Endocitoza izazvana ekscitotoksičnošću kao potencijalna meta za neuroprotekciju moždanog udara, 1. dio

Smanjeno neuronsko preživljavanje-signalizacija i oštećenje mozga: moždani udar je vodeći uzrok smrti širom svijeta, glavni uzrok invaliditeta odraslih i drugi uzrok demencije. Uprkos društvenoj i ekonomskoj važnosti ovog poremećaja, i nakon intenzivnih istraživanja, neefikasni lijekovi su još uvijek stigli u kliniku.

Demencija je progresivna neurodegenerativna bolest koja rezultira postupnim opadanjem kognitivnih funkcija i sposobnosti za obavljanje svakodnevnih aktivnosti zbog oštećenja mozga. Njegove kliničke manifestacije uglavnom uključuju simptome kao što su gubitak pamćenja, smanjena sposobnost razmišljanja i promjene ponašanja.

Mnogo je faktora vezanih za gubitak pamćenja, jedan od najčešćih simptoma pacijenata s demencijom: smanjena "plastičnost", neuspjeh integracije, smetnje koje dovode do zaborava pamćenja, itd. Međutim, to ne znači da osobe s demencijom gube svu memoriju. Naprotiv, zadržavanje pamćenja ovisi o tragovima sjećanja koji su jednom urezani u mozak. Iako je demenciju teško izliječiti, rana dijagnoza može pomoći u kontroli progresije bolesti i rješavanju simptoma. Održavanje pozitivnog stava prema životu i stvaranje smislenog i ugodnog životnog okruženja ili aktivnosti za pacijente s demencijom će u određenoj mjeri zaštititi i poboljšati pamćenje. Na primjer, različite aktivnosti poput čitanja, stvaranja umjetnosti, druženja i putovanja mogu pacijentima pružiti bolje mentalno stanje uz poboljšanje njihovih sposobnosti.

Najvažnije je da se prema osobama sa demencijom trebamo odnositi sa istim poštovanjem, pažnjom i druženjem kao i prema bilo kojoj drugoj bolesti. Dobro psihičko stanje može efikasno ublažiti simptome i efekte koji se vremenom postepeno pogoršavaju i pomoći porodici pacijenta da se bolje suoči i nosi sa bolešću.

Iako demencija u određenoj mjeri utječe na pamćenje pacijenata, to ne znači da su potpuno izgubili sve. Pozitivan stav prema životu, ispravne metode liječenja, dobre psihološke konsultacije i druženje mogu pomoći pacijentima da poboljšaju pamćenje i olakšaju stanje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite znati 10 načina za poboljšanje pamćenja

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% od ukupnog broja slučajeva).

Oštećenje u ovoj situaciji nastaje zbog trombotičke oremboličke okluzije moždane arterije koja uzrokuje smanjenje dotoka krvi u određeno područje moždanog parenhima, pri čemu su neuroni posebno osjetljivi na smanjenje opskrbe glukozom i kisikom.

Stoga je prioritet razviti neuroprotektivne strategije koje će sačuvati neurone od ishemijskih ozljeda i na taj način smanjiti oštećenje mozga i invalidnost pacijenata. Obećavajući pristup uključuje spašavanje područja penumbra koja okružuje infarkt, regije koja je funkcionalno tiha, ali strukturno netaknuta.

Međutim, neuroni u penumbri mogu biti podvrgnuti procesu odgođene smrti poznatom kao ekscitotoksičnost, uzrokovanom prekomjernom stimulacijom N-metilD-aspartat tipa ekscitatornih glutamaterreceptora (NMDAR).

Kritična uloga koju imaju ovi receptori u sinaptičkoj plastičnosti, učenju i pamćenju, zajedno sa dvostrukim funkcijama u neuronskom preživljavanju i smrti (Hardingham et al., 2002), leži u osnovi prethodnog neuspjeha NMDAR blokade kao terapeutske mete u moždanom udaru.

Ipak, nekonkurentni NMDAR antagonist niskog afiniteta memantin je još uvijek u stanju poboljšati kognitivne funkcije i poremećaje ponašanja kod umjerene do teške Alchajmerove bolesti, neurodegenerativnog poremećaja koji je također povezan s ekscitotoksičnošću.

U svakom slučaju, tretman za moždani udar, trenutno istražujemo alternativne strategije kao što je inhibicija neurotoksičnih proteina koji djeluju nizvodno preko prekomjerno aktiviranih NMDAR-a ili usmjereni na poboljšanje neuronskih puteva preživljavanja.

Što se tiče potonjeg, nekoliko laboratorija je odabralo da analizira promociju neurotrofin-ovisnih puteva preživljavanja liječenjem neurotrofnim faktorom koji potiče od mozga (BDNF) kao mogućom strategijom za neuroprotekciju kod moždanog udara, ali i drugih akutnih ili kroničnih poremećaja centralnog nervnog sistema. Međutim, potencijalno upozorenje ovog pristupa je da je signalizacija posredovana BDNF-om dramatično potkopana ekscitotoksičnošću, procesom ne samo centralnim za moždani udar, već, kao što je spomenuto, također povezan s mnogim drugim neurološkim poremećajima (Tejeda and Diaz-Guerra, 2017).

U modelima uzoraka moždanog udara i ljudi, ekscitotoksičnost inducira transkripcione i proteolitičke mehanizme snažno povezane s neurodegeneracijom koji mijenjaju ekspresiju dva glavna moždana izoforma BDNF receptora, kinaze B (TrkB) povezane s tropomiozinom: katalitički aktivnog FL receptora pune dužine (TrkB). skraćeni receptor bez domena tirozin kinaze (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

Ipak, nedavni rad moje grupe pokazao je da je moguće ometati degradaciju TrkB-FL u moždanom udaru i na taj način smanjiti smrt neurona i oštećenje mozga (Tejeda et al., 2019.). Zanimljivo je da su ovi rezultati postignuti prvenstveno sprečavanjem TrkB-FL endocitoze, koja je snažno indukovana ekscitotoksičnošću i prethodi procesuiranju receptora (slika 1).

U ovoj perspektivi, raspravljat ćemo o izgledima korištenja modulacije endocitoze izazvane ekscitotoksičnošću i naknadnog očuvanja proteina preživljavanja membrane, kao neuroprotektivne terapijske strategije za akutne moždane inzulte (moždani udar, epilepsija ili trauma) i ekscitotoksičnost (npr. kronični poremećaji povezani). Alchajmerova, Parkinsonova, Huntingtonova bolest).

Dvostruka uloga endocitoze u preživljavanju neurona i smrti: Endocitoza je sveprisutni fiziološki proces koji posreduje u preuzimanju nutrijenata, internalizaciji receptora i signalizaciji, te bitnim događajima za rast i opstanak ćelije.

Kod neurona, endocitoza je neophodna u sinaptičkom rascjepu nakon oslobađanja neurotransmitera za recikliranje membrana i površinskih proteina. U međuvremenu, u postsinaptičkim membranama glutaminergičkih neurona, endocitoza je centralna za smanjenje dugotrajne depresije površinskih glutamatnih receptora, uglavnom -amino{2 porodica }}hidroksi-5-metil4-izoksazolpropionske kiseline.

NMDAR se takođe podvrgavaju internalizaciji kao odgovor na vezivanje liganda, sazrevanje sinapse ili dugotrajnu depresiju. Dok C-terminalne sekvence GluN2A/B podjedinica usmjeravaju endocitozirane NMDAR na endozome koji se recikliraju, konzervirani motivi u blizini jukstamembranskog regiona GluN1 i GluN2A/B pokreću receptore do lateendosoma i degradacije (Scott et al., 2004).

Naročito, trgovina izoformom TrkB je isto tako veoma važna za neurotrofin signalizaciju u fiziološkim uslovima. Nakon vezivanja BDNF, obje izoforme se brzo i efikasno internaliziraju na način koji ovisi o klatrinu i formiraju signalne endozome.

Međutim, dok se TrkB-T1 pretežno reciklira natrag na ćelijsku površinu standardnim mehanizmom, TrkB-FL recikliranje je manje efikasno, oslanja se na njegovu aktivnost tirozin kinaze i regulirano je vezivanjem proteina Hrs (supstrata tirozin kinaze reguliranog faktorom rasta hepatocita) na jukstamembranski region receptora koji se nalazi između transmembranskog i tirozinkinaznog domena (Huang et al., 2009).

Pored toga, endocitoza igra evolucijski očuvanu funkciju u uništavanju ćelija nekrozom, obliku smrti koji je centralni za moždani udar i druge bolesti koje pogađaju centralni nervni sistem (Troulinaki i Tavernarakis, 2012).

Prolazna pojačana regulacija endocitnePerspectiveMargarita Díaz-Guerra*aktivnosti je uočena rano nakon indukcije smrti ćelije, što je povezano s promjenama homeostaze kalcija koje se dešavaju uz neurodegeneraciju.

NMDAR-i su efikasni kalcijumski kanali i njihova prekomjerna aktivacija, između ostalih mehanizama, duboko mijenja unutarćelijsku regulaciju ovog jona. U skladu s tim, endocitoza je pojačana inekcitotoksičnost klatrinom/dinaminom posredovanim mehanizmom koji prethodi neuronskoj smrti invitro ili u modelima gdje je moguće neuronske ishemije vi ishemijska regija je opisana kao visoko endocitna (Vaslin et al., 2009).

Unakrsni razgovor između endocitoze i aktivacije proteasekalpaina od strane Ca2+ je također opisan. Nakon prekomerne stimulacije NMDAR, cijepanje kalpainom različitih supstrata pokreće višestruke mehanizme neurotoksičnosti, posebno povećanje preopterećenja kalcijem, poremećaj ćelijske strukture i promoviranje signalizacije ćelijske smrti razgradnjom antiapoptotičkih proteina ili onih koji su uključeni u neuroprotektivnu signalizaciju kao što su TrkB-FL (alVi, FL. 2012).

Subcelularna lokalizacija aktivacije kalpaina se trenutno raspravlja. Aktivacija je favorizovana u blizini plazme i endosomalnih membrana, ali se takođe može desiti u mikrodomenama sa visokim lokalnim [Ca2+], kao iu drugim ćelijskim delovima (mitohondrije, jezgro ili golgimembrane).

Značajno je da su nekoliko komponenti vezikula obloženih klatrinom, uključujući i 2-podjedinice kompleksa adapterskog proteina2 (AP-2), supstrati kalpaina i rezultiraju hidrolizacijom u eksperimentalnoj ishemiji i mozgu pacijenata s Alchajmerovom bolešću ( Rudinskiyet al., 2009). Predlaže se da cijepanje ovih AP-2 proteina predstavlja mehanizam za smanjenje vezikula obloženih klatrinom i umjerenu endocitozu u kasnim fazama nekrotične ćelijske smrti.

For more information:1950477648nn@gmail.com