Uloga Esm-1 u dijabetičkoj bolesti bubrega: više od samo biomarkera
Aug 30, 2023
Dijabetička bolest bubrega(DKD), ilidijabetička nefropatija, jeiscrpljujuća bolestjavlja se kod 40% pacijenata koji imaju dijabetes (1). To je globalna epidemija i najčešći je uzrok CKD i novonastale ESKD.DKDje složena, raznovrsna bolest, sa različitim strukturnim, fiziološkim, hemodinamskim iflamatorne komponente, koje sve rezultiraju progresivnim padom GFR, imunokompromitovanim stanjem i povećanim rizikom odkardiovaskularne bolesti. Međutim, uprkos značaju ovogaproces bolesti, donedavno standard njege za usporavanje njenog napredovanja bio je u suštini ograničen na kontrolu hiperglikemije, u kombinaciji s liječenjem hipertenzije korištenjem maksimalno podnošljivih inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima ili blokatora angiotenzin receptora. Iako je ova strategija efikasna, ukupna prevalencija DKD ostala je relativno konstantna u posljednje tri decenije (uprkos napretku u liječenju dijabetičkih komplikacija općenito), a šanse da se završi s ESKD ostaju neprihvatljivo visoke (2,3). Shodno tome, uloženo je mnogo napora da se identifikuju osnovni mehanizmi koji doprinose progresiji DKD, s ciljem razvoja novih terapijskih strategija. Takve studije su dovele do dodavanja novih lijekova, kao što su inhibitori kotransportera natrijum-glukoze-2 i selektivni antagonisti nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora u naš terapijski arsenal. Ostali agenti (e.g., blokatori endotelina, agonisti Nrf2, itd.) su također istraženi, ali s različitim stepenom uspjeha. Jasno je, međutim, da naši trenutni terapijski pristupi nisu univerzalni ili potpuno efikasni, niti lišeni štetnih efekata. Stoga se nastavlja potraga za otkrivanjem novih mehanizama i terapijskih ciljeva. U ovom broju odBubrezi360, Zhenget al. (4) ispitati da li endotelni specfific molekul I (Esm-1), ili Endocan, je jedna takva potencijalna meta (slika 1).
KLIKNITE OVDJE DA BISTE DOBILI CISTANCHE ZA TRETMANI CKD
Esm-1 je 50 kD rastvorljivi proteoglikan koji luče vaskularne endotelne ćelije nekoliko organa i prisutan je u niskim nivoima u serumu zdravih osoba. Njegovi nivoi su viši u bubrezima, pretežno u glomerulima, što povećava mogućnost da može igrati posebno važnu ulogu u modulaciji glomerularne, a posljedično i bubrežne funkcije i ozljede (5). Iako se Esm-1 obično eksprimira na niskim nivoima u bazalnim uslovima, on je pojačan brojnim proinflamatornim citokinima, uključujući IL-1b i TNF-a, i zauzvrat pokreće ekstravazaciju leukocita kroz interakciju sa ICAM{ {6}} i VCAM-1 (6). Stoga nije iznenađujuće da su njegove razine povišene u stanjima koja karakteriziraju upala uključujući bubrežne i kardiovaskularne poremećaje kao što su hipertenzija, CKD, policističnibolest bubrega, itransplantacija bubregaodbacivanje. Zapravo, Yilmaz i dr. izvijestili su da se viši nivoi serumskog Esm-1 nalaze u uznapredovalim stadijumima CKD iz svih uzroka i da su povezani sa povećanim rizikom od kardiovaskularne smrti kod pacijenata sa CKD. Koncentracije Esm-1 su u pozitivnoj korelaciji sa stadijumom CKD i negativno sa eGFR (7). Ova korelacija je takođe prijavljena kod primalacatransplantacije bubregasa različitim stepenom zatajenja bubrežnog grafta (8). Međutim, mora se napomenuti da iako ove studije sugeriraju da ESM-1 može biti koristan marker u CKD, one nude malo uvida u njegov doprinos patobiologiji procesa bolesti ili mehanizme pomoću kojih djeluje.
Iako prevlast studija ukazuje na ulogu Esm-1, barem kao biomarkera CKD, njegova uloga u DKD je mnogo manje jasna. Esm-1 je povećan u plazmi pacijenata sa dijabetesom tipa 2, posebno onih sa loše kontrolisanom glikemijom, nezavisan je faktor rizika za endotelnu disfunkciju, a za koji se navodi da korelira sa albuminurijom (9,10). Štaviše, pridržavanje smjernica Američkog udruženja za dijabetes smanjilo je nivoe albuminurije i Esm-1 (10). Međutim, za razliku od drugihbolesti bubrega i kardiovaskularnog sistema, veze između Esm-1 i DKD su bile kontradiktornije (9,11), možda zbog mnoštva upalnih i drugih faktora prisutnih u dijabetičkom miljeu.
Ova studija Zhenga et al. unapređuje naše razumijevanje uloge Esm-1 u DKD-u; pruža snažne dokaze za njegovu patofiziološku ulogu, uvodi mehaničke uvide u svoje djelovanje i unapređuje naše razumijevanje njegove uloge kao biomarkera u ljudskom DKD (4). Studija je logičan nastavak njihove prethodne (5), gdje su otkrili da indukcija dijabetesa uzrokuje povećanje glomerularnog ESM-1 (mRNA i proteina). Ključno zapažanje je bilo da se manje povećao kod DBA/2 miševa, koji su podložniji razvoju DKD, nego kod soja miševa otpornijeg na DKD (C57BL/6 miševi), čime se povećava mogućnost da djeluje kao modulator , a ne samo marker aktivnosti bolesti (tj., očekivao bi se pojačan odgovor kod životinja osjetljivih na DKD da je samo marker aktivnosti bolesti). Ovaj potencijal da bude modulator dodatno je podržan njihovim studijama u kojima su pokazali da ESM-1 inhibira transmigraciju leukocita i povećanu infiltraciju leukocita kod DBA/2 miševa u poređenju sa miševima otpornim na DKD. Ovi nalazi su naveli autore da pretpostave da je Esm{11}} modulator oštećenja bubrega u DKD, te da je njegov relativni nedostatak kod DBA/2 miševa doprinio njihovoj povećanoj osjetljivosti na DKD. Oni su testirali ovu hipotezu utvrđivanjem da li je spašavanje nivoa Esm-1 kod miševa s dijabetesom DBA/2 (koristeći strategije prekomjerne ekspresije) poboljšalo razvoj oštećenja bubrega. Zatim su izveli obrnuti eksperiment u kojem su nokautirali Esm-1 kod miševa otpornih na DKD i utvrdili da li će ih to učiniti podložnijim dijabetičkim ozljedama.
Glavni nalazi ove studije pružaju nepobitne dokaze da Esm-1 može modulirati oštećenje bubrega kod dijabetičkih miševa. Njegova prekomjerna ekspresija zaštitila je DBA/2 miševe od razvoja albuminurije i iscrpljivanja procesa stopala podocita, čime je suštinski promijenio njihov fenotip od soja miša osjetljivog na DKD u soj miša otpornog na DKD. Budući da je nokautiranje Esm{4}} imalo obrnuti efekat; povećao je osjetljivost miševa C57BL/6 na DKD, u osnovi ih transformirajući u soj osjetljiv na DKD. Ove promjene su bile neovisne o bilo kakvim promjenama u glikemiji ili tjelesnoj težini i stoga se činilo da su direktnije povezane sa nizvodnim mehanizmima oštećenja bubrega. Budući da je progresivna dijabetička nefropatija povezana sa akumulacijom leukocita u glomerulima (12), a Esm-1 može oslabiti ekstravazaciju leukocita (13), autori su ispitali da li manipulacija ekspresijom ESM-1 mijenja broj glomerularnih leukocita. Autori su otkrili inverznu korelaciju između nivoa Esm-1 u plazmi i infiltracije glomerularnih leukocita. Ovi nalazi su u skladu s prethodnom studijom koja pokazuje da su viši nivoi Esm-1 u korelaciji sa smanjenim CD451 glomerularnim leukocitima (13). Međutim, prekomjerna ekspresija Esm-1 nije dosljedno smanjila glomerularne leukocite, niti su glomerularni leukociti korelirali s albuminurijom u njihovom modelu. Dakle, uloga Esm-1 u infiltraciji leukocita ostaje nejasna. Nasuprot tome, uprkos nedosljednom djelovanju na leukocite, transkriptomske studije sugeriraju da Esm-1 sprječava dijabetesom induciranu regulaciju nekoliko interferon-ovisnih puteva, sugerirajući da modulacija upalnih puteva još uvijek može biti implicirana u zaštitnom efektu od Esm-1.
U završnoj seriji eksperimenata, autori pokušavaju ekstrapolirati nalaze glodara na ljude. Ali njihova analiza poprečnog presjeka nije pokazala vezu između cirkulirajućih nivoa Esm-1 i DKD-a. Čini se da je to u suprotnosti s njihovim studijama na glodarima i prethodnim studijama na ljudima, koje su otkrile da je Esm-1 obogaćen glomerularima relativno manjkav kod pacijenata sa DKD u poređenju sa zdravim dobrovoljcima (5,14). Ovo odstupanje je moglo biti uzrokovano zbunjujućim faktorima, različitim doprinosima Esm-1 koji generiraju različiti organi sistemskim nivoima ESM-1 i kratkog trajanja praćenja. Nedosljednost pronađena u ovoj i drugim studijama izaziva zabrinutost da jednostavno mjerenje sistemskih nivoa Esm-1 možda neće biti dovoljno da se objasne lokalizovani efekti Esm-1 naglomerularno mikrookruženje, i ograničio bi njegovu korisnost kao jednostavnog biomarkera. Međutim, longitudinalne promjene u njegovoj ekspresiji u plazmi ili urinu mogu pomoći u procjeni rizika od progresije ili čak poslužiti kao marker progresije ili odgovora na terapiju (kao što je prethodno predloženo) (10). Zaista, autori pružaju preliminarne dokaze za ovo u svojoj prospektivnoj kohorti koja je praćena na longitudinalni način. Otkrili su da niži nivoi Esm-1 kod pacijenata sa normoalbuminurijom predviđaju progresiju do mikro- ili makroalbuminurije. Ove mogućnosti zahtijevaju dalje proučavanje
Zaključno, ove studije sugeriraju da se Esm{0}} može dodati na listu adaptivnih mehanizama pomoću kojih sebubrezi reagujukao odgovor na različite štetne podražaje. Čini se da djeluje na način analogan sistemu hem oksigenaze, u kojem se inducira kao odgovor na ćelijski stres ili ozljedu, a zatim pokreće signalne kaskade koje su zaštitne prirode. Posljedično, ako je njegova ekspresija pojačana, ozljeda tkiva je smanjena, ali ako je njena ekspresija prigušena, onda se povreda tkiva pogoršava. Isto tako, veća bazalna ekspresija može dati dodatnu otpornost na razvoj bolesti, dok niža početna ekspresija može rezultirati povećanom osjetljivošću na nju. Ova studija je elegantno demonstrirala ovaj efekat i pokrenula ispitivanje uključenih mehanizama. Potpuno razumijevanje obrazaca ekspresije, kako na lokalnom tako i na sistemskom nivou, i mehanizama pomoću kojih Esm-1 ispoljava svoje efekte na patofiziologiju glomerularnog mikrookruženja tokom DKD-a je neophodno za razvoj potencijalnih terapijskih ciljeva. Ova studija je važan korak u tom pravcu.
Otkrivanja L. Juncos izvještava da ima konsultantske ugovore sa AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical i Vifor Pharmaceuticals; izvještava o primanju honorara od Fresenius Critical Care; i izvještaji koji imaju savjetodavnu ili vodeću ulogu u uredničkim odborima Frontiers in Pharmacology, JASN, iBubrezi360. Svi preostali autori nemaju šta da otkriju.
Reference
1. Aličić RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Dijabetička bolest bubrega:Izazovi, napredak i mogućnosti.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116
2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Promjene u komplikacijama povezanih s dijabetesomu Sjedinjenim Državama, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799
3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Nova biologija dijabetesne bolesti bubrega-mehanizmii terapeutske implikacije.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010
4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Specifično za endotelne stanicemolekul-1 inhibira albuminuriju kod dijabetičkih miševa.Bubrezi3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022
5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Murine glomerular transkriptomske veze specifične za endotelne ćelijenedostatak molekula-1 sa sklonošću dijabetičkoj nefropatiji.PLoS One12: e0185250, 2017. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250
6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, Mandraffifine G, Campo S,Campo GM: Endocan, roman uflflamatorni marker, je povišenu ljudskim hondrocitima stimuliranim IL-1 beta.MolCell Biochem476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4
7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Čović A, Kanbay M: Nivoi endokana u plazmi povezani sainflflzapaljenje, vaskularne abnormalnosti, kardiovaskularni događaji,i preživljavanje kod hronične bolesti bubrega.Kidney Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227
8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan u korelaciji sastadijum hronične bolesti bubrega i pogoršanje funkcije bubregaprimaoci transplantacije.Transplant Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057
9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Evaluation ofrazine endokana i endoglina kod kronične bolesti bubregazbog dijabetes melitusa.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488
10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: Ključni igrač kardiovaskularnog sistemabolest.Front Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699
Služba podrške:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Prodavnica:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
