Razvoj sistema za isporuku lijekova zasnovanog na modifikacijama serina Ⅱ

3. Tip ciljanja bubrega pomoću modifikacije serina

Razvoj nosača droga 3-1. Sinteza serinom modificiranih nosača lijekova i njihova farmakokinetika Kao što je spomenuto u prethodnom poglavlju, bilo je nekoliko izvještaja oDDS koji cilja na bubrege, ali općenito uključuju kemijski modificirane polimere ili lijekove u obliku čestica. Retikuloendotelni sistem (RES) prisutan u jetri i slezeni prepoznaje nosioce kao strano tijelo i lako se pronalaze u tim organima. Razvoj nosača lijekova koji se efikasno prenose nabubrezije teško, a bilo je nekoliko uspješnih slučajeva razvojaDDS-ovi koji ciljaju bubregesa odličnom efikasnošću i sigurnošću.

KLIKNITE OVDJE DA BISTE DOBILI CISTANCHE ZA TRETMANI CKD

U ovim okolnostima, autori su nedavno razvili Ser-modifikovani PAMAM (Ser-PAMAM) u kojem je serin (Ser), vrsta aminokiseline, vezan za poliamidoamin (PAMAM) dendrimer (G3), koji je nosač nanolijeka.

Otkrili smo da se lijek selektivno i vrlo efikasno akumulira u bubrezima miševa nakon intravenske primjene. 12) Slika 1A prikazuje strukturu dendrimera. Dendrimeri su sferni molekuli s razgranatom strukturom i simetričnom strukturom od molekularnog centra. Dendrimer se sastoji od tri elementa, ``jezgra'', ``unutrašnjosti'' i ``površine'', a molekularna svojstva dendrimera su određena komponentom i generacijom (G) svakog elementa. Dendrimeri imaju sljedeće prednosti: 1) veličina molekula se može precizno kontrolirati, 2) nemaju distribuciju molekulske težine i vrlo su ujednačeni, i 3) postoji mnogo reaktivnih mjesta na površini, što ih čini lakim za kemijsku modifikaciju. Stoga se očekuje da će se koristiti kao nosač droge. 13) S druge strane, pošto je Ser komponenta izvedena iz živih organizama i njegova fizička svojstva su dobro poznata, smatra se da je superiorniji od konvencionalnih elemenata koji ciljaju bubrege u smislu sigurnosti i lakoće sinteze.

Kao što je prikazano na slici 1B, označavanje 111In se primjenjuje na Ser-PAMAM, u kojem su Ser i PAMAM povezani pomoću 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-enzotriazolij 3-oksid heksafluorofosfata (HBTU)/1-Hidroksibenzotriazol (HOBt). Kada se dava intravenozno miševima, 81,7% primenjene doze Ser-PAMAM-a se brzo prenosi u bubrege (slika 2D). 12) Štaviše, selektivna distribucija Ser PAMAM-a u bubrezima je takođe primećena na IVIS slikama korišćenjem skoro infracrvenog fluorescentnog obeležavanja i SPECT/CT slikama korišćenjem 111In obeležavanja.

Slika 1. Razvoj nosača lijeka usmjerenog na bubrege korištenjem modifikacije serina(A) Struktura dendrimera. (B) Sinteza Ser-PAMAM dendrimera. Reproducirano uz dozvolu odProc. Natl. Akad. Sci. SAD, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(Sl. 3). 12) S druge strane, Thr PAMAM, u kojem je L-treonin (Thr), koji je aminokiselina sa hidroksilnom grupom u bočnom lancu i ima alkoholnu hidroksilnu grupu, vezan za PAMAM, kao i Ser, selektivno je prenesen na bubreg; Njegova stopa migracije iznosila je 34,9%, što je bilo niže od Ser-PAMAM-a. Osim toga, Tyr PAMAM, u kojem je PAMAM vezan za L-tirozin (Tyr), koji ima fenolnu hidroksilnu grupu, akumuliran u jetri i bubrezima slično nemodificiranom PAMAM-u, što rezultira niskom selektivnošću bubrega. (sl. 2A–C). 12) Pošto je Ser-PAMAM pokazao visoku bubrežnu lokalizaciju i selektivnost, Ser se smatrao obećavajućimciljni element bubrega.

Zatim su autori istraživali intrarenalnu distribuciju Ser-PAMAM-a koristeći proizvod označen fluorescein izotiocijanatom (FITC). FITC-označeni Ser-PAMAM je davan intravenozno miševima, a slike preseka tkiva bubrega su posmatrane pod fluorescentnim mikroskopom. Snažna fluorescencija izvedena iz FITC-a uočena je iz bubrežnih tubula. Budući da je proksimalni bubrežni tubul mjesto nastanka karcinoma bubrežnih stanica i kronične bubrežne insuficijencije, smatra se da je Ser-PAMAM pokazao intrarenalnu distribuciju koja je bila korisna za liječenje bubrežne bolesti. Nadalje, procjenom intracelularnog unosa Ser-PAMAM-a u prisustvu različitih inhibitora koristeći LLC-PK1 ćelije (proksimalna tubularna epitelna ćelijska linija svinja), istražili smo mehanizam preuzimanja Ser-PAMAM-a u bubreg. također su otkrili da su uključene makropinocitoza i endocitoza zavisna od kaveola. Takođe, bez značajnogoštećenje bubregaje uočeno nakon 5 dana kontinuirane primjene. 12).

Slika 3.In Vivoiex VivoSnimanje bliske infracrvene fluorescencije označene bojomL-serin [Ser-PAMAM (G3)] Dendrimer i PAMAM (G4) 60 minuta nakon intravenske injekcije u repnu venu miševaIntenzitet fluorescencije uočen je kod (A) cijelih miševa i (B) tkiva. (C) Jednofotonska emisija kompjuterizovana tomografija/kompjuterska tomografija (SPECT/CT) slikanje111In-obeleženi Ser-PAMAM (G3) 180 min nakon intravenske injekcije u repnu venu miševa. Reproducirano uz dozvolu odProc. Natl. Akad. Sci. SAD, 115(41), 10511–10516 (2018). (Slika u boji može se pristupiti u online verziji).

Kao primjer primjene primjene lijeka korištenjem Ser-PAMAM-a, autori su također pokazali ciljanje na bubrege kaptoprila (CAP), inhibitora enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) i ACE inhibicijski efekat u bubrezima. . 12) To jest, kada smo kreirali Ser-PAMAM-CAP u kojem je CAP bio vezan za amino terminal Ser-PAMAM-a preko povezivača i procijenili farmakokinetiku CAP-a kod miševa, otkrili smo da je Ser-PAMAM-CAP koncentracija značajno viša nakon administracije PAMAM–CAP-a, što ukazuje da se CAP efikasno prenosi nabubrega upotrebom Ser-PAMAM-a (slika 4A).12) Nadalje, u ispitivanju ACE inhibitornog efekta na bubrege na slici 4B, renalni ACE inhibitorni efekat nakon primjene Ser-PAMAM-CAP bio je trajniji od onog uzrokovanog primjenom samog CAP-a; Pokazana je korisnost ciljanja CAP-a na bubrege. 12)

3-2. Suzbijanje oštećenja bubrežne ishemije-reperfuzije ciljanjem na bubrege antioksidansima korištenjem nosača lijekova modificiranih serinom. 14) Prilikom ishemije-reperfuzije stvara se velika količina aktivnog kiseonika, što uzrokuje oštećenje tkiva. Stoga je moguće spriječiti oštećenje bubrega efikasnim isporukom antioksidansa koji sakupljaju aktivni kisik u bubreg tokom ishemije-reperfuzije. Očekuje se da će to biti suzbijeno. 15) Kako bi se Cys efikasno isporučio u bubrege, autori su razvili Cys ciljani na bubrege (Ser-PAMAM) u kojem je dio od 32 molekula Ser vezanih za terminalnu amino grupu PAMAM-a zamijenjen Cys. -Cys) je sintetizovan i procenjena je njegova bubrežna transportabilnost i antioksidativni kapacitet u bubrezima. Rezultati su pokazali da je 111In-Ser PAMAM-Cys selektivno prebačen u bubrege poput Ser-PAMAM nakon intravenske primjene miševima, pa čak i ako je dio Ser modifikacije zamijenjen drugom amino kiselinom, 111In-Ser PAMAM-Cys je ostao netaknut. Postalo je jasno da je sposobnost tijela da cilja bubrege zadržana. mišji bubreg

U studijama na modelima ishemijsko-reperfuzijske ozljede na miševima, povećanje koncentracije kreatinina u plazmi i dušika uree, koji su pokazateljioštećenje bubrega, može biti značajno potisnut davanjem Ser-PAMAM-Cys. Pored toga, u istoj studiji, istraživali smo faktore adhezije kao što su adhezioni molekul vaskularnih ćelija-1 (ICAM-1) i molekul intercelularne adhezije-1 (VCAM-1), koji su uključeni u aktivaciju neutrofila i pokazatelji oštećenja tubula. lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom

(NGAL) ekspresija je potisnuta davanjem Ser-PAMAM-Cys. 14)

3-3. Supresija bubrežne ishemije-reperfuzije putem ciljanja na bubrege dušikovog oksida, fiziološki aktivne plinovite molekule. S druge strane, dušikov oksid (NO) je fiziološkiaktivni gasni molekulproizveden in vivo je vazodilatator

Poznato je da ima bioprotektivne efekte kao što su antitrombocitna koagulacija i antiinflamatorni efekti. Proizvodnja NO u tijelu se smanjuje kada se pojave bolesti povezane s načinom života kao što su hipertenzija i dijabetes, ili kada dođe do oštećenja organa, a to je povezano s napredovanjem bolesti. Stoga je davanje NO kao lijeka izvan tijela efikasan tretman za ove bolesti i poremećaje. Očekuje se da će to postati zakon. 16) Na osnovu toga, autori su razvili polimerizovani NO donor koji cilja na bubrege u kojem je NO vezan za Ser-PAMAM, sa ciljem efikasnog lečenja bolesti bubrega ciljanjem NO na bubrege, i istražili njegova fizička svojstva. Procjenjujemo njegovu farmakokinetiku i njegovu korisnost u suzbijanju bubrežne ishemije-reperfuzijske ozljede. 17) Drugim riječima, SNO-Ser-PAMAM je nosač lijeka koji cilja na bubrege koji ima S-nitrozotiol (SNO), koji oslobađa NO in vivo, vezan za terminalnu amino grupu Ser PAMAM-a.

je sintetizovano. SNO-Ser-PAMAM je pokazao sporo oslobađanje NO u plazmi i pokazalo se da je relativno stabilan u cirkulirajućoj krvi. Nakon intravenske primjene 111In-SNO Ser-PAMAM miševima, 76% doze je brzo prebačeno u bubrege. Snimke distribucije tela korišćenjem SPECT/CT takođe su pokazale da je SNO-Ser-PAMAM bio distribuiran samo u bubrezima, pokazujući da SNO-Ser-PAMAM pokazuje visokeselektivnost bubrega. Povećanje koncentracije kreatinina u plazmi zbog renalne ishemije-reperfuzije značajno je potisnuto primjenom SNO-Ser-PAMAM-a. Osim toga, histološka procjena preseka bubrega pokazala je da je oštećenje bubrežnog tkiva uzrokovano ishemijom-reperfuzijom suprimirano primjenom SNO-Ser-PAMAM-a. Smatralo se da je oštećenje bubrega efikasno suzbijeno od 17)

4. Zaključak

U ovom članku predstavili smo trendove razvojaDDS koji cilja na bubregei neke od naših tehnika ciljanja na bubrege koristeći modifikaciju serina. Autorova tehnologija ciljanja bubrega je relativno jednostavna metoda koja modificira jednu vrstu aminokiseline dobivene iz živih organizama, tako da je ova metoda atraktivna DDS tehnologija usmjerena na bubrege sa stanovišta sigurnosti, jednostavnosti i svestranosti. Smatra se da je to slučaj, a očekuje se da će se to primijeniti i na medicinsku negu u budućnosti.

REFERENCE

1) Hashida M.,Adv. Drug Deliv. Rev., 157, 71–82 (2020). 

2) Vargason AM, Anselmo AC, Mitragotri S.,Nat. Biomed. inž., 5, 951–967 (2021). 

3) Haas M., Kluppel AC, Wartna ES, Moolenaar F., Meijer DK, de Jong PE, de Zeeuw D.,Kid ney Int., 52, 1693–1699 (1997).

4) Franssen EJ, van Amsterdam RG, Visser J., Moolenaar F., de Zeeuw D., Meijer DK,Pharm. Res., 8, 1223–1230 (1991). 

5) Yamasaki Y., Hisazumi J., Yamaoka K., Takakura Y.,EUR. J. Pharm. Sci., 18, 305–312 (2003). 

6) Yamasaki Y., Sumimoto K., Nishikawa M., Yama shita F., Yamaoka K., Hashida M., Takakura Y.,J. Pharmacol. Exp. Ther., 301, 467–477 (2002). 

7) Kamada H., Tsutsumi Y., Sato-Kamada K., Yama moto Y., Yoshioka Y., Okamoto T., Nakagawa S., Nagata S., Mayumi T.,Nat. Biotechnol., 21, 399–404 (2003). 8) Williams RM, Shah J., Ng BD, Minton DR, Gudas LJ, Park CY, Heller DA,Nano Lett., 15, 2358–2364 (2015). 

9) Deng X., Zeng T., Li J., Huang C., Yu M., Wang X., Tan L., Zhang M., Li A., Hu J.,Biomater. Sci., 7, 5312–5323 (2019). 

10) Gao S., Hein S., Dagnæs-Hansen F., Weyer K., Yang C., Nielsen R., Christensen EI, Fenton RA, Kjems J.,Theranostics, 4, 1039–1051 (2014).

Služba podrške:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop