Uloga imuniteta u patogenezi SARS-CoV-2 infekcije i zaštiti koju stvaraju vakcine COVID-19 u različitim starosnim grupama, 2. dio

3. Imuni odgovor na različite vrste vakcina kod djece

Do danas je izražena ograničena zabrinutost protiv najčešće korištenih vakcina protiv COVID-19 (Pfizer-BioNTech, Moderna i COVAVAX) kod djece, uzimajući u obzir da je imunološki odgovor kod djece jači nego kod odraslih (vidi odjeljak ispod 3.2) [44,63,64]. To se ogleda tokom vakcinacije kroz jači bol i otok na mjestu injekcije tokom nekoliko dana i moguću groznicu do blagog do umjerenog stepena.

Sve starosne grupe, od novorođenčadi od jednog dana do 15-godišnje djece, podložne su infekciji COVID-19. Čini se da je bolest manje teška kod djece nego kod odraslih zbog dobre kompetentnosti imunološkog sistema kod djece. Prijavljeno je da 21 posto djece pokazuje očigledne kliničke manifestacije COVID-19 u odnosu na 69 posto odraslih. Nadalje, otkriveno je da su djeca mlađa od 15 godina manje zarazna od odraslih jer obično imaju niže virusno opterećenje. Djeca također imaju česte virusne infekcije respiratornog trakta, uključujući i druge korona viruse, a različite vrste vakcinacija kao što je BCG mogu izazvati obučeni urođeni imunitet (vidi dolje, Odjeljak 4.1) [5,68]. BCG pruža unakrsnu zaštitu od drugih patogena (osim Mycobacterium tuberculosis) kao što je infekcija SARS-CoV-2 [68]. BCG ima imunomodulatorna svojstva koja mogu izazvati ćelijski imuni odgovor, kao i aktivaciju komponenti urođenog imunog sistema, kao što su monociti, makrofagi i NK ćelije [5,68].

Postoji bliska veza između imunološkog odgovora djeteta i imuniteta. Imuni odgovor se odnosi na odbrambeni odgovor imunog sistema kod dece na infekcije, stimuluse ili strane supstance, koji se često manifestuje kao upalni odgovori, proizvodnja antitela, itd. Imunitet se odnosi na sposobnost imunog sistema kod dece da se odupre raznim patogenim mikroorganizmima i strana tijela, uključujući ćelijski imunitet i humoralni imunitet. Imuni odgovor djece može se poboljšati različitim sredstvima kao što su višestruko izlaganje patogenim mikroorganizmima, vakcinacija, itd., kako bi se poboljšao imunitet. Zreli imuni sistem može efikasno da se nosi sa raznim patogenim mikroorganizmima i spreči nastanak bolesti.

Stoga, pravilnim usmjeravanjem djece da ojačaju svoj imunološki odgovor, mogu poboljšati svoj imunitet i smanjiti učestalost zaraznih bolesti. Međutim, preaktivan imunološki odgovor također može imati štetne posljedice po zdravlje djeteta. Pretjerani upalni odgovori mogu dovesti do oštećenja tkiva i disfunkcije organa, što utječe na rast i razvoj djece. Stoga, kada se djeca usmjeravaju da ojačaju svoj imunološki odgovor, efikasnu kontrolu treba provoditi u skladu sa specifičnom situacijom, a odnos između imunološkog odgovora i imuniteta treba biti razumno uravnotežen. Sa ove tačke gledišta, i mi odrasli treba da poboljšamo svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet našeg organizma.

Kliknite na zdravstvene prednosti cistanchea

3.1. Imuni odgovor na COVID-19 vakcine

COVID-19 vakcine pokreću imunološke odgovore. Adenovirusni vektori zasnovani na mRNA ili inaktivirani virusi mogu proizvesti koordinirani urođeni i adaptivni odgovor, posebno smanjujući štetu uzrokovanu pravom SARS-CoV-2 infekcijom [69,70].

Urođeni imuni odgovor je prva linija odbrane od SARS-CoV-2. APC, uključujući monocite, makrofage i dendritske ćelije (DC), mogu prepoznati PAMP-ove koje generiše SARS-CoV-2 preko svojih receptora za prepoznavanje uzoraka (PRR), uključujući TLR3 i -7. Ovo povećava aktivnost intracelularnih signalnih puteva, što dovodi do proizvodnje interferona tipa I i III (IFN) koji, zauzvrat, potiču urođene imunološke stanice da proizvode proinflamatorne citokine i hemokine. Ovo uzrokuje regrutaciju i aktivaciju neutrofila, više APC-a i drugih urođenih imunoloških ćelija, kao što su prirodne ćelije ubice (NK) [71]. U svim slučajevima, identifikacija šiljastog proteina stimuliše urođeni imuni sistem i interferonske puteve, pokazujući antivirusna svojstva i rezultirajući porastom citolitičkih T ćelija i antitijela protiv SARS-CoV-2 [72].

Tokom anti-COVID-19 vakcinacije, adaptivni imuni odgovor se pokreće nakon unosa virusa i obrade antigena od strane APC-a. Ove ćelije prenose virusni antigen do B ćelija, koje se zatim diferenciraju u plazma ćelije koje stvaraju antitela. Neutralizirajuća antitijela (nAbs) vezuju se za nekoliko virusnih proteina, uključujući spike (S) protein, i neutraliziraju njihovu učinkovitost. Drugi antivirusni efekti posredovani antitijelima uključuju ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitijela, ćelijsku fagocitozu zavisnu od antitijela i aktivaciju komplementa zavisnu od antitijela [71–73].

Citotoksični CD8 plus T limfociti (ćelije ubice) uništavaju ćelije inficirane virusom stvaranjem granzima i perforina i ekspresijom Fas liganda (FasL). Sve ove metode poboljšavaju uklanjanje virusnih čestica ćelijskom smrću. Populacije CD4 plus T ćelija također su uključene u SARS-CoV-2 imuni odgovor. Folikularne pomoćne T ćelije (TFH) i Th2 CD4 plus T ćelije pomažu B ćelijama u stvaranju specifičnih antitijela. Štaviše, Th1 i Th17 CD4 plus T ćelije doprinose inflamatornom odgovoru i eliminaciji virusa. Kod SARS-CoV-2 infekcije ili vakcinacije, CD4 plus regulatorne T ćelije regulišu imuni sistem kroz proizvodnju antiinflamatornih citokina i kontaktom posredovanu ćelijsku supresiju [71].

Kada homologni virus uđe u inokulirano tijelo u fiziološkim uvjetima, neutralizira se ili eliminira neutralizirajućim antitijelima (Abs) izazvanim vakcinom i/ili određenim T ćelijama. Vakcine pretežno induciraju neneutralizirajuće abs ili niske titre neutralizirajućih abs i/ili odgovora pomoćnih ćelija tipa 2 (Th2 ćelije) u kontekstu poboljšanja bolesti povezanih s vakcinom. Kada su ove imunizirane osobe izložene homotipskim ili heterotipskim virusima serotipa, antitijela trenutno prepoznaju patogene i uzrokuju bolest zavisnu od antitijela (slika 2). Kompleksi virus-antitijelo koji se vezuju za Fc receptor (FcR) na stanicama, kao što su dendritske ćelije i monociti, nakon toga ulaze u internalizaciju preko ADE-a, mogu aktivirati tri puta. Prilikom početne infekcije, virus može izazvati maligni imunološki odgovor, što rezultira oslobađanjem proinflamatornih citokina (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17, i TNF-), (Slike 1 i 2) [12,69].

Drugo, stvaranje kompleksa može aktivirati klasični komplement, što dovodi do povećanja upalnih reakcija. Treće, ovo poboljšanje bolesti povezanog s vakcinom može također uključivati ​​Th2-pristrani imunološki odgovor koji rezultira stvaranjem određenih izotipova antitijela. Osim toga, Th2 ćelije luče eozinofilni hemoatraktant, uzrokujući infiltraciju eozinofila i sintezu proinflamatornih citokina u plućima. Sva tri ova puta doprinose razvoju akutnog oštećenja pluća ili sindroma akutnog respiratornog distresa. Vrijedi spomenuti da su prirodne ćelije ubice (NK) i CD8 plus citotoksični T limfociti slabo stimulirani u Th2-ćelijama iskrivljenim imunološkim odgovorima [74].

3.2. Sigurnost anti-COVID-19 vakcina od djetinjstva do adolescencije

Da bi se razumjela efikasnost i sigurnost različitih anti-COVID-19 vakcina, njihovi efekti i proizvedeni zaštitni imunitet kategorizirani su prema vrsti vakcine [69–72].

3.2.1. Žive atenuirane vakcine

Žive atenuirane vakcine pripremljene su od cijelog virusa SARS-CoV-2 i imaju sposobnost da stimulišu imuni sistem indukcijom TLR-a. Generacija oslabljenih verzija vakcine može stimulirati TLR-ove urođenog imuniteta, kao što su TLR3, TLR7/8 i TLR9. Ova aktivacija može premostiti jaz između potonjeg tipa adaptivnog imuniteta, koji uključuje B ćelije, CD4 pomoćne T ćelije i CD8 citotoksične T ćelije [11,69]. Intranazalne anti-COVID-19 vakcine mogu predstavljati opciju za ovu svrhu. Imunitet koji stvara sluznica može zaštititi gornje respiratorne puteve od infekcije SARS-CoV-2. Kompanija Codagenix sa Institutom za serum u Indiji proizvela je modificirani SARSCoV-2 virus (živi atenuirani) kao intranazalnu vakcinu (COVI-VAC) koja je pod kliničkim ispitivanjem (Tabela 2) [69,70].

3.2.2. Inaktivirane vakcine

Inaktivirane vakcine su jednostavne za proizvodnju od cijelog virusa SARS-CoV-2, eksprimiraju antigene epitope zavisne od konformacije i mogu se kombinirati s adjuvansima kako bi se povećala njihova imunogenost. Ove vakcine proizvode manje jak imuni odgovor od druge vrste vakcine, a potrebne su i dopunske/dodatne doze jer ne proizvode dugotrajan imunitet; stoga je moguća ponovna infekcija. Budući da je cijeli virus predstavljen imunološkom sistemu, imunološki odgovori mogu ciljati ne samo na šik protein već i na druge virusne epitope. Efikasnost i sigurnost ovih vakcina su dokazane u laboratoriji [50,69]. Najčešće inaktivirane vakcine u kliničkoj upotrebi su Sinovac (Coronavac), Sinopharm (BIBP i WIBP), Covaxin i Valneva SE (Tabela 2) [69–74].

3.2.3. DNK vakcine

DNK vakcine poboljšavaju humoralni i ćelijski imuni odgovor i stabilne su i lako se pripremaju u velikim količinama. Nedavno primenjena DNK vakcina je ZyCoV, za koju se pokazalo da daje efikasnost vakcine od 66,6 procenata [75].

3.2.4. RNA vakcine

I Pfizer/BioNTech i Moderna vakcine koriste mRNA tehnologiju za prijenos genetskog koda virusa SARS-CoV-2 u tijelo bez mijenjanja ćelija tijela. Ovo je u suprotnosti sa vakcinacijama zasnovanim na DNK, koje mogu dovesti do genomskih anomalija domaćina. Vakcine zasnovane na mRNA su efikasan i siguran način za izazivanje snažnih imunoloških odgovora koji mogu ličiti na pravu SARS-CoV-2 infekciju. Blizu mjesta injekcije, ćelije koje predstavljaju antigen (makrofagi i dendritske ćelije) preuzimaju primijenjenu mRNA vakcinu. Unutar ovih ćelija, mRNA koristi ribozome ćelije domaćina da napravi SARS-CoV-2 šiljasti protein, koji se kasnije eksprimira na površini ćelije, izazivajući humoralne i ćelijske imune odgovore [76,77].

3.2.5. Podjedinice vakcine

Podjedinične vakcine ne sadrže žive komponente virusnih čestica. Sigurne su i imaju manje nuspojava od ostalih vakcina. Virusni proteini ili proteinski fragmenti virusa SARSCoV-2, posebno protein S, koriste se u pripremi ovih vakcina [69,78]. Ove vakcine imaju slabu imunogenost, bezbedne su i imaju malo nuspojava. Adjuvansi (aluminijum sulfat "stipsa" sam ili alum sa CpG) se miješaju s njima kako bi se pojačao imuni odgovor protiv njih [69].

3.2.6. Vektorske vakcine

Vektorske vakcine mogu direktno inficirati ćelije koje predstavljaju antigen (APC). Ove vakcine su fizički i genetski stabilne. Ove vakcine se smatraju živim atenuiranim vakcinama koje se mogu integrisati u genom domaćina, i stoga je izražena zabrinutost u pogledu mogućeg razvoja raka [77]. Oni proizvode snažan imuni odgovor protiv virusa SARS-CoV-2 i ne preporučuju se za upotrebu kod dojenčadi ili djece, a također se ne koriste kod trudnica ili osoba s oslabljenim imunitetom.

Devet tipova virusnih vektora korišteno je za pripremu različitih vakcina, uključujući pet vektora koji se ne repliciraju i četiri replicirajuća. Prva grupa, koja se koristi u pripremi vakcina protiv COVID-19, uključuje AZD 12232 (Oxford/AstraZeneca), GNJ-7836735 (Johnson & Johnson), Ad5-nCoV (CanSino Biologics Kine), i Ad5 i Ad26 (vakcine Sputnjik i Sputnjik Light Gamaleya istraživačkog instituta u Rusiji) [69,70]. Posljednja grupa uključuje različite adenovirusne vektore (Adv), modificirani virus vakcinije Ankara (MVA), vektor virusa parainfluence (PIV) i lentivirus (LV). Ovi replikacioni vektori su konstruisani brisanjem njihove sposobnosti replikacije uklanjanjem gena. Međutim, nijedan od ovih vektora nije primijenjen za pripremu COVID-19 vakcina, jer izazivaju snažan i uporan imunološki odgovor i stvaranje prigušenih virusnih čestica [78]. Njihova efikasnost proizlazi iz njihove sposobnosti da inficiraju ćelije, što im omogućava da izazovu značajne imunološke odgovore. Međutim, može postojati već postojeći imunitet na vektor, a samo mali broj CoV antigena može biti izložen imunološkom sistemu domaćina. Integracija u genom domaćina može uzrokovati rak, a ponovno razvijeni imunitet na vektor je nedostatak [69].

3.3. Različiti imunološki mehanizmi nakon vakcinacije protiv COVID-19

Tabela 2 sumira različite mehanizme imunološkog odgovora na različite tipove uobičajenih globalno distribuiranih vakcina. Prikazana su četiri mehanizma: protiv mRNK, vektorskih vakcina, inaktiviranih vakcina, vakcina proteinskih podjedinica i živih atenuiranih vakcina. Sve vrste vakcina stvaraju zaštitne mehanizme protiv SARS-CoV-2, ali one su različite veličine i djelotvornosti [72,73,79].

3.4. Vakcinacija djece uzrasta 5-15 godina

FDA u SAD-u dala je hitno odobrenje (EUA) za tri vakcine koje će se koristiti kod djece: dvije mRNA vakcine (Pfizer/BioNTech i Moderna) i jedan vektor, Ad26 vakcina (Johnson & Johnson). FDA je 10. maja 2021. odobrila vakcinu Pfizer/BioNTech za upotrebu kod adolescenata uzrasta od 12 do 15 godina, a 29. oktobra 2021. odobrena je za decu uzrasta od 5 do 11 godina [2]. Za djecu od 5 do 11 godina, vakcine Pfizer/BioNTech (BNT 162b2) i Moderna (mRNA 1273) daju se u dvije doze, u razmaku od tri sedmice, u nižim dozama (10 µg) od onih koje se koriste za stariju djecu (30 µg) [3,80,81]. Ovaj protokol vakcinacije štiti približno 91 posto ove djece [3,81]. Vakcinacija u ovoj starosnoj grupi možda neće proizvesti jak imuni odgovor i stoga CDC preporučuje da se dodatna doza daje 28 dana nakon druge doze vakcine [3,81].

For children aged 12–15 years, again, the Pfizer/BioNTech vaccine is given in two doses, three weeks apart (or six weeks apart), but in doses similar to that given to adults (>16 godina). Ova vakcinacija je 100 posto zaštitna kod ove grupe djece. U Indiji su inaktivirana vakcina s adjuvansom Covaxin i vakcina ZyCoV (novi DNK) također odobreni za upotrebu kod djece uzrasta od 12 do 17 godina [3,75,80,81].

Štaviše, kineske vlasti su odobrile upotrebu dvije inaktivirane vakcine (Sinovac-CoronaVac i BBIBp-CorV) za djecu od tri godine starosti [81]. Inaktivirane vakcine su pogodnije za veoma malu decu jer je njihov imuni sistem još uvek u procesu evolucije prema zrelosti (vidi gore). U toku je nekoliko ispitivanja vakcina protiv virusa COVID-19 za odojčad uzrasta od šest mjeseci, ali potvrđeni rezultati još nisu objavljeni [81].

Među svim podtipovima vakcina, vakcine zasnovane na mRNA su najuspešnije, jer su sigurnije, mogu izazvati veći imuni odgovor i mogu imitirati prirodnu infekciju [69–73,76,79]. mRNA vakcine imaju nedostatak što su potrebni posebni uslovi skladištenja i transporta. Budući da neaktivne vakcinacije sadrže punu virusnu ćeliju, njihove nuspojave su ozbiljne, a za održavanje imuniteta potrebna je dodatna doza (Tablica 2) [4,69,71].

3.5. Vakcinacija za djecu mlađu od pet godina

Kod mladih imuni sistem prolazi kroz razvojni proces, dok vakcinacija pruža zaštitu, a oba se mogu pojaviti istovremeno [4]. Američka Uprava za hranu i lijekove odobrila je hitnu upotrebu vakcina Moderna i Pfizer/BioNTech COVID-19 za prevenciju COVID-19 kod novorođenčadi uzrasta od šest mjeseci 17. juna 2{{ 12}}22 [82]. Osim toga, 3. augusta 2022., Australska uprava za terapeutske proizvode (TGA) počela je ocjenjivati ​​zahtjev Pfizer Australia Pty Ltd. da poveća upotrebu svoje vakcine protiv COVID-19 (COMIRNATY) na kurs od tri doze za djecu uzrasta od šest mjeseci do manje od pet godina [83]. Niža doza vakcine (3 µg u 0,2 mL) će biti procijenjena za mlađu djecu. Ovo je u poređenju sa dozom od 10 µg za 5–11--godišnjake i 30 µg za one od 12 godina i više (vidi gore, Odjeljak 3.4). Osim toga, 19. jula 2022. TGA je dala privremeno odobrenje za korištenje pedijatrijske doze vakcine Moderna COVID-19 (SPIKEVAX) kod djece uzrasta od šest mjeseci do manje od šest godina.

Djeca mlađa od pet godina su mnogo manje osjetljiva na korona virus od odraslih, ali nisu neranjiva na njegove ozbiljne posljedice. U Sjedinjenim Državama je više od 460 djece mlađe od pet godina umrlo od COVID-19 [2]. Ova djeca su umrla po većoj stopi nego djeca u dobi od 5 do 11 godina. Stoga je teško donijeti odluke o davanju vakcina protiv COVID-19 ovoj grupi djece. Frustrirajuće je izvještavati o djeci koja su umrla od COVID-19 jer su bila nevakcinisana ili su imala komplikacije od vakcinacije [2,81,84].

Otkrivanje novih varijanti sa povećanom prenosivosti i smanjenom osjetljivošću na vakcine i smanjenom sposobnošću prevencije infekcije dovelo je do fokusiranja na vakcinisane grupe kod kojih imunološki odgovor može biti ugrožen [85].

Vakcinacija ove djece mogla bi smanjiti širenje bolesti i pomoći u zaštiti drugih ranjivih pojedinaca. U svjetlu pojave delta i omikron varijanti, čini se da zaštita imuniteta stada ima ograničenu vrijednost. Čini se da će virus ostati kod čovječanstva, a najbolja praktična metoda zaštite je vakcinacija [85]. Trenutno se vakcina može preporučiti djeci mlađoj od pet godina, kako zbog toga što je odobrena za upotrebu, tako i zbog toga što dostupni podaci pokazuju prihvatljiv nivo sigurnosti i efikasnosti. Uvjerljivo je da su teški ishodi rijetki kod djece, ali se ipak dešavaju. Međutim, dostupni globalni podaci pokazuju da postoje rizici povezani s vakcinacijom kod djece uzrasta od 5 do 18 godina, ali u vrlo ograničenom obimu. Slično, podaci o djeci mlađoj od pet godina slijede isti obrazac, pa se preporučuje da se sva djeca vakcinišu osim ako ne postoje kontraindikacije [85,86].

3.6. Virologija SARS-CoV-2 i stvoreni imunitet protiv virusnih komponenti

30. kraj virusnog genoma kodira strukturne proteine ​​omotača (E), membrane (M), šiljka (S) i nukleokapsida (N) SARS-CoV-2 [87]. S protein promovira vezivanje SARS-CoV-2 za ACE2 na ćeliji domaćinu, olakšavajući ulazak virusa i patogenezu. Smatra se ključnim faktorom virulencije, E protein igra ulogu u izlučivanju inflamatornih faktora. N protein je odgovoran za transkripciju mRNA i replikaciju RNK i proizvodi nukleokapsid. M protein igra važnu ulogu u sastavljanju virusa. Zbog svog ogromnog genoma, virus je manje ovisan o domaćinu tokom replikacije i može se razmnožavati neovisno o genomu domaćina. Osim toga, RNA-ovisni gen RNA polimeraze (RdRp) omogućava virusu da reproducira svoj genom u citoplazmi domaćina. SARS-CoV-2 ulazi u ćeliju endocitozom nakon što se veže za njen receptor, oslobađa virusnu RNK u citosol i iskorištava ćelijsku mašineriju za replikaciju. U posljednjoj fazi, endoplazmatski retikulum i Golgijevo tijelo kombinuju virusne proteine ​​i RNA genom u virione, koji se zatim izbacuju iz stanice putem egzosoma [69,87]

3.6.1. Uloga ekspresije ACE receptora tokom COVID-19 infekcije i vakcinacije

Otprilike 80 posto svih ljudskih ćelija koje eksprimiraju ACE2- su alveolarne ćelije tipa II, a ostatak je raspoređen na sluznicu nosa, gornji respiratorni trakt, endotel, srce, bubrege i crijevne ćelije [13,14,88– 90]. Da bi bila uspješna protiv nerespiratornih sistemskih virusnih infekcija, vakcina mora zaštititi primatelja od sistemske diseminacije virusa indukcijom proizvodnje IgG. Ekspresija ulaznog receptora SARS-CoV-2 ACE2 povećava se od djetinjstva do odrasle dobi, a zatim opada s godinama [91]. Prisutan je u većini tkiva; međutim, njegova ekspresija je najveća u pneumocitima tipa 2 [92]. Ima zaštitnu funkciju, a tačan odnos između ACE2 i težine bolesti COVID{13}} nije poznat. Odrasli s komorbiditetom, kao što su hipertenzija i dijabetes, imaju smanjenu aktivnost ACE2 [92]. Studije na životinjama pokazale su da ACE2 štiti od oštećenja pluća uzrokovanih SARS-CoV-2 [91]. Afinitet prema ACE2 može uticati na težinu bolesti. Pretpostavlja se da kod djece ACE2 ima smanjen afinitet za SARS-CoV-2, čime inhibira ulazak virusa u ćelije domaćina [91].

3.6.2. Klase antitijela proizvedenih kao odgovor na vakcine protiv COVID-19

Varijacije u individualnim imunološkim odgovorima na infekciju COVID-19 pokazuju da korištenje jedne imunološke strategije prilikom dizajniranja cjepiva nije adekvatna za postizanje dugotrajne zaštite za sve ljude [93,94]. Vakcine moraju brzo i pouzdano reproducirati specifične imunološke odgovore koji indukuju uklanjanje virusa.

Donji respiratorni trakt su uglavnom zaštićeni IgG, dok su gornji respiratorni putevi prvenstveno zaštićeni sekretornim IgA. Prirodna infekcija respiratornim virusima uzrokuje i sistemski imuni odgovor i imunološki odgovor sluznice, koji su posredovani IgG i IgA [95,96]. Vakcinacija primijenjena intramuskularno ili intradermalno izaziva značajno povećanje IgG u krvi, ali ne i mukoznog IgA. Vakcinacija koja se primjenjuje intranazalno može djelotvorno inducirati reakcije mukoznih antitijela, čime se daje sterilizirajući imunitet gornjim respiratornim putevima. Međutim, sistemski imuni odgovori na ovu vrstu vakcinacije su često slabi. Trenutno se većina kandidata za vakcinu protiv SARS-CoV-2 u kliničkim istraživanjima daje intramuskularno i fokusira se na odgovor na IgM, IgG ili ukupni imunoglobulin u krvi [95,96].

3.6.3. Virusne mutacije i imunizacija djece

Više novih sojeva COVID-19 pojavilo se u različitim regijama svijeta od decembra 2020. godine [97–99]. Novi sojevi su zarazniji i virulentniji i mogu uzrokovati povećan morbiditet i smrtnost. Trenutno nema dokaza da su mladi podložni novim varijacijama. Postoji ozbiljna zabrinutost da promjene u glikoproteinu spike mogu učiniti antitijela izazvana vakcinom neefikasnim ili sub-neutralizirajućim [100]. Trenutno se smatra da su vakcine protiv COVID-19 efikasne protiv varijante N501Y, ali njihova efikasnost može biti smanjena protiv drugih novih varijanti koje izazivaju zabrinutost [99,100]. Pokazalo se da vakcina Pfizer/BioNTech COVID-19 smanjuje vjerovatnoću infekcije omikronskom verzijom SARS-CoV-2 za 31 posto kod djece uzrasta od 5 do 11 godina i za 59 posto kod adolescenata od 12 godina –15 godina [101]. Osim toga, objavljeno je da vakcina štiti adolescente od infekcije delta varijantom za 87 posto. Ove varijante su pokazale proliferativni obrazac prije nego što su mladi imali pristup vakcinama [99–101].

Nasuprot tome, pokazalo se da serumi učesnika starijih od 80 godina imaju nižu efikasnost neutralizacije u odnosu na B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta) i P.1. (Gama) varijante zabrinjavajuće (VOC) nego protiv virusa divljeg tipa i vjerojatnije je da im nedostaje neutralizacija protiv VOC nakon početne doze [102]. Bez obzira na godine, neutralizacija VOC-a je očigledna nakon druge doze. Nakon prvog tretmana, stariji pacijenti (čija krv pokazuje neutralizirajuće djelovanje) imaju višu koncentraciju SARS-CoV-2 memorijskih B ćelija specifičnih za šiljke od onih koji ne reagiraju. Proizvodnja interferona i interleukina{13}} od strane SARS-CoV-2 T ćelija specifičnih za šiljak je smanjena kod starijih osoba, a oba citokina uglavnom proizvode CD4 T ćelije. Shodno tome, starije osobe su visokorizična populacija i neophodne su dodatne metode za poboljšanje odgovora na vakcinaciju u ovoj populaciji [102,103], posebno ako je VOC široko rasprostranjen.

3.7. Sigurnost COVID-19 vakcina za odojčad i djecu

Izražena je zabrinutost zbog upotrebe vakcina protiv COVID-19 kod djece, s obzirom na to da je imunološki odgovor kod djece jači nego kod odraslih [101–104]. Direktne zdravstvene koristi od vakcinacije djece i adolescenata su manje nego kod odraslih jer je bilo manje teških slučajeva i smrtnih slučajeva u prvoj skupini nego u drugoj grupi. Međutim, vrijedi spomenuti rizik od razvoja miokarditisa. Iako rijetko, ovo se može dogoditi nakon druge doze Pfizer/BioNTech vakcine (BNT162b2 ili mRNA-1273) kod adolescenata starosti 12-17 godina [105-108]. FDA-ov model također predviđa da će koristi od vakcine nadmašiti rizike kod djece uzrasta od 5 do 11 godina [80,107].

3.7.1. Oklevanje roditelja prema vakcinaciji svoje djece

Imunizacija djece protiv COVID-19 je tema od javnog interesa i kontroverzi, au zemljama u kojima su vakcine protiv COVID-19 dostupne, koriste se različite strategije vakcinacije. U poređenju sa COVID-19 imunizacijom kod odraslih, dokazano je da mRNA vakcina BNT162b2 ima superiornu efikasnost kod djece i adolescenata starosti 5–{6}} godina [109]. Nedavne studije o imunogenosti i sigurnosti mRNA vakcina su sprovedene u ovim starosnim rasponima. Studije su također pokazale imunogenost i sigurnost inaktivirane CoronaVac vakcine kod djece uzrasta od 3 do 11 godina [110]. Studije na nehumanim primatima koje su koristile mRNA vakcinacije otkrile su robusne i trajne odgovore antitijela i T-ćelija [111]. mRNA i inaktivirane vakcine COVID{14}} su licencirane za hitnu upotrebu kod male djece i starijih adolescenata od strane regulatornih tijela u brojnim zemljama i uvedene u druge na osnovu ovih studija.

Odluka da se predlože i daju vakcine protiv COVID-19 adolescentima i mlađoj djeci obično se zasniva na procjenama koristi i rizika [112–115]. Prilikom odmjeravanja neophodnosti vakcinacije kod djece, bitno je imati na umu da većina djece ostaje asimptomatska, 6 posto je hospitalizirano, a 13 posto hospitaliziranih ispunjava kriterije za tešku bolest sa stopom smrtnosti od 1 posto, a ostali pate od produženih simptoma (dugi COVID) i mogli bi imati koristi od cijepljenja [116]. Sve u svemu, prednosti su veće za ugroženu djecu koja su u riziku od razvoja teške bolesti COVID-19, kao i za zaštitu cijele zajednice.

Iako djeca nisu visokorizična populacija za prijenos SARS-CoV-2, vakcinacija bi smanjila rizik od infekcije i bolesti za njihove kontakte. Ako su ti kontakti osjetljivi i slabo reaguju na imunizaciju zbog imunosupresije, to bi bilo prilično korisno. Predloženo je da bi djeca trebala dobiti vakcinu protiv COVID-19 kako bi se postigla visoka pokrivenost vakcinacijom i imunitet stada [117–119]. Međutim, s obzirom na to da je parenteralno oklijevanje prema vakcinaciji djece i dalje veliko u mnogim zemljama, šansa za postizanje imuniteta stada, posebno za zabrinjavajuće sojeve, postaje sve manja, a razlog za obavezno cijepljenje djece je slabiji posljednjih godina. .

Još jedna prednost COVID-19 imunizacije za mlade je to što bi omogućila opuštanje kontrolnih mehanizama, što bi dovelo do povećanja neustrašivih društvenih interakcija. [113]. Stoga se može prepoznati nekoliko prednosti imunizacije COVID-19 za zdravu mladež, iako su manje evidentne od onih za odrasle. Iako su klinička ispitivanja pokazala sigurnost mRNA i inaktiviranih COVID-19 vakcina, potrebno je više podataka o sigurnosti. Imunizacija djece protiv COVID-19 vjerovatno će se više promovirati u doglednoj budućnosti, s obzirom na sve veće prepoznavanje prednosti i sigurnosti vakcinacije među odraslima i djecom.

3.7.2. Mehanizmi štetnih efekata vakcinacije kod odraslih i dece

Da bi se razjasnilo pitanje štetnih efekata vakcinacije, koji se mogu javiti kod odraslih, može se razmotriti nekoliko mehanizama. Ove mogućnosti, iako rijetke i ograničene, vrijedne su pomena i takođe se razmatraju u sadašnjim i budućim evaluacijama. Ovi efekti imaju različit raspon i mogu se javiti od prvog dana vakcinacije do sedmica ili čak mjeseci kasnije. Ovi neželjeni efekti, koji se uglavnom pripisuju imunološkim reakcijama, viđaju se i kod odraslih i djece [120].

Kod odraslih, to uključuje sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) proporcionalan citokinskoj oluji; široka interakcija između S virusnih proteina i široko eksprimiranih ACE2 receptora; interakcija između S virusnih proteina i trombocita i/ili endotelnih ćelija, što dovodi do zgrušavanja, krvarenja i neuroloških efekata; sindrom aktivacije mastocita (MCAS); i generalizovana limfadenopatija. Naprotiv, najvažniji mehanizmi neželjenih dejstava kod dece se obično klasifikuju kao hiperinflamacija, hiperkoagulacija, alergijski i neurološki. Ovi efekti pokazuju povezanost s poremećajima krvi, neurodegenerativnim bolestima i autoimunim bolestima [120].

Mehanizmi povezani s ovim efektima kod odraslih i djece mogu se pripisati sljedećim interakcijama. S protein koji se koristi u vakcinacijama ima potencijal da bude toksičan i patogen za tijelo, ošteti vaskularni endotel, potisne ekspresiju ACE receptora i podigne nivoe angiotenzina II [121]. To povećava disfunkciju vaskularnih stanica uzrokovanu koronavirusom [122], izaziva funkcionalne promjene u srčanim vaskularnim pericitima, stimulira fosforilaciju/aktivaciju ERK1/2 preko CD147 receptora, veže se za neuralne fosfolipide i uzrokuje njihovu mehaničku destabilizaciju i permeabilizaciju, te križa krvne brazde. barijera kod miševa [123]. Na osnovu otkrića da anti-SARS-CoV-2 proteinska antitijela unakrsno reaguju sa 28 od 55 različitih antigena ljudskog tkiva, sugerirano je da SARS-CoV-2 šiljasti proteini također mogu izazvati proinflamatornu odgovor u endotelnim ćelijama mozga i pogoršavaju autoimunost kod osoba koje već imaju autoimune bolesti [124].

Dodatno, i kod intradermalne i kod intranazalne imunizacije, sloj lipidnih nanočestica (LNP) koji obavija mRNA inokulanta je visoko zapaljen [125]. Smatra se da je polietilen glikol (PEG), sastojak vakcine, faktor anafilaktičkih reakcija na Pfizer/BioNTech mRNA COVID-19 vakcinu [126]. Zbog izloženosti uobičajenim predmetima koji sadrže PEG, ljudi su podložni razvoju anti-PEG antitijela, što može dovesti do povećanja alergijskih reakcija nakon naknadne vakcinacije [127]. Osim toga, istraživanja o post-inokulacionom subakutnom tiroiditisu i post-inokulacionoj hiperaktivnosti štitnjače sugeriraju da komponente LNP ljuske mogu dovesti do autoimunog/upalnog sindroma uzrokovanog sindromom adjuvansa (ASIA), kao što su pokazale studije o hiperaktivnosti štitnjače nakon inokulacije [128 ] i post-inokulacijski subakutni tiroiditis [129]. Pokazalo se da ChaAdOx1 (AstraZeneca-ina rekombinantna adenovirusna vakcina kandidat protiv SARS-CoV-2) stimulira moždane stanice da stvore COVID-19 šiljaste proteine, koji mogu pokrenuti imuni odgovor protiv moždanih stanica ili inducirani proteini šiljcima tromboza. Ovo može pomoći da se objasne čudne pojave fatalne cerebralne venske sinusne tromboze (CVST) povezane s vakcinama protiv COVID-19 baziranim na virusnim vektorima [130,131].

Zaključno, svi gore navedeni mehanizmi izvedeni su iz istraživačkih studija, a prikupljeni klinički podaci ne negiraju svjetsku upotrebu anti-SARS-CoV-2 vakcina, budući da su rijetke i zabrinjavajuće. Prednosti vakcinacije su u velikoj meri veće od štetnih efekata ograničenog obima.

4. Imuni odgovor na SARS-CoV-2 infekciju

4.1. COVID-19-Imunitet kod novorođenčadi do adolescenata

Većina djece s COVID-19 ima minimalne ili čak nikakve simptome, ali neka mogu imati teške ili dugotrajne simptome (dugi COVID), u kom slučaju vakcinacija može biti od pomoći [116]. Važno je napomenuti da su djeca uzrasta 10-14 godina manje podložna infekciji SARS-CoV-2 nego odrasli [3,5,101–104]. Da bi se postigla visoka pokrivenost vakcinacijom u adolescenciji i da bi se ojačao imunitet stada, nedavno je predložena vakcinacija djece protiv virusa COVID{10}, počevši od pet mjeseci starosti [82,83,117–119].

Početna linija odbrane od primarne infekcije SARS-CoV-2 kod djece je urođeni imunitet [132]. Dok se suprotne reakcije dešavaju kod blage bolesti, interferonski (IFN) odgovor je smanjen u teškim slučajevima sa visokim upalnim odgovorom [133]. Pokazalo se da djeca sa teškom i blagom pedijatrijskom bolešću COVID-19 imaju visok nivo upalnih citokina [134–137]. Ovaj zaključak bi se mogao povezati s potencijalnim doprinosom prethodno stečenog urođenog imuniteta kod djece [138,139]. Slične karakteristike koje uključuju aktivaciju različitih ćelija, kao što su monociti i dendritske ćelije (DC), kao i kratko smanjenje koncentracija limfocita, monocita, DC i NK ćelija, uočene su nakon pojave COVID-a{{9} } simptomi kod djece i odraslih [138,140]. U poređenju sa odraslim COVID-19, aktivacija neutrofila je niža u pedijatrijskim slučajevima COVID-19, što može smanjiti oštećenje tkiva i upalu [141]. Visoki postoci cirkulirajućih limfocita kod zdravih mladih, naprotiv, mogu im omogućiti da bolje regulišu bolest [142]. Urođeni imuni sistem igra glavnu ulogu u ranoj regulaciji replikacije SARS-CoV-2 tokom primarne infekcije [132].

Smanjen inicijalni interferon (IFN) odgovor, praćen nekontroliranom i trajnom upalom, karakterističan je za tešku bolest [133]. Ključno pitanje je da li djeca imaju snažniji urođeni imunološki odgovor, koji može djelotvornije inhibirati replikaciju virusa, ili imaju manje intenzivan upalni odgovor koji rezultira manjim brojem i blažim simptomima. Generalno, nivoi citokina su niži kod dece [134], a inflamatorni citokini su prisutni u nižim nivoima kod dece sa akutnim respiratornim distres sindromom nego kod odraslih (Tabela 3) [143].

Ranije je rečeno da djeca sa COVID-19 imaju kliničke pokazatelje upale koji su bili ili neotkriveni ili skromni [144–147]. Kasnije studije na hospitaliziranoj djeci i odraslima, međutim, pronašle su uporedive ili veće sistemske nivoe citokina [148]. Uz to, i djeca s blagom bolešću [138] i ona s teškim slučajevima pedijatrijskog COVID-19 [135–137] pokazala su značajne nivoe upalnih citokina. Nadalje, pokazalo se da djeca, za razliku od odraslih, imaju snažniji nazalni urođeni imuni odgovor, uključujući više razine IFN- i IFN-. Prema ovom istraživanju, djeca mogu pokazati jači antivirusni odgovor u ranoj fazi na nivou sluzokože [148]. Odbrana djece od bolesti povezanih s COVID{12}}može biti potpomognuta snažnim i efikasnim odgovorom na IFN [149]. Na ovu situaciju može uticati i potencijalna funkcija obučenog urođenog imuniteta u prevenciji infekcije SARS-CoV-2 kod djece uzrokovane prethodnim imunizacijama ili čestim infekcijama [139].

Analize imunoloških stanica periferne krvi u ranim fazama simptoma kod djece i odraslih otkrile su slične karakteristike, uključujući aktivaciju monocita i dendritskih stanica (DC) i trenutno manji broj limfocita, monocita, DC i NK stanica [138,140]. Čini se da su neutrofili manje aktivni u juvenilnim slučajevima COVID-19 nego u slučajevima odraslih, što može smanjiti oštećenje tkiva i upalu [48]. Osim toga, djeca imaju više cirkulirajućih limfocita nego odrasli, što može pomoći u liječenju bolesti [142]. Kod djece, ove stanice se mogu regrutirati na mjestu infekcije ranije i u većem broju nego kod odraslih. (Tabela 4).

Sada je dobro poznato da djeca mogu razviti snažan odgovor neutralizirajućih antitijela na SARS-CoV-2 [150–153]. Inicijalni izvještaji iz malih pedijatrijskih kohortnih studija pokazali su nižu aktivnost neutralizacije seruma u poređenju sa odraslima [148,154], kao i smanjeni odgovor antitijela na spike protein [154]. Osim toga, primjećeno je da, bez obzira na težinu bolesti, djeca imaju niži nivo SARS-CoV-2 antitijela, pri čemu je znatno veći postotak ovih antitijela usmjerenih na nestrukturne virusne proteine ​​[155]. Kod djece i odraslih sa blagim COVID-19, daljnja istraživanja su otkrila uporedivi funkcionalni profil antitijela, uključujući fagocite i IgG koji aktivira komplement [151,156]. Dodatno, u poređenju sa odraslima, deca pokazuju brži početak odgovora antitela na domen koji vezuje receptor (RBD) i bržu pojavu transkriptomskog potpisa B ćelija periferne krvi. Brži odgovori B ćelija djece na SARS-CoV-2 mogli bi im pomoći da bolje obuzdaju virus i smanje simptome. Nivoi neutralizirajućih antitijela i B ćelija koje luče antitijela kod djece pokazuju inverznu vezu sa virusnim opterećenjem sedam dana nakon pojave simptoma (Slika 3) [157].

Osim toga, duži produženi odgovori antitijela i nivoi somatskih mutacija u memorijskim B ćelijama povezani su s bržim oporavkom od simptomatskog COVID-19 kod odraslih [158]. Djeca imaju niži nivo anti-SARS-CoV-2 IgG šest mjeseci nakon infekcije nego njihovi inficirani roditelji u isto vrijeme [159]. Nakon umjerene ili asimptomatske infekcije, nekoliko studija na djeci i adolescentima otkrilo je snažne i dugotrajne reakcije antitijela na SARS-CoV-2 [160]. Što se tiče imuniteta posredovanog ćelijama, samo mali broj radova opisuje smanjene ili uporedive nivoe SARS-CoV-2-specifičnih T ćelija kod djece (Tabela 5) [36,63,71,148,161].

U zaključku, stepen i ozbiljnost infekcije COVID-19 kod pojedinca mogu zavisiti od razvoja antivirusnog tipa I IFN odgovora rano nakon infekcije. Kod osoba s teškom infekcijom COVID-19 također je otkriveno da se broj autoantitijela protiv IFN-I povećava proporcionalno sa godinama. Stoga se savjetuje da djecu sa APS-1 koja su bila izložena SARS-CoV-2 treba liječiti uklanjanjem neutralizirajućih anti-IFN-I autoantitijela izmjenom plazme. Teški problemi sa virusom COVID-19 rezultat su ranih odgovora na IFN-I i/ili IFN-III koji ne ograničavaju replikaciju SARS-CoV-2. Pojava teške COVID{13}} pneumonije kod djece i mladih uzrokovana je genetskim promjenama u genu za IFN tipa I. Nadalje, razlike između sastava imunoloških stanica tkiva djece i odraslih i osnovne ekspresije antivirusnih gena u epitelnim stanicama pokazuju da su antivirusni odgovori djece daleko jači.

4.2. Kliničke informacije o COVID-19 kod djece

Prema prethodnim istraživanjima, veća je vjerovatnoća da će odrasli, posebno starije osobe, oboljeti od SARS-CoV-2. Bilo ko, čak i beba, može oboljeti od ove bolesti [162,163]. Djeca sa COVID-19 su u prosjeku stara 6,7 ​​godina (raspon: 1 dan do 15 godina), prema izvještajima [164]. SARS-CoV-2 infekcija je rjeđa kod djece uzrasta od 10 do 14 godina [12]. Čini se da djeca doživljavaju simptome COVID{15}} suptilnije nego odrasli. Iako 69 posto zaraženih odraslih osoba ima kliničke indikacije, samo oko 21 posto beba ima očigledne simptome [165].

Najčešći znakovi infekcije gornjih disajnih puteva kod djece su groznica i kašalj. Groznica može biti od niske do teške. Respiratorna nelagoda, grlobolja, curenje ili začepljen nos, slabost, mijalgija i glavobolja su drugi klinički znaci i simptomi. Nadalje, prijavljeni su gastrointestinalni problemi, kao što su dijareja, povraćanje i mučnina [166–168]. Zbog nižeg virusnog opterećenja, djeca su također manje zarazna; ipak, kada navrše 15 godina, njihova zaraznost se približava zaraznosti odraslih.

Djeca su manje osjetljiva na COVID-19 zbog učestalosti oboljevanja od virusnih infekcija respiratornog trakta i mogućeg nedavnog izlaganja nekom od drugih velikih sojeva koronavirusa. Zaštita enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE2) kod djece s visokim nivoom COVID-19 može dovesti do manje teške bolesti [91,92]. Teški COVID-19 se može pojaviti kod djece s osnovnim hroničnim stanjima, kao što su imunološki deficiti, hematološki ili onkološki maligni bolesti i astma, zbog perzistiranja sistemske upale [77,169].

Karakteristika teške bolesti COVID-19 je hiperreakcija imunog sistema. Tokom početnog imunološkog odgovora na virusne infekcije, stvara se interferon tipa I (IFN). IFN potiče razgradnju intracelularne RNK i eliminaciju virusa, pospješuje popravak tkiva i pokreće produženi adaptivni imunološki odgovor. Pretpostavlja se da je kašnjenje u oslobađanju IFN tipa I osnovni uzrok pogoršanja kontrole virusa i epizode hiperinflamacije u teškim slučajevima COVID-19 [170–172]. Nadalje, može se vidjeti da ljudi s teškim bolestima stvaraju citokine nestalno i nekontrolirano, što pogoršava njihove simptome i stanje. Upala izazvana citokinima koja kompromituje plućnu vaskularnu i alveolarnu barijeru dovodi do zadebljanja alveola intersticija, vaskularnog curenja, plućne fibroze i smrti [170–172].

4.3. Teška imunopatologija COVID-19 kod djece i odraslih

4.3.1. Funkcija urođenog imuniteta

Kod odraslih osoba s teškim oblikom COVID-19, urođeni imuni sistem je hiperaktivan, ali neefikasan, a adaptivni imuni sistem je potisnut [173]. To može dovesti do otkazivanja mnogih organa, teških imunološki posredovanih ozljeda pluća i nekontrolirane proizvodnje proinflamatornih citokina (Slike 1 i 2) [173]. Visoke koncentracije cirkulirajućih neutrofila i monocita prisutne su u teškim slučajevima COVID-19 odraslih osoba. Inflamatorne citokine oslobađaju klasični (CD14 plus CD16 plus) i intermedijarni (CD14 plus CD16 plus) monociti u teškim slučajevima COVID-19 [173]. Ove aktivirane urođene ćelije su izuzetno retke kod pacijenata sa blagom bolešću ili asimptomatskih pacijenata. Neklasični monociti (CD14-CD16 plus), koji imaju antiinflamatorna svojstva i igraju ulogu u održavanju integriteta endotela, manje su zastupljeni u teškim odraslim slučajevima COVID-19 [173,174].

Neutrofilne ekstracelularne zamke (NETS), koje stvaraju aktivni neutrofili, "hvataju" inficirane stanice i bakterije. Ove MREŽE takođe mogu potaknuti kaskadu zgrušavanja. Dakle, mikroangiopatija i tromboza uočene kod infekcije COVID-19 su povezane s NETS-om [174]. Djeca sa PIMS-TS podliježu smrti endotelnih stanica i mikrotrombozi, posebno kod lezija kože [175]. Osnovna mikrovaskularna i trombotička etiologija pedijatrijskog inflamatornog multisistemskog sindroma, koji je vremenski povezan sa SARS-CoV-2 i teškim COVID-om kod odraslih osoba-19, može biti uporediva.

Kod COVID-19, koncentracija NK ćelija se kontinuirano smanjuje, ali to je očiglednije kod osoba s teškom bolešću [173]. Prema jednoj studiji [176], pacijenti sa COVID-19 u jedinicama intenzivne njege (ICU) imali su manje NK ćelija koje proizvode perforin nego pacijenti koji nisu na intenzivnoj njezi. Kod teške bolesti, NK ćelije ne samo da su manje funkcionalne već su i u manjem broju. Međutim, broj NK ćelija je očuvan u pedijatrijskim slučajevima COVID-19. Slično smanjenje NK ćelija i neklasičnih monocita nađeno je kod dece sa PIMS-TS [177].

Nakon tipičnih dječjih infekcija i/ili vakcinacija, urođene imunološke ćelije se funkcionalno reprogramiraju, omogućavajući razvoj memorijskih ćelija koje liče na adaptivni imunološki sistem, a to dovodi do treniranog imuniteta kod djece [178–180]. APC, poput DC-a, potiskuje SARS-CoV-2, koji indirektno sprječava aktiviranje i funkcioniranje T ćelija [174]. DC proizvode interferon (IFN) I i III, koji su moćni antivirusni citokini koji su važni u početnim fazama virusnih infekcija. Supresija IFN, najefikasniji antivirusni odbrambeni mehanizam domaćina, omogućava SARS-CoV-2 da zaobiđe imuni sistem [177].

4.3.2. Uloga adaptivnog imuniteta

Ćelijske komponente

Limfopenija i visok omjer neutrofila i limfocita uočeni su u teškim slučajevima COVID-19 kod odraslih, ali su rijetki kod djece [181,182]. Odrasli imaju smanjen nivo CD4 plus i CD8 plus naivnih i memorijskih T limfocita [183]. Međutim, dok su oni netaknuti kod pedijatrijskog COVID-19, nivoi limfocita u PIMS-TS su smanjeni [177,180].

Odrasli COVID-19 pacijenti imaju abnormalno visok broj CD8 plus T limfocita [183]. Osim toga, oni sa srednjom bolešću pokazuju veći SARS-CoV-2- specifični T-ćelijski odgovor u poređenju sa onima s teškom bolešću. Ovo pokazuje kako je netaknuti adaptivni imunitet povezan s boljom kontrolom bolesti i oporavkom [174,183].

T ćelije osoba sa teškim oblikom COVID-19 imaju više nivoe ekspresije ćelijskog umora i inhibitornih indikatora programirane ćelijske smrti, kao što su PD-1, LAG-3, T ćelijski imunoglobulin i mucin-domen koji sadrži-3 (TIM3) [174,182]. Iscrpljenost T-ćelija je povezana sa nižim efektorskim učinkom, što implicira da humoralni odgovor utiče i na funkcionalne i kvantitativne aspekte ćelijskog imuniteta [174,183,183].

Humoralni odgovor

Odrasli pacijenti sa COVID-19 razvijaju neutralizirajuća antitijela protiv šiljastog glikoproteina (S), koja su prisutna kod većine rekonvalescentnih osoba [174]. Ovi pacijenti imaju veći broj plazma ćelija, ali niži ukupni broj B ćelija [173]. Nivoi IgG i IgA su nakratko povišeni kod odraslih koji su asimptomatski ili su samo blago bolesni [173]. Osobe s teškim oblikom COVID-19 imaju uporno visoke nivoe IgG i IgA. Jače koncentracije IgG i IgA, posebno u neutrofilima koji eksprimiraju površinske Fc receptore, također mogu održavati urođenu ćelijsku aktivnost, što može biti u korelaciji sa jačim neutralizirajućim antitijelima [184,185]. Rani porast nivoa IgM primećen je kod asimptomatskih, blagih i teških pacijenata [173]. Pokazalo se da pedijatrijski slučajevi COVID-19 imaju porast IgM u ranoj fazi, uporni nivo IgG i pad nivoa IgA [173,174].

S druge strane, imuni kompleksi IgG i IgA SARS-CoV-2 također aktiviraju sistem komplementa kroz MBL i klasične puteve kao dio humoralnog imuniteta. MAC kompleksi (C5b-9) liziraju ćelije nakon aktivacije komplementa, promovišući fagocitozu i formiranje NETS [174].

Suprotno tome, djeci sa PIM-TS nedostaje IgM [184]. Daljnji dokaz da je PIMS-TS kliničko stanje koje se manifestira sedmicama nakon što je akutna infekcija pronađena kod ove djece i daju ga SARS-CoV-2 PCR rezultati, koji su bili negativni [184]. Djeca sa PIMS-TS su sklonija aktivaciji monocita i dugotrajnoj hiperinflamatornoj aktivnosti zbog visokog nivoa IgG i dugotrajnog kapaciteta vezivanja Fc receptora [185].

4.3.3. Anamnestički odgovori na SARS-CoV-2

Progresija teškog COVID-19 kod odraslih je prilično postupna (tj. 19 dana nakon pojave simptoma u smrtnim slučajevima) [186,187], što pokazuje da zaštitna uloga memorijskih B ćelija i T ćelija zahtijeva dane da se razviju [187 ]. Memorija specifična za virus CD4 plus i CD8 plus T ćelijski odgovori ostaju aktivni najmanje šest mjeseci, ali odgovori virusa specifičnih antitijela opadaju nakon tri mjeseca infekcije [188]. Nadalje, pokazalo se da se odgovori B ćelija pamćenja na SARS-CoV-2 formiraju između 1,3 i 6,2 mjeseca nakon infekcije, što odgovara postojanosti virusnih antigena u enterocitima [189]. Imunonescencija također može predisponirati pojedince na neefikasno uklanjanje virusa, čime se ubrzava tok COVID-19.

Imuni odgovori koji se formiraju brzo nakon povlačenja infekcije ne predviđaju dugoročnu memoriju odraslih [189]. To je zato što 28 do 50 posto ljudi koji ranije nisu bili izloženi infekciji SARS-CoV-2 pokazuju unakrsno reaktivne T ćelije koje su vjerovatno nastale kao odgovor na druge članove porodice koronavirusa, kao što su virusi obične prehlade HCoV -OC43, HCoV-HKU1 i HCoV-229E [190]. Djeca mogu razviti unakrsna zaštitna antitijela protiv SARS-CoV-2 od tipično zaraznih sezonskih koronavirusa (Slika 4) [174,178–180].

4.3.4. Cytokine Storm

Kod odraslih osoba s teškim i po život opasnim COVID-19, hiperinflamatorni odgovor (tj. citokinska oluja) počinje u drugoj sedmici infekcije. Pacijenti mogu patiti od sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS), multiorganske insuficijencije i diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC) zbog prisustva povišenih nivoa cirkulirajućih proinflamatornih citokina [191,192]. Kod ARDS-a, infiltracija pluća makrofagima i neutrofilima inicira citokinsku oluju [191,192]. Ove ćelije urođenog imuniteta stvaraju snažne inflamatorne citokine, kao što su IL-6, IL-12, IL-10 i TNF-. Druge studije su pokazale povišene nivoe IL-1, IL-7, IL-8, IL-17 i faktora stimulacije granulocitne kolonije (G-CSF) [193,194]. Povišeni nivoi IL-6, IL-10 i C-reaktivnog proteina (CRP) smatraju se prognostičkim indikatorima [193,194]. Osim toga, limfopenija, povišeni nivoi feritina i D-dimera koreliraju sa težinom bolesti kod odraslih osoba zaraženih COVID-19 [192].

Profili citokina koje proizvode djeca i odrasli zaraženi SARS-CoV-2 variraju [177,184,190,194]. Većina njih je u suštini nepromijenjena u teškom/PIMS-TS, a postoje umjereni slučajevi kod djece u odnosu na njihove povišene razine kod odraslih, uprkos njihovoj dosljednosti u asimptomatskim slučajevima (Tabela 6).

4.3.5. PIMS-TS u teškom pedijatrijskom COVID-u-19

Slučajevi kod djece koji liče na Kawasaki bolest, postinfektivnu upalu arterija srednje veličine, kao što su koronarne, identifikovani su u aprilu 2020. [196–199]. U poređenju sa prethodnim godinama, pojava ovih slučajeva se dramatično povećala. Imunološka ispitivanja su pokazala hiperinflamatorno stanje, različito od Kawasakijeve bolesti i citokinske oluje uočene kod teškog, akutnog COVID-19 [200,201]. Stanje se trenutno naziva multisistemski inflamatorni sindrom kod djece, MIS-C (i kod odraslih, MIS-A od strane američkih centara za kontrolu bolesti (CDC) i WHO), ili pedijatrijski inflamatorni multisistemski sindrom koji je vremenski povezan sa SARS-CoV{ {10}} (PIMS-TS) Kraljevskog koledža za pedijatriju i zdravlje djece Ujedinjenog Kraljevstva (RCPCH)). Ovo je neuobičajeno stanje koje se razvija kod djece i mladih odraslih 1-2 mjeseca nakon infekcije SARS-CoV-2 i često je asimptomatski ili paucisimptomatski. Ova bolest podsjeća na sindrom toksičnog šoka i liječi se kortikosteroidima i imunoglobulinima [202]. U određenim slučajevima koriste se imunomodulatori, kao što su IL-1RA i anti-TNF. Sindrom je karakteriziran autoantitijelima koja ciljaju različite antigene tkiva [200,203,204] na proteanski način [205].

Kako bi se objasnila rasprostranjena imunološka aktivacija i disregulacija, pokazalo se da se superantigenska regija u SARS-CoV-2 šiljastom proteinu može vezati, umrežiti i aktivirati T ćelije sa specifičnim T ćelijskim receptorima (TCR), što rezultira u formiranju lanaca [202,206–209]. Da bi se inducirao MIS-C, uz infekciju SARS-CoV-2 mogu biti potrebni i drugi patogeni koji nose komponente superantigena. Ovi patogeni su vjerovatno ograničeni na djecu i adolescente. Ova teorija može objasniti zašto je MIS-C neuobičajen među starijim osobama. Alternativno, početni imunološki odgovor izazvan SARS-CoV-2 razlikuje se između djece i odraslih (vidi gore, Odjeljak 1), stoga stvara potrebne uslove za kasniji MIS-C posredovan superantigenom samo kod ovih osoba kako bi se poboljšao imunitet odgovor. Ovo je dodatno pojačano činjenicom da se MIS-C pojavljuje kasnije od drugih bolesti posredovanih superantigenom.

Osim toga, MIS-C može zahtijevati genetsku komponentu za razvoj [210], uključujući prisustvo gena HLA klase I [209]. Crijeva, a ne sluznica disajnih puteva, izvor su superantigena u MIS-C [211], što daje još jedno objašnjenje za odgođeni razvoj MIS-C. Moguća objašnjenja uključuju produženo izlučivanje virusa u crijevima djece, potencijalno veće od onih kod odraslih, i poremećaj integriteta crijevne barijere kod pacijenata s MIS-C [211]. Ovo je potvrđeno činjenicom da većina djece s MIS-C ima crijevne simptome i terminalnu upalu ileuma [212]. Kod genetski osjetljivih ljudi, SARS-CoV-2 virus može uzrokovati lokalnu aktivaciju i upalu T ćelija posredovanu superantigenom, gubitak integriteta crijevne barijere i oslobađanje superantigena u krvotok kod djece više nego kod odraslih. Ove varijable mogu objasniti sistemske hiperinflamatorne odgovore uočene kod djece i adolescenata sa MIS-C. Dvije trećine djece sa teškom bolešću COVID-19 zahvaćeno je PIMS-TS [212]. Potonji sindrom karakterizira širok spektar kliničkih simptoma i različita težina bolesti, uključujući šok, multiorgansko zatajenje, disfunkciju lijeve komore i anomalije koronarne arterije [213]. Ponekad se osnovna citokinska oluja u PIMS-TS naziva sindrom aktivacije makrofaga (MAS) [184,213].

Štaviše, otkriveno je da djeca sa PIMS-TS imaju više nivoe IL-6, IFN-, TNF- i CXCL10 (ligand hemokina "CXC motiv") od djece sa akutnim COVID-19 [186 ]. Odrasli s COVID-19 infekcijom imaju velike količine hemokina CXCL10 (također poznat kao protein interferon gama-induciran 10), CXCL8 i CCL2 (CC hemokinski ligand, također poznat kao protein hemoatraktant monocita-1) [ 194]. Druge studije su, međutim, pokazale da su nivoi IL-6, IFN- i TNF u pedijatrijskom COVID-19 bili stabilni i nepromijenjeni [181]. Slično pacijentima s teškim COVID-19 kod odraslih, pacijenti sa PIMS-TS su pokazali visoke vrijednosti CRP, feritina i D-dimera, što ukazuje na inflamatornu prirodu osnovne bolesti [214]. Ovi nalazi otkrivaju da su imunološki odgovori i nivoi biomarkera ljudi sa teškim oblikom COVID-19 i PIMS-TS u velikoj mjeri uporedivi. Oštećenje organa uzrokovano ovim poremećajima je prilično jedinstveno. Čini se da PIMS-TS nije direktna posljedica infekcije SARS-CoV-2, već posljedica imunoloških promjena uzrokovanih SARS-CoV-2 u domaćinu [215]. Pacijenti sa PIMS-TS pristigli su sedmicama nakon vrhunca prvog talasa COVID-19, a većina prijavljene djece bila je SARS-CoV-2 PCR-negativna i IgG-pozitivna [213,214]. Nasuprot tome, odrasli pacijenti sa COVID-19 mogu ostati PCR pozitivni kako bolest napreduje.

4.4. Perspektiva raspodjele energije na COVID-19 kod djece

Fizički razvoj je značajna fiziološka razlika između djece i odraslih. Ljudi se rađaju nerazvijeni i bespomoćni; stoga postoji snažna evolucijska potreba za podsticanjem ranog rasta [216]. Posljedično, alokacija energije uravnotežuje nužnost između imunoloških odgovora i razvoja, favorizirajući potonje sve dok patogen ne predstavlja ozbiljnu prijetnju životu i kondiciji djeteta [216]. Tolerancija bolesti je imunološki odbrambeni mehanizam koji se koristi kada je imuni odgovor na patogen štetniji od same infekcije [216]. Odluka o borbi ili toleriranju određenog virusa vjerovatno će biti drugačija kod mladih u razvoju nego kod odrasle osobe. Pretpostavlja se da su adolescenti skloniji usvajanju tolerancije na bolesti kako bi se minimizirao sistemski upalni odgovor kad god je to izvodljivo. Energetske potrebe djece uzrasta od 0-20 godina pokazuju kontinuirani pad, pri čemu je dječacima potrebno nešto više energije nego djevojčicama. Među svim procesima imunološkog sistema, sistemski upalni odgovor je najskuplji i često uzrokuje gubitak težine kod djece tokom virusnih epizoda koje karakteriziraju groznica, bol u mišićima i drugi simptomi sistemske upale. Tokom infekcije SARS-CoV-2, najveća incidencija asimptomatskog COVID-19 uočena je kod djece s najvećim energetskim potrebama [217].

Umjerena i asimptomatska infekcija COVID-19 kod djece povezana je sa serokonverzijom, stvaranjem neutralizirajućih antitijela i specifičnih T ćelija, ali ne i sa sistemskom upalom ili aktivacijom T ćelija posmatrača. S obzirom da su odgovori posredovani T ćelijama ključni za uklanjanje virusa, pošteno je pretpostaviti da niža aktivacija T ćelija posmatrača i blaži sistemski inflamatorni odgovor mogu povećati šansu za perzistentnost virusa. Nedavni izvještaj je pokazao da asimptomatska djeca zaražena SARS-CoV-2 imaju slične adaptivne T i/ili B ćelijske odgovore, ali niže odgovore citokina [218].

Ako je veća vjerovatnoća da će djeca i adolescenti izabrati toleranciju na bolest u odnosu na otpornost na bolesti zbog alokacije energije za rast, to može objasniti zašto je MIS-C najrašireniji kod djece i adolescenata. U djetinjstvu dječaci imaju nešto veće energetske potrebe od djevojčica, što bi, prema ovdje opisanoj hipotezi o raspodjeli energije, trebalo prevesti u veću predispoziciju za toleranciju bolesti i češća blage ili asimptomatske bolesti kod dječaka [202,210].

5. Zaključne imunološke napomene

Infekcija SARS-CoV-2 kod djece i starijih osoba se manifestuje različito, uglavnom u zavisnosti od imunološkog odgovora. Razumijevanje posebnih karakteristika imunološkog sistema djece i adolescenata može pomoći u dizajniranju djelotvornih i efikasnih sredstava za kontrolu, prevenciju i terapiju bolesti. Također je moguće bolje razumjeti druge bolesti koje uključuju imuni sistem, uprkos njihovim različitim simptomima u rasponu godina. Budući da je SARS-CoV-2 novi zoonoza, ne postoji imunitet; dakle, cjelokupna ljudska populacija je podložna infekciji i razvoju bolesti COVID-19. Sva djeca su podložna infekciji SARS-CoV-2, ali je velika većina pedijatrijskih slučajeva blaga; ozbiljna COVID-19 bolest nije uobičajena kod djece u poređenju sa odraslima [219]. Niska ekspresija ACE2 receptora kod djece može doprinijeti njihovoj relativnoj rezistenciji [13,14,88–92]. Međutim, urođeni imuni sistem djece može biti ključ za razumijevanje otpornosti i ranjivosti SARS-CoV-2. Osim toga, ponovljene infekcije koje se javljaju tokom prvih nekoliko godina života doprinose uspostavljanju memorijskih T i B ćelija koje inhibiraju reinfekciju ili razvoj bolesti od patogena koji se često susreću [220].

U većini slučajeva COVID-19, virusno opterećenje dostiže vrhunac unutar prve sedmice infekcije, a pacijenti stvaraju svoj glavni imunološki odgovor između 10. i 14. dana, nakon čega slijedi klirens virusa, koji je posredovan antitijelima visokog afiniteta i T ćelije. Odgovor naivnih B ćelija na svaku svježu infekciju ili vakcinu javlja se putem reakcije germinativnog centra i traje dvije sedmice [221]. Imuni sistem djece je opremljen da odgovori na bilo koju bolest, uključujući SARS-CoV-2, na osnovu tri faktora. Prvo, prirodna antitijela igraju ključnu ulogu u ranim fazama infekcije [222]. Ova antitijela su pretežno IgM izotipa, proizvedena neovisno o prethodnom izlaganju antigenu, i imaju širok raspon reaktivnosti i varijabilni afinitet. Oni mogu ograničiti infekciju na dvije sedmice potrebne za proizvodnju antitijela visokog afiniteta i memorijskih B ćelija (MBC), što eliminira virus i sprječava ponovnu infekciju [223]. Preklopljeni MBC proizvode antitela visokog afiniteta [223].

Drugo, mladi mogu brzo stvoriti prirodna antitijela sa širokom reaktivnošću koja još nisu odabrana i modificirana imunološkim odgovorom na preovlađujuće infekcije iz okoline. Ovo se može postići kooperacijom CD27dim i CD27bright MBC-a za proizvodnju antigen-specifičnih antitela ili IgM (urođenih) antitela, respektivno [224].

Treće, kod dojenčadi i djece, većina MBC-a je CD27 tupa, što ih čini vrlo prilagodljivim novim antigenima. Nasuprot tome, kod starijih osoba, većina MBC je CD27 svijetla i nije u stanju da se prilagodi novim antigenima. Sekrecija citokina je još jedna funkcija B stanica. Neonatalne B ćelije, aktivirane B ćelije i IgA plazmablasti oslobađaju moćni antiinflamatorni citokin IL-10 [225]. Shodno tome, imunološki odgovor kod djece može imati dvostruku svrhu pružanja zaštite i smanjenja imunološki posredovanog oštećenja tkiva, posebno u plućima.

Doprinosi autora:

Konceptualizacija, ZAA; pisanje—priprema originalnog nacrta, ZAA; pisanje—Sažetak i Odjeljak 1, SMA-B.; pisanje—Odjeljak 2, HA; pisanje—Odjeljak 3, NSA-S.; pisanje—Odjeljak 4, AAA; pisanje—Odjeljak 5, AZA; reference, pregled i uređivanje, ZAA Svi autori su pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

finansiranje:

Ovo istraživanje nije dobilo vanjsko finansiranje.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku:

Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka:

Nije primjenjivo.

Sukobi interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Anderson, EJ; Campbell, JD; Creech, CB; Frenck, R.; Kamidani, S.; Munoz, FM; Nachman, S.; Spearmanet, P. Warp vakcine za širenje virusa korona virusa 2019 (COVID-19): Zašto su djeca zaglavljena u neutralnom položaju? Clin. Zaraziti. Dis. 2020, 73, 336–340. [CrossRef]

2. McGown, RJ; Cennimo, DJ Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) kod djece. Dostupno na mreži: https://emedicine.medscape. com/article/2500132-pregled (pristupljeno 10. februara 2022.).

3. Osoblje klinike Mayo. COVID-19 kod beba i djece. Dostupno na mreži: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/coronavirus-in-babies-and-children/art-20484405 (pristupljeno 7. jula 2022.).

4. Peppers, B. Zašto se doze vakcine razlikuju za bebe, djecu, tinejdžere i odrasle - imunolog objašnjava kako se vaš imunološki sistem mijenja kako sazrijevate. Razgovor.

5. Elahi, SH Imuni sistem novorođenčadi i djece i COVID-19: Pristrasna imunološka tolerancija naspram strategije otpornosti. J. Immunol. 2020, 205, 1990–1997. [CrossRef] 6. Cao, Q.; Chen, YC; Chen, CL; Chiu, CH SARS-CoV-2 infekcija kod djece: dinamika prijenosa i kliničke karakteristike. J. Formos. Med. vanr. 2020, 119, 670–673. [CrossRef] [PubMed]

7. Guan, WJ; Ni, ZY; Hu, Y.; Liang, WH; Ou, CQ; On, JX; Liu, L.; Shan, H.; Lei, CL; Hui, DSC; et al. Kineska ekspertska grupa za medicinsko liječenje Covid-19. Kliničke karakteristike korona virusne bolesti 2019. u Kini. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1708–1720. [CrossRef]

8. Behnke, JM; Barnard, CJ; Wakelin, D. Razumijevanje hroničnih infekcija nematodama: evolucijska razmatranja, trenutne hipoteze i put naprijed. Int. J. Parasitol. 1992, 22, 861–907. [CrossRef] [PubMed]

9. Medzhitov, R.; Schneider, DS; Soares, MP Tolerancija bolesti kao odbrambena strategija. Science 2012, 335, 936–941. [CrossRef]

10. Yu, JC; Khodadadi, H.; Malik, A.; Davidson, B.; Salles, EDSL; Bahatia, J.; Hale, VL; Baban, B. Urođeni imunitet novorođenčadi i odojčadi. Front. Immunol. 2018, 9, 1759–1778. [CrossRef]

11. Fidel, PL, Jr.; Noverr, MC Može li nepovezana živa atenuirana vakcina poslužiti kao preventivna mjera za ublažavanje septičke upale povezane s infekcijom COVID-19? mBio 2020,11, e{1}}. [CrossRef] [PubMed]

12. Elahi, S.; Ertelt, JM; Kinder, M.; Jaing, TT; Zhang, X.; Xin, X.; Chaturvedi, V.; Stronh, BS; Qualls, JE; Steinbrecher, KA; et al. Imunosupresivni CD71 plus eritroidne ćelije kompromituju neonatalnu odbranu domaćina od infekcije. Nature 2013, 504, 158–162. [CrossRef]

13. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Kruger, N.; Herrler, T.; Erichsen, S.; Schiergens, TS; Herrler, G.; Wu, NH; Nitsche, A. SARS-CoV-2 ulazak u ćelije zavisi od ACE2 i TMPRSS2 i blokiran je klinički dokazanim inhibitorom proteaze. Cell 2020, 181, 271–280.e8. [CrossRef]

14. Guo, J.; Huang, Z.; Lin, L.; Lv, J. Koronavirusna bolest 2019. (COVID-19) i kardiovaskularne bolesti: gledište o potencijalnom utjecaju inhibitora angiotenzinskog konvertujućeg enzima/blokatora angiotenzinskih receptora na početak i težinu infekcija akutnog respiratornog sindroma koronavirusom 2. J. Am. Heart Assoc. 2020, 9, e016219. [CrossRef] [PubMed]

15. Bhat, BV; Ravikumar, S. Izazovi kod neonatalne COVID-19 infekcije. Indian J. Pediatr. 2020, 87, 577–578. [CrossRef] [PubMed]

16. Zhang, H.; Baker, A. Rekombinantni humani ACE2: Izbacivanje angiotenzina II u terapiji ARDS-a. Crit. Care 2017, 21, 305. [CrossRef] [PubMed]

17. Wu, Z.; McGoogan, JM Karakteristike i važne lekcije iz izbijanja bolesti korona virusa 2019. (COVID-19) u Kini. JAMA 2020, 323, 1239–1242. [CrossRef] [PubMed]

18. Livingston, E.; Bucher, K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) u Italiji. JAMA 2020, 323, 1335. [CrossRef]

19. CDC COVID-19 tim za odgovor. Coronavirus Disease 2019 u djece—Sjedinjene Američke Države, 12. februar–2. april 2020. Morb. Mortal Wkly. Rep. 2020, 69, 422–426. [CrossRef]

20. Walter, EB; Talaat, KR; Sabharwal, CH; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Paulsen, GC; Barnett, ED; Muñoz, FM; Maldonado, Y.; Pahud, BA; et al. Evaluacija BNT162b2 Covid-19 vakcine kod djece od 5 do 11 godina. N. Engl. J. Med. 2022, 386, 35–46. [CrossRef]

21. Nussbaum, C.; Gloning, A.; Pruenster, M.; Frommhold, D.; Bierschenk, S.; Genzel-Boroviczeny, O.; von Andrian, UH; Quackenbush, E.; Sperandio, M. Neutrofilna i endotelna adhezivna funkcija tokom ontogeneze fetusa kod ljudi. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 175–184. [CrossRef]

22. Filias, A.; Theodorou, GL; Mouzopoulou, S.; Varvarigou, AA; Mantagos, S.; Karakantza, M. Fagocitna sposobnost neutrofila i monocita u novorođenčadi. BMC Pediatr. 2011, 11, 29. [CrossRef] [PubMed]

23. Walker, JM; Slifka, MK Dugovječnost memorije T-ćelija nakon akutne virusne infekcije. Adv. Exp. Med. Biol. 2010, 684, 96–107. [CrossRef]

24. Förster-Waldl, E.; Sadeghi, K.; Tamandl, D.; Gerhold, B.; Hallwirth, U.; Rohrmeister, K.; Hayde, M.; Prusa, AR; Herkner, K.; Boltz-Nitulescu, G.; et al. Ekspresija monocitnog receptora 4 nalik na toll-like i LPS-indukovana proizvodnja citokina povećavaju se tokom gestacijskog starenja. Pediatr. Res. 2005, 58, 121–124. [CrossRef] [PubMed]

25. Yan, SR; Qing, G.; Byers, DM; Stadnyk, AW; Al-Hertani, W.; Bortolussi, R. Uloga MyD88 u smanjenoj proizvodnji faktora nekroze tumora-alfa od strane novorođenih mononuklearnih ćelija kao odgovor na lipopolisaharide. Zaraziti. Immun. 2004, 72, 1223–1229. [CrossRef] [PubMed]

26. Sadeghi, K.; Berger, A.; Langgartner, M.; Prusa, AR; Hayde, M.; Herkner, K.; Pollak, A.; Spittler, A.; Forster-Waldl, E. Nezrelost kontrole infekcije kod nedonoščadi i novorođenčadi u terminu je povezana sa poremećenom signalizacijom receptora sličnih naplati. J. Infect. Dis. 2007, 195, 296–302. [CrossRef]

27. Al-Hertani, W.; Yan, SR; Byers, DM; Bortolussi, R. Polimorfonuklearni neutrofili novorođenčeta ljudi pokazuju smanjene nivoe MyD88 i oslabljenu fosforilaciju p38 kao odgovor na lipopolisaharid. Clin. Investig. Med. 2007, 30, E44–E53. [CrossRef]

28. Blahnik, MJ; Ramanathan, R.; Riley, CR; Minoo, P. Lipopolisaharidom inducirana proizvodnja faktora nekroze tumora-alfa i IL-10 od strane makrofaga pluća kod prijevremeno rođenih i terminskih novorođenčadi. Pediatr. Res. 2001, 50, 726–731. [CrossRef] [PubMed]

29. Willems, F.; Volstedt, S.; Suter, M. Fenotip i funkcija neonatalnog DC. EUR. J. Immunol. 2009, 39, 26–35. [CrossRef]

30. Schüller, SS; Sadeghi, K.; Wisgrill, L.; Dangl, A.; Diesner, SC; Prusa, AR; Klebermasz-Schrehof, K.; Greber-Platzer, S.; Neumüller, J.; Helmer, H.; et al. Prijevremeno rođena novorođenčad pokazuju izmijenjenu funkciju i morfologiju plazmacitoidnih dendritičnih stanica. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 781–788. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com