Uloga agonista receptora peptida sličnih glukagonu-1 (GLP-1 RA) u neurodegenerativnim bolestima povezanim s dijabetesom, 2. dio
Aug 15, 2023
GLP-1 RA i upala centralnog nervnog sistema (CNS).
Dobro je poznato da upala CNS-a igra glavnu ulogu u patofiziologiji ND.82 U životinjskim modelima kognitivnih oštećenja povezanih sa dijabetesom i in vitro studijama s visokim sadržajem glukoze, neuroinflamatorni markeri, kao što su IL-1, TNF- , IL-6 i MCP-1, i upalni odgovori, kao što su receptor 4, ciklooksigenaza 1 (COX1), COX2, NF-κB, zajednički antigen leukocita i inducibilna sintaza dušikovog oksida povećan u mozgu.83–88 Među učesnicima sa demencijom i AD patologijom, dijabetes tipa 2 imao je značajno pozitivnu vezu sa JNK.89
Gubitak pamćenja uzrokovan infekcijom ili upalom centralnog nervnog sistema je uglavnom zato što upala može dovesti do oštećenja i smrti neurona u mozgu, uništiti neuronske veze i uzrokovati da neuroni izgube svoju sposobnost normalnog slanja i primanja signala. To će utjecati na pohranu i preuzimanje memorije, što će rezultirati gubitkom memorije.
Na sreću, međutim, postoji nekoliko pozitivnih koraka koje možemo poduzeti da spriječimo i liječimo štetne posljedice upale centralnog nervnog sistema kako bismo poboljšali naše pamćenje.
Prije svega, održavajte dovoljno vremena za spavanje i dobru rutinu rada i odmora. Istraživanja su pokazala da je sposobnost ljudi da održe i konsoliduju pamćenje tokom spavanja mnogo veća nego u budnom stanju. Dovoljno sna može dati mozgu dovoljno vremena za obradu informacija iz memorije.
Drugo, dobra ishrana i zdrav način života takođe pozitivno utiču na zaštitu centralnog nervnog sistema i pamćenja. Jedite više hrane bogate antioksidansima i masnim kiselinama, poput ribe, povrća i orašastih plodova. Osim toga, treba se držati podalje od štetnih supstanci kao što su duhan, alkohol i droge kako bi se održalo fizičko i mentalno zdravlje.
Konačno, centralni nervni sistem se također može poboljšati vježbanjem mozga. Učenje novih stvari, mentalne aktivnosti i igre pamćenja, itd., mogu vježbati mozak, promovirati neuronske veze i poboljšati sposobnost pamćenja.
Ukratko, zdravlje centralnog nervnog sistema usko je povezano sa poboljšanjem pamćenja. Trebali bismo poduzeti aktivne mjere zaštite centralnog nervnog sistema, poboljšanja pamćenja, obraćanja pažnje na zdravlje i vježbanja mozga u svakodnevnom životu kako bismo imali bolje fizičko i psihičko stanje. Sa ove tačke gledišta, moramo poboljšati svoje pamćenje. Cistanche može značajno poboljšati naše pamćenje jer je cistanche tradicionalni kineski medicinski materijal s mnogim jedinstvenim efektima, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Efikasnost mljevenog mesa dolazi od raznih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući karboksilnu kiselinu, polisaharide, flavonoide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga kroz različite kanale.
Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja
In vitro, visoka glukoza je povećala ekspresiju inflamazomskih rekombinantnih markera proteina 3 (NLRP3) porodice inflamazoma koji sadrže domen pirina (NLRP3).90 Osim toga, upala CNS-a je imuni odgovor posredovan mikrogijom i astrocitima. Dokazi pokazuju da akutna fluktuacija glukoze stvara stres koji mijenja mikroglijalnu aktivnost (npr. upalna aktivacija ili samodegradacija), što može biti jedan od mehanizama kognitivnog pogoršanja kod pacijenata sa dijabetesom.91 Miševi dijabetičari također pokazuju promjene astrocita u hipokampusu.92 ,93
Budući da su astrociti važne neuronske potporne ćelije, promjene astrocita mogu pogoršati disfunkciju neuronske funkcije. Naš tim je prethodno dizajnirao IR model induciran palmitinskom kiselinom in vitro i uspostavio ko-kulturu neurona-mikroglije-astrocita, potvrđujući da su IR-indukovana mikroglijalna aktivacija i lučenje citokina značajno povećani. Ova studija je također potvrdila da aktivirana mikroglija može aktivirati NF-κB put u astrocitima, aktivirati astrocite i smanjiti podršku za neurone (podaci nisu prikazani). Međutim, veza između hiperglikemije i neuroinflamacije nije jasno shvaćena. Neki istraživači su sugerirali da mitohondrijska disfunkcija posredovana oksidativnim stresom stimulira regulaciju mitohondrijalnog HSP60 i na kraju pokreće upalne puteve izazvane dijabetesom aktiviranjem receptora za prepoznavanje obrazaca.94
Pokazalo se da GLP-1 RA ima antiinflamatorne efekte na CNS. U inflamatornim stanjima in vitro, GLP-1 je potisnuo lučenje TNF- -povezanih citokina i hemokina u BV-2 mikrogliji.95 Liraglutid je također smanjio aktiviranu mikrogliju i opterećenje astrocita u mozgu uzrokovano kroničnom upala kod miševa.96 Osim toga, tretman liraglutidom je spriječio neuroinflamatorni proces, promovišući proizvodnju protuupalnih molekula kao što su IL10, TGF i arginaza 1.97 U modelu lipopolisaharidom (LPS) indukovane upale u propolarizaciji liragita, inflamatorne mikroglije i promovirao polarizaciju protuupalne mikroglije, smanjenu ekspresiju upalnih citokina i smanjenu aktivaciju NF-κB puta.98 Slično, eksendin-4 je također smanjio nivoe mRNA IL-1 i TNF-in LPS-stimulisana mikroglija i značajno je oslabila aktivaciju NF-κB signalnog puta.99 Protuupalni efekat GLP-1 se takođe javlja kod neuroinflamacije izazvane dijabetesom. Tokom tretmana exendinom-4, IL- 1b je prolazno povećan kod normoglikemičnih miševa i smanjen kod hiperglikemičnih miševa.88 Liraglutid također štiti astrocite od TNF-a i IL-a izazvanog uznapredovalom glikacijom (AGE) } sekrecija.100
Postoji nekoliko mogućih mehanizama pomoću kojih GLP-1 RA reguliše neuroinflamaciju. Prvo, GLP-1 RA je inhibirao LPS-indukovanu ekspresiju IL-1 mRNA, dok je predkondicioniranje inhibitora adenilat ciklaze inhibiralo ovaj efekat, sugerirajući da cAMP posreduje njegov protuupalni efekat.101 Put cAMP/PKA je također uključeni u zaštitu astrocita od inflamatornog odgovora izazvanog AGE-om.100 Drugo, antiinflamatorni efekti GLP-1 RA djelomično su posredovani njegovim metabolitom na fosforilirani AMPK zavisan način. Terapije koje inhibiraju razgradnju GLP{12}} mogu oslabiti efekte posredovane metabolitima.102
GLP{0}} RA i neurogeneza
Neurogeneza je kompletan proces u kojem neuralne matične stanice (NSC) proliferiraju, prolaze kroz uravnoteženu i neuravnoteženu diobu kako bi postale usmjerene progenitorne stanice i postupno migriraju u funkcionalna područja, podvrgavaju se promjenama plastičnosti i uspostavljaju sinaptičke veze s drugim neuronima za generiranje neuronske funkcije. Neurogeneza odraslih uglavnom se generira u dva dijela mozga: subventrikularnoj zoni lateralne komore i subgranularnoj zoni dentat gyrusa u hipokampusu. Integracija neurona rođenih u odrasloj dobi u kola hipokampusa odrasle osobe sugerira važnu ulogu neurogeneze hipokampusa odraslih u učenju i pamćenju.103 Put inzulina/insulinskog faktora rasta (IGF) promovira proliferaciju, diferencijaciju i preživljavanje NSC;104 stoga, poremećena signalizacija insulina može uticati na neurogenezu. Smanjenje neurogeneze u zupcu hipokampusa uzrokovano dijabetesom implicira potencijalni mehanizam za smanjenje kognitivnih sposobnosti povezanih s dijabetesom.105–110 Moguće objašnjenje je da proupalni faktori kod dijabetesa tipa 2 ugrožavaju endotelni kaveolin{10}}, glavnu membranu intrinzični protein u kaveolama na površini ćelije, što dovodi do vaskularne disfunkcije, utiče na neurogenezu i posledično dovodi do AD.111 IKK/NF-κB-posredovanog oštećenja112, a sistemi transportera -aminomaslačne kiseline i glutamata113 takođe mogu biti uključeni u oštećenja izazvana dijabetesom neurogeneze.
Poboljšanje GLP-1R signalnog puta dovodi do proliferacije neuronskih ćelija114 i diferencijacije neurona.115 Kod izrazito gojaznih miševa i miševa otpornih na inzulin, liraglutid izaziva blagotvorne efekte na metaboličku kontrolu i sinaptičku plastičnost i poboljšava neurogenezu hipokampusa.116
Mehanizam kojim GLP-1 RA utiče na neurogenezu ostaje nejasan. Jedan mogući mehanizam je, dijelom, kroz povećanu ekspresiju achaete-scute homologa 1 (Mash1), koji igra važnu ulogu u neuronskoj diferencijaciji i vjeruje se da poboljšava neurogenezu hipokampusa. Active Akt je povećao nivoe proteina i transaktivacionu aktivnost Mash1,117 što ukazuje na potencijalnu funkciju GLP-1-aktiviranog PI3K-Akt puta.
GLP{0}} RA i Synaptic Plasticity
Sinaptička plastičnost se odnosi na podesivu snagu veza između nervnih ćelija, poznatih kao sinapse. Općenito je poznato da dijabetes utječe na sinaptičku plastičnost hipokampusa, a ovaj poremećaj u sinaptičkoj plastičnosti povezan je sa kognicijom.118 Reisi i suradnici su izvijestili da su i presinaptičke i postsinaptičke komponente uključene u oštećenje sinaptičke plastičnosti uzrokovano dijabetesom.119 U životinjskim modelima dijabetesa sa kognitivnim oštećenjem, sinaptička plastičnost je narušena u dva eksperimentalna oblika dugotrajnog poboljšanja (LTP)120–124 i dugotrajne depresije (LTD).125,126 Štaviše, ultrastruktura hipokampalnih sinapsi je uništena,127 čime se smanjuje hipokampalni dendritik gustina kičme.123 Osim toga, proteini vezani za sinaptičku plastičnost, uključujući CREB, pCREB, neurotrofni faktor iz mozga (BDNF) i proteine citoskeleta (Arc) regulirane aktivnosti, značajno su smanjeni.128 Naši prethodni podaci pokazali su da centralna IR može značajno utiču na ekspresiju proteina sinaptičke plastičnosti, kao što je protein postsinaptičke gustoće-95 (PSD95), Arc, sinapsin1 i BDNF, što dovodi do narušene sinaptičke plastičnosti neurona i smanjene sposobnosti učenja i pamćenja (podaci nisu prikazani). Sasaki-Hamada je pokazao da se poremećaj sinaptičke plastičnosti javlja u fazi predijabetesa kada je poremećena tolerancija glukoze.129 Dalje, dob početka130 i trajanje dijabetes melitusa131 mogu imati određeni utjecaj na sinaptičku plastičnost. Međutim, kratkoročne akutne promjene u koncentraciji glukoze možda neće direktno doprinijeti sinaptičkoj plastičnosti povezanoj s dijabetesom, osim ako su izuzetno ozbiljne.132
Glutamatni receptori, uključujući receptore amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpro-pionske kiseline (AMPA) i N-metilD-aspartata (NMDA), posreduju ekscitatornu sinaptičku transmisiju u CNS-u i njegov ekspresija u postsinaptičkoj membrani povezana je sa LTP i LTD i uključena je u regulaciju aktivnosti učenja i pamćenja. Čini se da abnormalna regulacija glutamatergičnih receptora učestvuje u oštećenju sinaptičke plastičnosti izazvanom dijabetesom.120,122,125,133,134 Osim toga, signalizacija insulina je važna za sinaptičku plastičnost. Heterozigotni miševi IR-podjedinice135 i potpuni poremećaj IRS2 kod miševa136 narušili su LTP sinaptičke transmisije u hipokampusu. Histonske deacetilaze (HDAC2), član porodice HDAC, je u korelaciji sa komponentama signalizacije insulina u postsinaptičkim glutamatergijskim neuronima hipokampusa odraslih miševa, a hiperaktivnost HDAC sistema (uključujući HDAC2) može dovesti do supresije signalnog sistema insulina i posljedično narušavanje sinaptičke plastičnosti kod dijabetesa tipa 2.137
GLP-1 RA ima definitivan učinak na poboljšanje sinaptičke plastičnosti. Exendin-4 inhibira smanjenje LTP-a u mozgu miša koji je hranjen hranom bogatom mastima138 i značajno povećava nivo fosforilacije CREB-a i nivo ekspresije BDNF-a. Nadalje, eksendin{4}} je povećao nivoe membranskih proteina podjedinice AMPA receptora GluR1, a PSD95.139 Liraglutid je također spasio štetne efekte prehrane s visokim udjelom masti na hipokampalni LTP neurotransmisije140 i povećao broj hipokampalnih i kortikalnih sinapsi u AD model miševa.141
Efekat GLP-1 RA na sinaptičku plastičnost je djelimično posljedica GLP-1R. U GLP-1R nokaut modelu miša, LTP u CA1 području hipokampusa je bio ozbiljno oštećen.142 Osim toga, GLP-1 RA je pojačao regulaciju neurotrofnih receptora tirozin kinaze tipa 2 i mTOR gene u hipokampusu miševi hranjeni visokim sadržajem masti, koji su uključeni u regulaciju sinaptičke plastičnosti i LTP.143 Modulacijom odgovora kalcijuma na glutamat i depolarizaciju membrane,144 i AMPA receptore,139,145 GLP-1 RA mogu igrati važnu ulogu u regulaciji neuronske plastičnosti.
GLP-1 RA kod AD i PD-a povezanih s dijabetesom
AD je podmuklo progresivna ND klinički karakterizirana oštećenjem pamćenja, afazijom, apraksijom, agnozijom, poremećenom izvršnom funkcijom, promjenama ličnosti i ponašanja i drugim sveobuhvatnim manifestacijama demencije. PD je još jedna česta degenerativna bolest, a glavna patologija je degeneracija i smrt dopaminergičkih (DA) neurona u supstanciji nigra srednjeg mozga, što dovodi do značajnog smanjenja sadržaja DA u striatumu. I AD i PD su ND povezane sa dijabetesom; međutim, trenutno liječenje ove dvije bolesti i dalje se fokusira na poboljšanje simptoma. Neophodno je bolje razumjeti njihove mehanizme kako bi se dobili bolji lijekovi o njihovoj patogenezi.
Dijabetes i Alchajmerova bolest
Dijabetes je usko povezan sa AD, a meta-analiza je pokazala da pacijenti sa dijabetesom imaju značajno veću incidencu AD od onih bez dijabetesa (relativni rizik [RR], 1,53; 95% CI, 1,42–1,63),146 što sugeriše da dijabetes može promovirati razvoj AD. Insulin djeluje na enzimu 1 koji cijepa protein prekursora amiloida i -sekretazu kako bi regulisao nivoe A i razgradio višak A modulacijom enzima koji razgrađuje inzulin.147 Aktivacija signalnog puta insulina PI3k/Akt dovodi do Ser9 fosforilacije GSK3 i njegove poremećene aktivnosti kinaze na fosforilaciju tau.148 Dakle, IR promoviše patologiju AD smanjenjem klirensa amiloida i povećanjem hiperfosforilacije tau neurofibrilarnih zapleta,149 od kojih su oba povezana sa kognitivnim oštećenjem.150,151
Opšte je prihvaćeno da su promjene u mitohondrijima uključene u razvoj AD. Manifestacije mitohondrijske disfunkcije u AD uglavnom uključuju povećan oksidativni stres i proizvodnju ROS,152,153 oštećenje mitohondrijske DNK,154 mitohondrijalne respiratorne ozljede i 155 abnormalnosti kalcija.156 Mitofagija,157 mitohondrijalna dinamika sa mitohondrijskom dinamikom,158, također su pogođeni mitohondrijskom dinamikom158 i kod pacijenata sa mitohondrijama158,58, , što u konačnici rezultira nakupljanjem disfunkcionalnih mitohondrija i fragmentacijom mitohondrija. Oštećenje mitohondrija može biti ne samo uobičajeni patološki mehanizam dijabetesa i AD, već i ključna tačka preslušavanja između njih. Dva markera povezana sa AD, A-produkcija i tau fosforilacija izazvana IR, možda uzvodni mehanizmi oštećenja mitohondrija povezanih sa AD.159–161 Osim toga, oštećenje mitohondrija može biti faktor koji doprinosi progresiji dijabetesa u AD, kao izloženost A Povećava ranjivost moždanih mitohondrija kod dijabetičkih štakora.162
ER, stres igra složenu ulogu u kontroli neuronskog preživljavanja, amiloidne kaskade, neurodegeneracije i sinaptičke funkcije u AD.163 In vitro, gore spomenuti put ER stres/JNK/IRS1 bio je uključen u A 1-42 induciran oligomer tau hiperfosforilacija, što može ukazivati na to da IR promoviše ulogu ER stresa u AD.164 de la Monte et al sugerirali su da se u AD, triangulirana Mal signalna mreža inicirana otpornošću na inzulin/IGF mozga prenosi kroz ceramide i ER stres poremećaj homeostaze, koji zauzvrat promoviše IR.165
Istraživanja su pokazala da upala doprinosi patogenezi AD. U AD, A oštećuje mikrogliju, proizvodi upalne citokine i hemokine, i utječe na okolne stanice CNS-a (astrocite, oligodendrocite i neurone), što može pogoršati tau patologiju i na kraju dovesti do neurodegeneracije i gubitka neurona.166 Upala također može biti potencijalna veza između dijabetes i AD. Takeda i saradnici su ukrstili Alchajmerove transgene miševe (APP23) sa dva tipa dijabetičkih miševa (ob/ob i NSY miševi) i otkrili značajno povećanje IL-6 u mozgu hibridnih miševa hranjenih hranom sa visokim sadržajem masti. 167 Osim toga, pokazalo se da hranjenje miševa modela AD (trostruki transgeni AD [3xTgAD]) ishranom s visokim udjelom masti može povećati aktivaciju mikroglije.168 Ove studije sugeriraju da dijabetes melitus i dijeta s visokim udjelom masti mogu pogoršati upalu AD .
Neurogeneza je defektna u AD modelu, koji je karakteriziran smanjenom proliferacijom i diferencijacijom, smanjenom zrelošću neurona i smanjenim preživljavanjem, prije procesa koji mogu sekundarno utjecati na neurogenezu, kao što su gubitak neurona, taloženje amiloida i upala.169 Hronična hiperglikemija smanjuje složenost i diferencijacija 3xTg-AD novorođenih neurona i depresivna sinaptička facilitacija, praćena defektnom memorijom ovisnom o hipokampu,109 što sugerira da dijabetes potiče promjene u neurogenezi AD što na kraju pogoršava kognitivno oštećenje.
Dijabetes i Parkinsonova bolest
Sistematski pregled i meta-analiza sugeriraju da je dijabetes faktor rizika za PD (RR=1.37, 95% CI, 1,21–1,55; P < 0.0001).170 Dijabetes može pogoršati napredovanje PD, uključujući kognitivno oštećenje i aksijalne motoričke simptome.171 IR je još uvijek ključna veza između dijabetesa i PD i može narušiti nigrostrijatalnu funkciju dopamina,172 pogoršati nigrostrijatalnu depleciju DA,173 i pojačati kognitivna oštećenja174 i abnormalnosti u ponašanju.175
Mitohondrijska disfunkcija je defekt u ranoj fazi PD i uglavnom uključuje oštećenje mitohondrijalnog transportnog lanca elektrona, promjene u mitohondrijskoj morfologiji i dinamici, mutacije u mitohondrijskoj DNK i anomalije u homeostazi kalcija,176 koje su usko povezane s PD. Oštećenje mitohondrija također može biti razlog zašto IR uzrokovana dijabetesom potiče razvoj PD. In vitro, u diferenciranim ljudskim DA neuronima, IR je bio povezan sa povećanim nivoima -sinukleina i ROS, kao i depolarizacijom mitohondrija, koja može biti posredovana kinazom sličnom polo-2.177 In vivo, faktor vezan za mitohondrijsku dinamiku Parkin je značajno smanjen u supstanci nigra kod miševa hranjenih hranom s visokim udjelom masti i kod dijabetičkih miševa, što je dovelo do akumulacije supstrata koji djeluje na Parkin i smanjenja PGC-1 .41 Također, visoki nivoi glukoze mogu modulirati Parkin/ PINK1-posredovana mitohondrijalna autofagija u DA ćelijama putem proteina u interakciji s tioredoksinom.178 Svi gore navedeni mehanizmi sugeriraju da metabolički faktori povezani sa dijabetesom mogu promovirati PD regulacijom mitohondrija.
Sve grane UPR-a u ER stresu su vjerovatno upletene u etiologiju PD.179 Trenutno je malo studija o tome da li dijabetes i IR pogoršavaju ER stres u PD-u. Međutim, s obzirom na sveprisutnost puteva povezanih sa ER stresom i IR unakrsnog preslušavanja koji je gore spomenut, IR povezan s dijabetesom vjerovatno će biti uključen u stvaranje ER stresa u PD.
Slično AD, neuroinflamacija je uključena u degeneraciju DA neurona, koja je uglavnom posredovana aktiviranim glijalnim stanicama i okolnim imunološkim stanicama. Ovaj ćelijski odgovor može na kraju dovesti do smrti DA ćelija, što dovodi do progresije bolesti.180 Studija koja je koristila 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin (MPTP) za oponašanje neuralne ozljede slične PD-u otkrio je da je neuroinflamacija pogoršana u srednjem mozgu miševa sa dijabetesom tipa 2, koji su podložniji neurotoksičnosti izazvanoj MPTP-om.181 Ovo može ukazivati na to da dijabetes pogoršava degeneraciju DA neurona tokom progresije PD, koji može biti posredovan neuroinflamacijom.
Neurogeneza odraslih je ozbiljno pogođena PD, i iako tačni mehanizmi i efekti ovih promjena nisu u potpunosti shvaćeni, može postojati dinamička interakcija između njih i patologije povezane s PD.182 Iako nije jasno postoji li preslušavanje između dijabetesa i PD u neurogenezi, slične patofiziološke promjene mogu ukazivati na blisku povezanost između ove dvije bolesti.
GLP-1 RA Show efekti
Neki slični ili preklapajući mehanizmi sigurno postoje između dijabetesa i AD ili PD, kao što su mitohondrijska disfunkcija, oksidativni stres i upala, koji mogu ojačati njihovu korelaciju. Nadalje, ovi mehanizmi mogu biti osnova upotrebe lijeka za dijabetes GLP-1 RA za liječenje AD i PD. U nekim AD i PD modelima, značajan broj studija je razjasnio ulogu GLP-1 RA u ovim ćelijskim procesima. Međutim, GLP-1 RA također ima neke efekte specifične za bolest u AD i PD, kao što su smanjeni nivoi A, tau hiperfosforilacija u AD, i smanjena patologija sinukleina i gubitak neurona DA u PD, što sugerira da GLP{{4} } RA ima snažnu neuroprotektivnu funkciju (tablice 1 i 2).
Mehanizam GLP-1 RA na A nije jasan. Jedna od mogućnosti je da se amiloidni prekursorski protein (APP) veže za GLP-1 kao receptor vezan za G-protein, što rezultira smanjenom sintezom APP.183 GLP-1 RA smanjuje tau fosforilaciju ne samo u AD modelu ali i kod dijabetesa.32,33,184,185 Međutim, mehanizam kojim GLP-1 RA smanjuje tau hiperfosforilaciju može biti složen. Prijavljeno je da GLP-1 RA smanjuje tau fosforilaciju kroz Akt i GSK{12}}, put povezan sa signalizacijom insulina, što je takođe potvrdilo da je insulinska rezistencija ključ za tau fosforilaciju.186–188 također je objavljeno da učinci liraglutida na smanjenje hiperfosforilacije tau-a pojačavanjem O-glikozilacije proteina neuronskog citoskeleta, poboljšavajući JNK i ERK signalni put.189,190 Osim toga, mitohondrijski PGC{18}} signalni put je također mehanizam GLP-1 RA za zaštitu neurona od tau hiperfosforilacije, što ukazuje da mitohondrijska disregulacija ima preslušavanje sa tau patologijom.46 Uobičajeni mehanizam smanjenja GLP-1 RA prekomjerne proizvodnje A i hiperfosforilacije tau može biti obnavljanje proteina aktivnost fosfataze 2A i inhibicija - i sekretaze.191 Mehanizam GLP-1 RA za poboljšanje dopaminergičke degeneracije i patološke agregacije -sinukleina u PD modelu može uključivati inhibiciju PI3K/Akt/mTOR puta192 i poboljšanje AMPK/PGC -1signalni put.193
Iako su neki rezultati postignuti na životinjskim modelima, kliničke studije o GLP-1 RA ostaju ograničene. Ovaj pregled rezimira neke od kliničkih podataka o GLP-1 RA (tabela 3), sa nekim uzbudljivim rezultatima. Ali neke studije nisu uspjele pronaći efikasnost zbog ranog prekida194 ili neke studije možda neće uspjeti pronaći efekte lijeka zbog kratkog vremena praćenja ili niskih statističkih pragova.195 Nekoliko sistematskih pregleda ili meta-analiza pokušalo je sveobuhvatno sumirati kliničke podatke GLP-a -1 RA u liječenju AD ili PD, ali rezultati su još uvijek neuvjerljivi,196–200 vjerovatno zato što su neke kliničke studije još uvijek u toku i zahtijevaju stalnu pažnju.201,202 Zbog ograničenja kliničkih studija, evaluacija lijekova mora se osloniti na neke nove metode ispitivanja, kao što je snimanje.203 Postoji razlog za vjerovanje da će uz kontinuirano poboljšanje tehnologije procjenjivanje efikasnosti lijeka biti lakše i raznovrsnije.
Zaključak
Posljednjih godina, kliničke smjernice počele su naglašavati važnost ND-a povezanih s dijabetesom i njihov rizik od kognitivnog oštećenja, uprkos široko rasprostranjenoj zabrinutosti. Dijabetes i srodni ND dijele zajedničke mehanizme, kao što su centralna IR, oksidativni stres i upala, koji su u osnovi njihovog međusobnog preslušavanja, što je također inspirisalo istraživanje hipoglikemijskih agenasa, posebno GLP-1 RA, kao potencijalnih tretmana za dijabetes i srodne NDs.
Ovaj pregled detaljno opisuje korisne efekte GLP-1 RA na centralne patološke mehanizme dijabetesa i srodnih degenerativnih bolesti. Međutim, uloga GLP-1 RA u tijelu je složena. Prvo, pokazalo se da GLP-1 RA ima snažne hipoglikemijske efekte, a ne može se isključiti utjecaj glukoze u krvi na ove mehanizme. Drugo, IR postoji u mozgu pacijenata sa dijabetes melitusom, AD i PD i takođe je faktor koji utiče na ove mehanizme. Stoga nije jasno da li GLP-1 RA direktno poboljšava funkciju mitohondrija, smanjuje ER stres i smanjuje neuroinflamaciju, ili indirektno poboljšava ove mehanizme snižavanjem glukoze u krvi i poboljšanjem IR. Potrebne su daljnje studije kako bi se potvrdio centralni zaštitni efekat GLP-1 RA i treba aktivno provoditi daljnja klinička ispitivanja.
Skraćenice
A , amiloidni protein; AD, Alchajmerova bolest; AGE, krajnji proizvod napredne glikacije; Akt, protein kinaza B; AMPA, amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpro-pionska kiselina; AMP, adenozin 5'-monofosfat; AMPK, AMP-aktivirana protein kinaza; Arc, aktivnost reguliran citoskelet; ATF6, aktivirajući faktor transkripcije 6; APP, amiloidni prekursorski protein; BDNF, neurotrofni faktor iz mozga; BiP, vezujući imunoglobulinski protein; CHOP, C/EBP homologni protein; CNS, centralni nervni sistem; cAMP, ciklički adenozin monofosfat; COX, ciklooksigenaza; CREB, cAMP odgovor element-vezujući protein; DA, dopaminergički; Drp1, protein 1 povezan sa dinaminom; ER, endoplazmatski retikulum; ERK-Yap, ekstracelularni signal-regulisan kinaza-da-povezan protein; GADD34, zastoj rasta i inducibilni gen za oštećenje DNK 34; GLP-1, peptid sličan glukagonu 1; agonisti GLP-1 RA, GLP-1 receptora; GLP-1R, GLP-1 receptor; GRP78, 78-kDa protein koji reguliše glukozu; GSK-3, glikogen sintaza kinaza 3; HDAC, histon deacetilaza; HSP, protein toplotnog šoka; IGF, faktor rasta sličan insulinu; IKK, inhibitor kapa B kinaze; IR, insulinska rezistencija; IRE-1, enzim 1 koji zahtijeva inozitol; IRS, supstrat inzulinskog receptora; JNK, c-Jun N-terminalna kinaza; LPS, lipopolisaharid; LTD, dugotrajna depresija; LTP, dugoročno poboljšanje; MAPK, kinaza aktivirana mitogenom; Mash1, homolog achaete–scute sisara 1; MPTP, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin; mTOR, cilj rapamicina kod sisara; ND, neurodegenerativna bolest; NLRP3, rekombinantna NLR porodica, pirin domen koji sadrži protein 3; NMDA, N-metil-D-aspartat; NSC, neuralne matične ćelije; NF-κB, faktor nuklearne transkripcije-κB; PD, Parkinsonova bolest; PERK, ER kinaza slična PKR; PGC1a, peroksizomski proliferator aktiviran receptor c koaktivator 1a; PI3K, fosfoinozitid{62}} kinaza; p-JNK, fosfo-Jun N-terminalna kinaza; PKA, protein kinaza A; PSD95, protein postsinaptičke gustine-95; PKR, protein kinaza R; ROS, reaktivne vrste kiseonika; RR, relativni rizik; SIRT1, NAD-zavisna protein deacetilaza sirtuin 1; UPR, nesavijeni proteinski odgovor; 3xTgAD, trostruki transgeni AD.
Priznanja
Ovaj rad je podržan grantom Nacionalnog fonda za prirodne nauke Kine (81970687, 81670732 koji pripada Guixia Wang-u; 81900726 pripada Xue Zhaou); grant od Inženjerskog istraživačkog centra za individualizovanu tačnu dijagnozu i lečenje projekta Odeljenja za nauku i tehnologiju provincije Jilin (20170623005TC); grant iz Inovacionog projekta Komisije za razvoj i reformu (2017C019); grant od Odjela za nauku i tehnologiju provincije Jilin (20190901006JC koji pripada Guixia Wang-u; 20210101439JC pripada Xue Zhaou); grant iz Fonda za istraživanje Prve bolnice Univerziteta Jilin (2021-zl-01 koji pripada Xue Zhaou) i grant od Jilin Medical and Health Talent Project (JLSWSRCZX2021-081 koji pripada Xue Zhaou) ).
Otkrivanje
Autori navode da nema sukoba interesa u ovom radu.
Reference
Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Dijabetes tipa 2. Lancet (London, Engleska). 2017;389(10085):2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. Dijabetes tipa 2 i kognitivna disfunkcija – ka efikasnom liječenju oba komorbiditeta. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(6):535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. Biessels GJ, Whitmer RA. Kognitivna disfunkcija kod dijabetesa: kako primijeniti nove smjernice. Diabetologia. 2020;63(1):3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \
4. Holst JJ. Fiziologija peptida sličnog glukagonu 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006
5. Meier JJ. Agonisti GLP-1 receptora za individualizirano liječenje dijabetes melitusa tipa 2. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. GLP-1 agonizam stimuliše termogenezu smeđeg masnog tkiva i tamnjenje putem AMPK hipotalamusa. Dijabetes. 2014;63(10):3346–3358. doi:10.2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. Distribucija i karakterizacija ćelija koje eksprimiraju receptor glukagonu peptida-1 u mozgu miša. Mol Metab. 2015;4(10):718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. Salameh TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA. Farmakokinetika apsorpcije u mozgu agonista inkretinskih receptora obećava kao terapeutici za Alchajmerovu i Parkinsonovu bolest. Biochem Pharmacol. 2020;180:114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. Ulazak eksendina-4 u mozak je brz, ali može biti ograničen pri visokim dozama. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(3):313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. Lijekovi razvijeni za liječenje dijabetesa, liraglutid i liksisenatid, prelaze krvno-moždanu barijeru i poboljšavaju neurogenezu. BMC Neurosci. 2012;13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33
