Razvoj terapije za spinalnu mišićnu atrofiju: perspektive za mišićne distrofije i neurodegenerativne poremećaje, dio 4

Antisense oligonukleotidne strategije Nusinersen/Spinraza™: ASO pristup

ASO su kratki lanci sintetičkih nukleinskih kiselina koje vezuju ciljnu RNK komplementarnim uparivanjem baza kako bi modulirali stabilnost, strukturu i funkciju RNA [247]. Nusinersen je 18-mer ASO modificiran 2'-O-2-metoksietilom fosforotioat da ga zaštiti od brze razgradnje.

Uz kontinuirano poboljšanje životnog standarda ljudi, sve više ljudi počinje obraćati pažnju na svoje zdravstvene probleme. Jedan važan aspekt je pamćenje. Mnogi ljudi smatraju da im pamćenje postepeno opada, a kako poboljšati svoje pamćenje postalo je vrlo važna stvar.

Posljednjih godina studije su pokazale da postoji bliska veza između kratkih lanaca nukleinskih kiselina i pamćenja. Kratki lanac nukleinske kiseline je biološki aktivan molekul koji reguliše nervni sistem i imuni sistem. A pamćenje je jedna od najvažnijih funkcija našeg mozga.

Kratki lanci nukleinskih kiselina mogu poboljšati vitalnost nervnog sistema promovišući popravku i regulaciju nervnog sistema, čineći mozak agilnijim i poboljšavajući pamćenje. Osim toga, kratki lanci nukleinskih kiselina također mogu smanjiti lipide u krvi i krvni tlak, te promovirati kardiovaskularno zdravlje, čime se poboljšava metabolički kapacitet tijela i čini tijelo zdravijim.

Iako je opadanje moždane funkcije prirodna pojava, pamćenje možemo održati na neki način, kao što je jedenjem više hrane kratkog lanca bogate nukleinskim kiselinama, kao što su morske alge, alge, tofu itd. fizička vježba i održavanje dobrih životnih navika također mogu pomoći u poboljšanju našeg pamćenja.

U savremenom društvu pamćenje je veoma važno za sve. Treba obratiti pažnju na odnos kratkih lanaca nukleinskih kiselina i pamćenja, te raznim metodama poboljšati svoje pamćenje i učiniti život energičnijim i vitalnijim. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati suplemente za jačanje pamćenja

Dizajniran je da blokira vezivanje hnRNPA1 za intronski prigušivač spoja N1-(ISS-N1) motiv inintron 7 gena SMN2. Blok vezivanja hnRNP A1 za ovu domenu zauzvrat prekida mjesto inhibitora spajanja i tako promoviše uključivanje eksona 7 u pre-mRNA koja je izvedena iz SMN2 gena [128].

Zbog svoje veličine, ASO ne mogu proći krvno-moždanu barijeru (BBB) ​​i moraju se primijeniti intratekalnom primjenom kako bi ih mogli preuzeti motoneuroni iz cerebrospinalne tekućine (CSF).

Nusinersen je bio prvi lijek koji je FDA odobrila za liječenje SMA u decembru 2016. i EMA u junu 2017. Trenutno, https://clinicaltrials.gov je prijavio 31 kliničko ispitivanje. Ovdje izvještavamo o odabiru studija koje se fokusiraju na nalaze doze s već objavljenim podacima. Prvo kliničko ispitivanje prve faze sa Nusinersenom (CS1, NCT01494701 i CS10,NCT01780246) sprovedeno je sa 28 pacijenata (od 2 do 14 godina) sa SMA tipa 2 i tipa 3.

Ova studija je pružila dokaze da je intratekalna isporuka pojedinačne doze Nusinersena (1 mg, 3 mg, 6 mg ili 9 mg) sigurna i da se dobro podnosi. Nusinersen je više nego udvostručio nivoe SMNproteina u likvoru u liječenim grupama od 6 mg i 9 mg.

Ovo je bilo praćeno značajnim povećanjem motoričke funkcije ilustrovano Hammersmithovom proširenom funkcionalnom motornom skalom (HFMSE) u grupi od 9 mg [44]. Sljedeća faza 2, otvorena studija (CS3A; NCT01839656) sa pacijentima sa SMA tipa 1 sa 2-3 kopije SMN2 (u dobi od 3 sedmice do 6 mjeseci) provedena je s višestrukim dozama Nusinersena. Četiri pacijenta primila su rastuće doze od 6 do 12 mg, a 16 pacijenata intratekalnu injekciju od 12 mg.

Pacijenti u grupi od 12 mg pokazali su inkrementalna postignuća u razvojnim motoričkim prekretnicama na Hammersmithovom neurološkom pregledu dojenčadi-2 (HINE-2) rezultat (od početne vrijednosti do posljednje posjete p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Vjerovatnoća trajnog preživljavanja bez ventilacije također je značajno povećana.

Ispitivanje postmortem tkiva otkrilo je ravnomjernu distribuciju Nusinersena kroz kičmenu moždinu, uključujući motoneurone i mozak, što se poklopilo s pojačanim uključivanjem egzona 7 u SMN2 i povećanjem SMN proteina [88]. Naknadne studije sa liječenjem Nusinersenom na 28 pacijenata sa SMA tipom 2 i tipom 3 (starost 2-5 godina) u trajanju od približno 3 godine pokazale su dugoročnu korist (CS2; NCT01703988 i CS12; NCT02052791).

Pacijenti su počeli sa rastućim dozama (3, 6, 9, 12 mg tokom 253 dana), nakon čega je uslijedio period liječenja sa 12 mg svakih 6 mjeseci više od dvije godine (CS12) [54]. Nakon toga je uslijedila studija SHINE (NCT02594124) kontinuiranom primjenom 12 mg Nusinersena kako bi se procijenili dugoročni klinički efekti Nusinersena.

Liječenje u prve tri godine rezultiralo je poboljšanjem motoričke funkcije i stabilizacijom aktivnosti bolesti koja se značajno razlikovala od prirodne povijesti bolesti. Učesnici sa kasnijim SMA u CS2/CS12/SHINE pokazali su povećanje udaljenosti hoda koje nije primijećeno u prirodnim historijskim kohortama [210] sa stabilizacijom umora i poboljšanjem ambulantne funkcije tokom liječenja Nusinersenom (~5,5 godina) [209].

Rezultati faze 1/2 potaknuli su dizajn dvije velike, multicentrične, randomizirane, lažno kontrolirane studije faze 3 s Nusinersenom: ENDEAR (NCT02193074) kod pacijenata sa SMA tipa 1 i CHERISH (NCT02292537) kod pacijenata sa SMA tipa 2. Studija NCT ENDEAR (307 ENDEAR) ) uključivala je 122 pacijenta SMA tipa 1 u dobi od 7 mjeseci ili mlađe. Oni su randomizirani da primaju višestruke intratekalne doze Nusinersena ili lažnu proceduru u omjeru 2 prema 1 [89]. U studiji CHERISH (NCT02292537) 126 djece je nasumično raspoređeno, u omjeru 2:1, kako bi primili višestruke doze od 12 mg Nusinersena ili lažni postupak.

Srednja dob na početku studije bila je 4 godine (2-9 godina) u Nusinersen grupi i 3 godine (2-7 godina) u kontrolnoj grupi [196]. U obje studije, liječena djeca su pokazala značajno poboljšanje motoričke funkcije u odnosu na kontrolne grupe. U studiji ENDEAR, ukupno preživljavanje bilo je veće u grupi liječenoj Nusinersenom nego u kontrolnoj grupi.

Napravljeno je vrlo upečatljivo zapažanje, budući da su dojenčad sa kraćim trajanjem bolesti na početku studije imala veću vjerovatnoću da će imati koristi od Nusinersena nego oni s dužim trajanjem bolesti. Ključno vrijeme početka liječenja Nusinersenom za maksimalnu terapijsku korist se trenutno istražuje u fazi 2 studije na pacijentima bez simptoma (NURTURE, NCT02386553).

25 uključenih pacijenata je još uvijek živo i ne zahtijevaju stalnu ventilaciju. Svi pacijenti mogu sjediti bez podrške i postići hodanje sa ili bez pomoći i još uvijek bez ventilacijske potpore [59]. U decembru 2016. Nusinersen/Spinraza™ je postao dostupan u preporučenoj dozi od 12 mg po tretmanu za sve pacijente. Trenutno su sigurnost i efikasnost viših doza u fokusu DEVOTE studije (NCT04089566). DEVOTE je podijeljen na dijelove A, B i C.

Dio A je otvorena studija koja se fokusira na sigurnost i podnošljivost Nusinersena (3×28 mg udarne doze i 2×28 mg doze održavanja). Dio B bi trebao pokazati da veće doze poboljšavaju ishode učesnika mjerene CHOP INTENDom i sposobnošću motoričkih vještina.

Ovaj dio je dizajniran kao randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana studija s dojenčadi i kasnijim SMA pacijentima. Pacijenti će dobiti udarne doze od 4×12 mg, nakon čega slijede doze održavanja od 2×12 mg ili doze 2×50 mg i doze održavanja 2×28 mg.

Učesnici koji primaju 12 mg Nusinersen-a, koje je odobrila FDA, služit će kao kontrola. Otvoreni dio C će procijeniti sigurnost i podnošljivost pacijenata u tranziciji koji su već liječeni Nusinersenom najmanje godinu dana.

Oni će dobiti jednu početnu dozu od 20 mg, a zatim dvije doze održavanja od 28 mg četiri i osam mjeseci nakon početka terapije. Nakon ispitivanja DEVOTE slijedi otvorena produžena studija ONWARD (NCT04729907) kao dugoročno produženje.

Programi proširenog pristupa (EAP) za Nusinersen pokrenuti su u nekoliko zemalja kako bi se potvrdile terapeutske prednosti poboljšanja motoričke funkcije [10, 83, 100, 199, 232]. Hagenacker i sar., i Maggi et al. [111, 184]. Primarni ishod u obje studije bio je povećanje HFMSE skora.

Maggi et al. dodatno je izvijestio da se skor RULM (Revidirani modul gornjeg udova) značajno poboljšao kod onih koji sede [184]. Obje studije pružaju dokaze o sigurnosti i djelotvornosti Nusinersena kod pacijenata sa SMA tipa 2 i tipa 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com