu. To pokazuje da moramo poboljšati pamćenje. Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati načine za poboljšanje funkcije mozga

Terapeutski efekti hUCB-MSC-a su verificirani na 5 × FAD miševima i netransgenim Sprague-Dawleyratovima.37,39,40 Štaviše, njihova sigurnost i djelotvornost su također procijenjene kroz klinička ispitivanja faze I/IIa (NCT02054208) kod pacijenata s Alchajmerovom bolešću. .37

Sekretom hUCB-MSC uključuje multifunkcionalne molekule, kao što je inhibitorni efekat galektina-3na aberantnu tau fosforilaciju, uloga ICAM-1 u uklanjanju A plakova i efekat faktora rasta/diferencijacije 15 (GDF15) o neurogenezi u AD modelima.39,41,42 hUCB-MSC-i mogu značajno smanjiti A-zavisnu AD patologiju, kao što je pokazano sistemom kokulture hUCB-MSC-a i primarnih hipokampalneurona miša.

Parakrini trombospondin-1 (TSP-1) hUCB-MSC može spasiti neurone od gubitka sinaptičke gustoće izazvanog A peptidom, čime se poboljšava kognitivne funkcije kod modela miša sličnog AD.37

2.1.4|ESCS

Transplantirane mišje neuronske prekursorske stanice izvedene iz ESC mogu se transdiferencirati u fenotip kolinergičkih stanica, poboljšavajući performanse prostornog pamćenja kod štakora sličnih AD ibotenskom kiselinom.43 Kada se ljudski ESC transplantiraju u krišku hipokampusa miša, stabilna generacija holinergičkih neurona pospješuje ponovnu formiranje neurona .44

Druga studija izvještava da se ljudski ESC mogu transformirati u GABAergične i kolinergičke neuronske podtipove, što dovodi do poboljšanja prostornog pamćenja i mogućnosti učenja kod mišjih modela.45 Kranijalna transplantacija ljudskog ESC-a može spasiti kognitivna oštećenja kod zračenjem tretiranih atimičnih golišava.46

Iako je transplantacija ESC pokazala sposobnost poboljšanja kognitivne funkcije na modelima glodavaca, njen klinički značaj je ograničen zbog pluripotentnog nekontrolisanog rasta ćelija i tumorigeneze.47 Uprkos velikom broju pretkliničkih istraživanja, postoje inherentna etička i imunogena ograničenja u upotrebi alogene terapije zasnovane na ESC. 48

2.1.5|iPSCS

iPSC su proizvod autolognih izvora koji koriste najsavremeniju ćelijsku tehnologiju. Ljudski iPSC-ovi su generirani iz primarnih fibroblasta koji su izolovani od pacijenata sa porodičnom AD ili od zdravih osoba.49 U iPSC-ovima iz sporadične AD, APOE4 se može pretvoriti u APOE3 kako bi se ublažile višestruke patologije povezane s AD, kao što su A agregati i hiperfosforilirani tau.50,51

Transplantacija iPSC-a je pokazala dugotrajno preživljavanje i efikasnost u pretkliničkim studijama, uključujući model glodara ishemijskog moždanog udara i APP transgene miševe.52,53 Terapeutski efekat somatskih ćelija dobijenih iz iPSC-a na pacijente sa porodičnom AD se procenjuje kroz kliničko ispitivanje NCT0087478.

Prekursori dobijeni od HumaniPSC-a mogu se diferencirati u zrele holinergičke neurone i formirati sinaptičke mreže, poboljšavajući neurološke funkcije i poboljšavajući oštećenje pamćenja.52,54 iPSC-NSC-ovi mogu smanjiti proinflamatorne faktore kroz efekat posmatranja povezanog sa neurotrofinima nakon implantacije u hipokampsilnu hipokampziju5.

Međutim, prednosti autolognih iPSC-a ograničene su fenotipskom neuropatologijom neurona nastalih od pacijenata sa AD, uključujući abnormalne nivoe A, povećani p-tau, smanjenu neuritelnu dužinu i podložnost upalnim izazovima.55–57

2.2|Metode isporuke matičnih ćelija

2.2.1|Intravenozno

Intravenska primjena je relativno pogodna metoda za isporuku matičnih stanica, koja se može primijeniti više puta kroz perifernu venu. Međutim, transfuzirane matične ćelije putuju u sistemskoj cirkulaciji i mogu se infiltrirati u različite organe, sa posebno velikom akumulacijom u plućima.

Matične ćelije koje se ubrizgavaju kroz repnu venu treba vremena da pređu krvno-moždanu barijeru i uđu u hipokampus radi funkcionalnih aktivnosti. Stoga je potrebno poboljšati terapijsku efikasnost intravenske metode.

2.2.2|Intrahipokampalni

Intrahipokampalna isporuka izbjegava krvno-moždanu barijeru, ali zahtijeva 3-dimenzionalni uređaj za pozicioniranje i sistem za snimanje. Štaviše, stereotaktička injekcija je traumatska operacija koja doseže funkcionalno područje hipokampusa.

Stoga je neprikladno raditi više injekcija, što ograničava njegovu kliničku primjenu. Osim toga, lokalni pritisak se može povećati nakon što se matične ćelije ubrizgaju u hipokampus.

Ova promjena tlaka može stvoriti fizički utjecaj, ali njegov potencijalni utjecaj ostaje da se utvrdi. Nasuprot tome, porođaj perifernim venama nema ovu vrstu problema.

2.2.3|Intracerebroventrikularna

Intracerebroventrikularna metoda je slična intrahipokampalnoj primjeni i također zahtijeva 3-dimenzionalni uređaj za pozicioniranje i sistem za snimanje. Fizički pritisak u moždanoj komori je povišen nakon injekcije matičnih ćelija.

U skladu s tim, fizički pritisak cerebralnog tkiva je proporcionalan volumenu transplantiranih matičnih stanica i ovisi o načinu isporuke. Ponekad, čak i ako se koristi isti tip ćelije (tj. BM-MSC), volumen matičnih ćelija se mora prilagoditi zbog različitih procedura isporuke.11

2.2.4|Intranazalno

Intranazalni put je neinvazivan i zgodan način kojim se lako i uzastopno isporučuju lijekovi, egzozomi i matične stanice u mozak.58,59 Ova metoda bez ozljeda pokazuje kliničku izvodljivost i ima važne prednosti u odnosu na konvencionalnu injekciju ili intrakranijalnu transplantaciju.60 Intranazalna isporuka matične ćelije su izvedene na APP/PS1 transgenim miševima, a funkcionalno poboljšanje je potvrđeno.59

Trenutno se nanotehnologija kombinuje sa intranazalnim davanjem matičnih ćelija, što je pokazalo sinergistički efekat na lečenje neuroloških bolesti.60,61 Terapijska efikasnost intranazalne primene još uvek nije dokazana.

2.3|Funkcionalni mehanizam matičnih ćelija

Pretkliničke studije su pokazale da postoji složena signalna mreža uključena u poboljšanje kognitivnih funkcija nakon terapije matičnim stanicama. Reprezentativni putevi signala i potencijalni mehanizmi sumirani su kako slijedi.

2.3.1|Neurogeneza/Sinaptogeneza

Transplantirane matične ćelije doprinose neurogenezi hipokampusa i sinaptičkoj plastičnosti (slika 2). hUCB-MSC se mogu stereotaktički ubrizgati u hipokampus APP/PS1 transgenih miševa, koji stimulišu neurogenezu i sinaptičku plastičnost kroz parakrini GDF-15.39

AD-MSC poboljšavaju endogenu neurogenezu u subgranularnim i subventrikularnim zonama i smanjuju kognitivni pad kod APP/PS1 miševa.62 BM-MSC se transfuzuju u APP/PS1 miševe preko repne vene kako bi se promovirala neurogeneza hipokampusa.11,63

Transplantirane matične ćelije mogu pojačati regulaciju ekspresije galektina-3, aktivirati Wnt signalni put i olakšati lučenje autokrinih i parakrinih citokina kao što su BDNF i NGF, koja su područja povezana s poboljšanjem kognitivnih sposobnosti.39,64 –66

2.3.2|Amiloidne i tau patologije

Taloženje A agregata i formiranje neurofibrilarnih zapleta povezani su sa neuronskom smrću i sinaptičkim gubitkom. Primjena hUCB-MSC-a ublažava hiperfosforilaciju oftau i ublažava oštećenje pamćenja kod miševa.

Nadalje, ovo izlučivanje esencijalnog galektina-3 učestvuje u uklanjanju aberanttau zapetljavanja modulacijom protein-proteinskih interakcija.42 Intrahipokampalna transplantacija hAM-MSC-a značajno smanjuje depozite A i poboljšava memorijsku funkciju kod APP/PS1 miševa.67

BMMSCs ne samo da smanjuju proizvodnju A peptida u korteksu i hipokampusu, već i promovišu razgradnju i transport A proteina. Štaviše, BM-MSC mogu smanjiti nivo fosforilacije tau proteina kod APP/PS1 miševa.11

2.3.3|Upala i imunoregulacija

Terapeutski učinak BM-MSC-a na APP/PS1 transgene miševe uključuje imunoregulatorne mehanizme, uključujući regrutaciju perifernih monocita, mikroglijalnu M1/M2 polarizaciju, pro-/antiinflamatorne citokine, neurotrofin-posredovanu sinaptičku plastičnost i tako dalje.68

BM-MSC mogu regulisati imunološku aktivnost mikrookoline inhibiranjem prekomjerne aktivacije mikroglije. Ekspresija proinflamatornog TNF- i IL-1 je smanjena, dok je nivo antiinflamatornog IL-10 povećan.

Štaviše, BM-MSC dramatično smanjuju broj astrocita i mikroglije.69,70 MSC dobijeni iz ljudske menstrualne krvi mogu smanjiti nivo nekoliko proinflamatornih citokina kao što su IL-1 i TNF-, koji su povezani sa izmijenjenim mikroglijama fenotip kod APP/PS1 transgenih miševa.71 Upala/imunoregulacija je ključna osovina povezana s poboljšanjem sinaptičke funkcije i kognitivnih performansi.

2.3.4|Parakrini i autokrini citokini

Injektirani hUCB-MSC mogu lučiti parakrini GDF-15 u hipokampusu APP/PS1 transgenih miševa, što promoviše neurogenezu i formiranje sinapsi.39 Također, hUCB-MSC proizvode galektin-3 kako bi smanjili hiperfosforilaciju taua, čime se smanjuju aberantne tau zaplete.42 BM-MSC mogu stimulirati angiogenezu hipokampusa kroz ekspresiju faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF).70

Štaviše, BM-MSC regulišu ekspresiju Nrf2, smanjuju oksidativni stres i smanjuju neuronsku apoptozu.72,73 Povećana regulacija neurotrofnih faktora kao što su BDNF i NGF povećava broj NeuN-pozitivnih neurona i podstiče obnavljanje neurona.63,74,75

2.3.5|Poboljšanje formiranja sinapsi

Transplantirani BM-MSC imaju efekte na formiranje sinapsi i endogenu neurogenezu. Potencijalni mehanizmi uključuju (i) stvaranje neurotrofnih faktora, pri čemu transplantacija matičnih ćelija poboljšava kognitivne performanse, što može doprinijeti oporavku sinaptičke povezanosti putem oslobađanja neurotrofina (tj. proteina povezanog s rastom-43 [GAP{{33) }}], BDNF)73,76; i (ii) proliferaciju regulatornih T ćelija.

Imunoregulacija centralnog nervnog sistema zavisi od interakcije između mikroglije i T ćelija. Proliferacija A-reaktivnih Th2 ćelija posredovana mikrogijom povezana je s ekspresijom citokina IL-4 i IL-10, koji mogu uravnotežiti toksični nivo dušikovog oksida (NO) induciranog A proteinom.77,78

MSC mogu stimulirati proliferaciju regulatornih T ćelija.79,80 T ćelije posreduju u sinaptičkoj plastičnosti tako što oblikuju preslušavanje različitih imunih ćelija ili specijalizovanih imunoloških mreža.

For more information:1950477648nn@gmail.com