Pregled mehanizma polifenola protiv starenja na Caenorhabditis Elegans, 1. dio

Mikronutrijenti ekstrahovani iz prirodnih biljaka ili napravljeni biološkom sintezom naširoko se koriste u istraživanjima i aplikacijama protiv starenja. Među više od 30 efikasnih supstanci protiv starenja, upotreba polifenolnih organskih jedinjenja za modifikaciju ili odlaganje procesa starenja izaziva veliko interesovanje zbog njihovog izrazitog doprinosa prevenciji degenerativnih bolesti, kao što su kardiovaskularne bolesti i rak. Postoji veliki potencijal za ekstrakte polifenola u istraživanju starenja i srodnih bolesti starijih osoba. Prethodne studije su se uglavnom fokusirale na svojstva polifenola uključenih u uklanjanje slobodnih radikala; međutim, antioksidativni efekat ne može u potpunosti razraditi njegove biološke funkcije, kao što su neuroprotekcija, proizvodnja A proteina, spajanje jonskih kanala i putevi transdukcije signala. Caenorhabditis elegans (C. elegans) se smatra idealnim modelom organizma za istraživanje mehanizama istraživanja protiv starenja i široko se koristi u skriningu prirodnih bioaktivnih supstanci. U ovom pregledu opisali smo molekularne mehanizme i puteve odgovorne za usporavanje procesa starenja polifenola. Također smo raspravljali o mogućim mehanizmima za njihova antioksidativna svojstva i svojstva protiv starenja kod C. elegans iz perspektive različitih klasifikacija specifičnih polifenola, kao što su flavonoli, antocijanini, flavan{7}}oli, hidroksibenzojeva kiselina, hidroksicimetna kiselina kiselina i stilbeni.

Glikozid cistanche takođe može povećati aktivnost SOD u tkivima srca i jetre, te značajno smanjiti sadržaj lipofuscina i MDA u svakom tkivu, efikasno hvatajući različite reaktivne radikale kisika (OH-, H₂O₂, itd.) i štiteći od oštećenja DNK uzrokovanih od strane OH-radikala. Cistanche feniletanoidni glikozidi imaju jaku sposobnost uklanjanja slobodnih radikala, veću redukcijsku sposobnost od vitamina C, poboljšavaju aktivnost SOD u suspenziji sperme, smanjuju sadržaj MDA i imaju određeni zaštitni učinak na funkciju spermatozoida. Cistanche polisaharidi mogu pojačati aktivnost SOD i GSH-Px u eritrocitima i plućnim tkivima eksperimentalno starenja miševa uzrokovanih D-galaktozom, kao i smanjiti sadržaj MDA i kolagena u plućima i plazmi, te povećati sadržaj elastina. dobar učinak čišćenja na DPPH, produžava vrijeme hipoksije kod starijih miševa, poboljšava aktivnost SOD u serumu i odlaže fiziološku degeneraciju pluća kod eksperimentalno starenja miševa. i ima potencijal da bude lijek za prevenciju i liječenje bolesti starenja kože. U isto vrijeme, ehinakozid u Cistancheu ima značajnu sposobnost uklanjanja slobodnih radikala DPPH i sposobnost uklanjanja reaktivnih vrsta kisika i sprječavanja degradacije kolagena izazvane slobodnim radikalima, a također ima dobar učinak popravljanja oštećenja anjona slobodnih radikala timina.

Kliknite na ekstrakt Cistanche Tubulosa

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Ključne riječi: polifenoli, Caenorhabditis elegans, protiv starenja, antioksidans, inzulinski/inzulinski signalni put

UVOD

Starenje se smatra univerzalnim fiziološkim procesom koji je praćen sistemskim promjenama u strukturnom integritetu ćelija koje su uzrokovane promjenama metaboličkih puteva i puteva prijenosa signala (Childs et al., 2015). Razumijevanje bioloških mehanizama starenja i dugovječnosti značajno je poraslo u posljednje dvije decenije. Na molekularnoj razini, starenje je snažno povezano s osjetljivošću na kronične bolesti i poremećaje, kao što su kronična fibroza, teška ateroskleroza, dijabetes, osteoartritis i konačno smrt (Childs et al., 2016.; Amor et al., 2020.). Među različitim metodama protiv starenja i preventivnim strategijama, upotreba mikronutrijenata ili biološki aktivnih supstanci smatra se praktičnom i efikasnom metodom koja cilja na različite intracelularne/ekstracelularne puteve (Sahin et al., 2011; Johnson et al., 2013; Li et al., 2017).

Nutrijenti i bioaktivne tvari bacile su novo svjetlo na prevenciju i liječenje kroničnih bolesti i starenja. Na primjer, već je potvrđeno da kratkoročna suplementacija odgovarajućim dozama vitamina C ili vitamina C plus E poboljšava imunološku funkciju kod starijih osoba i doprinosi zdravlju i dugovječnosti (De la Fuente et al., 2020.). Većina supstanci koje imaju bioaktivna svojstva potječu od prirodnih biljaka i životinja i opsežno su proučavane zbog svojih preventivnih i terapeutskih učinaka protiv kroničnih bolesti i starenja. Funkcionalna ishrana je od velikog značaja za ljudsko zdravlje; međutim, visoki troškovi uključeni u ekstrakciju i prečišćavanje bioaktivnih jedinjenja iz prirodnih izvora u prošlosti su ograničili brzi rast tržišta. Stoga, s razvojem tehnologije sintetičke biologije, nekoliko važnih funkcionalnih nutrijenata može se proizvesti po niskoj cijeni biološkom proizvodnjom. U budućnosti se očekuje da će biološka proizvodnja biti zamijenjena tradicionalnim tehnikama ekstrakcije ili funkcionalnim nutritivnim hemikalijama. Do sada je dokazano da biljni polifenoli, kao što su polifenoli borovnice, polifenoli crnog i zelenog čaja, te tokotrienoli u biljnim uljima, usporavaju proces starenja u modelnim organizmima (Adachi i Ishii, 2000; Wilson et al., 2006; Peng et al., 2009.; Salminen et al., 2012.; Zarse et al., 2012.). Efekti protiv starenja ovih polifenola uglavnom su povezani sa njihovim antioksidativnim svojstvima i njihovom sposobnošću da uklone slobodne radikale. Prijavljeno je da resveratrol, polifenolno jedinjenje u crnom vinu, može usporiti starenje kod Caenorhabditis elegans zbog smanjenja mitohondrijalnog disanja (Wood et al., 2004). Razumijevanje ljudskog starenja i dugovječnosti moglo bi se poboljšati razjašnjavanjem molekularnog mehanizma starenja kod C. elegans (Park et al., 2020).

PREDNOSTI UPOTREBE C. ELEGANS-a KAO MODELA ORGANIZMA U PRIMIJENJENOM ISTRAŽIVANJU PROTIV STARENJA

Iako je eksperimentiranje s modelom sisara uvjerljivo, oduzima vrijeme i ograničeno je prisustvom etičkih pitanja. C. elegans se dokazao kao razuman model organizma za biološka istraživanja starenja zbog svojih prednosti (Guarente i Kenyon, 2000). Iako je njegova anatomska struktura jednostavna, tkiva i organi, kao što su mišići, nervni sistem, gastrointestinalni trakt i gonade C. elegans, slični su tkivima i organima viših životinja (Jorgensen i Mango, 2002). Osim toga, dostupna je njegova kompletna sekvenca genoma, a oko 50 posto sekvenci koje kodiraju ljudske proteine ​​ima prepoznatljive homologne gene u nematodama (Kim et al., 2018). Slično kao i kod ljudi i drugih viših sisara, njegovo ponašanje se mijenja i opadajući fiziološki indeksi prate starenje. Štaviše, postoje visoko evolucijski očuvani mehanizmi koji kontroliraju fiziološke fenomene, kao što su razvoj, starenje i bolesti. Homologni ili funkcionalno slični oblici glavnih enzima, gena i faktora transkripcije uključenih u metabolizam pronađeni su kod viših životinja i C. elegans (Chen et al., 2013). Na primjer, važan faktor transkripcije forkhead box O (FOXO), koji je uključen u dugovječnost, otpornost na stres i metabolizam, prisutan je kod drozofila, nematoda, glodara i ljudi (Martins et al., 2016). Stoga se C. elegans široko koristi u skriningu na prirodne bioaktivne supstance (Ye et al., 2020). Dostupni su brojni transgeni i mutanti koji se odnose na dugovječnost i starenje C. elegans (Chen et al., 2015.), a mnogi polifenoli su uspješno testirani na njihov učinak na opće zdravstvene koristi i dugovječnost nematoda.

Trenutno je većina bioaktivnih supstanci sa djelovanjem protiv starenja prvi put otkrivena korištenjem nematoda kao modelnih organizama. Od prve upotrebe nematoda od strane Brennera kao alata u genetskim istraživanjima (Brenner, 1974), model je primijenjen na mnoga druga istraživačka polja, kao što su razvoj, modeliranje bolesti, metabolizam, medicina, skrining i dr. Također smo iskoristili prednosti ovog modela organizma u starenju i prijenosu signala (Zheng et al., 2018; Qu et al., 2020b). Otkako su dva američka naučnika, Friedman i Johnson, 1980-ih otkrila da mutacija jednog gena kod nematoda može produžiti životni vijek (Johnson i Wood, 1982; Friedman i Johnson, 1988), genetska kontrola starenja se brzo razvila. Prijavljeno je da se starenje i bolesti povezane sa starenjem kontroliraju signalnim putevima, kao što je cilj signalnog puta rapamicina (TOR) povezan s autofagijom (McCormick et al., 2011; Laplante i Sabatini, 2012), rast sličan inzulinu/insulinu faktor 1 (IGF-1) signalni put (IIS) (Barbieri et al., 2003; Lapierre i Hansen, 2012), mitohondrijski funkcionalni signalni put (Sohal i Orr, 2012) i adenozin monofosfat (AMP)- signalni put aktivirane protein kinaze (AMPK) povezan s homeostazom ćelijske energije (Salminen i Kaarniranta, 2012; Qu et al., 2020a).

POLIFENOLI

Polifenoli su najrasprostranjenija grupa fitokemikalija (Tabela 1). Obično se dijele na flavonoide, fenolne kiseline i neflavonoide. Flavonoidi se prema svojoj hemijskoj strukturi dijele na flavonole, flavanone, izoflavone, antocijanine i flavan{2}}ole. Fenolne kiseline se dijele na hidroksibenzojevu kiselinu i hidroksicimetnu kiselinu. Neflavonoidi se dijele na lignane, stilbene i tanine (Papaevgeniou i Chondrogianni, 2018; Fraga et al., 2019; Majidinia et al., 2019). Kategorija je ilustrovana na slici 1.

Polifenoli imaju blagotvoran učinak na zdravlje, zahvaljujući svom antioksidativnom i antiinflamatornom djelovanju, a najčešće se koriste za liječenje raka, autoimunih bolesti, dijabetesa tipa 2, kardiovaskularnih i drugih bolesti. Strukturne karakteristike karbocikličkog prstena polifenola i broj hidroksilnih grupa na prstenu glavni su preduvjeti za produženje životnog vijeka (Grunz et al., 2012). U ovom članku pregledali smo literaturu o svojstvima protiv starenja svakog specifičnog polifenola. Različite klase hemikalija mogu aktivirati slične signalne puteve uključene u procese starenja, a jedna klasa hemikalija može biti uključena u više puteva. Na primjer, objavljeno je da resveratrol može produžiti životni vijek C. elegan putem MPK-1/ERK ili SIR- 2.1/DAF-16 puta (Yoon et al., 2019). Osim toga, mnoge vrste polifenola mogu modulirati dugovječnost putem IIS puta, posebno kroz ključni faktor transkripcije DAF-16 u putu, na primjer, miricetin (Buchter et al., 2013), ekstrakt borovnice (Wang et al. ., 2018), ehinakozid (Wang et al., 2015) i drugi. Glavni razlog za ovaj efekat mogao bi biti taj što izraz DAF-16 povećava sposobnost uklanjanja slobodnih radikala i otpornosti na oksidativni stres.

FLAVONOLS

Bioaktivne fitokemikalije, kao što su flavonoli, su u izobilju u voću i povrću, kao što su luk, paprika, karfiol i grožđe. Najčešći flavonol je kvercetin, a drugi uobičajeni flavonoli su kempferol, miricetin, izorhamnetin, tamariksetin, morin, fisetin, apigenin i luteolin (Adebamowo et al., 2005; Perez-Vizcaino i Duarte, 2010). Slika 2 ilustruje model kako su flavonoidi uključeni u regulaciju životnog vijeka.

Dokazano je da kvercetin, kao snažan antioksidans, ima pozitivan učinak na dugovječnost i otpornost na stres na različitim životinjskim modelima, a njegova aktivnost i mehanizam također su proučavani na nematodama (Pietsch et al., 2012; Proshkina et al. , 2016). Nekoliko studija je potvrdilo da se kvercetin akumulira u nematodama i da ispoljava aktivnost hvatanja reaktivnih vrsta kiseonika (ROS), što bi mogao biti razlog njegovog blagotvornog djelovanja na zdravlje, a ovaj proces je reguliran transkripcijskim faktorom DAF-16 (Kampkotter et al. ., 2008; Sugawara i Sakamoto, 2020). Gen C. elegans, daf-16, je homologan genu sisara za faktor transkripcije FOXO, koji igra ključnu ulogu u kontroli nekoliko kaskada signalizacije odgovora na stres, procesa starenja i drugih važnih bioloških funkcija, i to je također se smatra važnim nizvodnim faktorom IIS puta, koji je jedan od glavnih puteva koji reguliraju životni vijek nematoda. Počinje od DAF-2 insulinskog receptora, a takođe je ortolog insulina/IGF-1 receptora kod C. elegans, preko AGE-1/PI3K do AKT{{11} }/2, a zatim na ciljni DAF-16/FOXO faktor transkripcije, za kontrolu životnog vijeka i metabolizma C. elegans. Međutim, zaključak je suprotan. Neki izvještaji sugeriraju da, iako DAF-2 i druge komponente IIS puta posreduju antioksidativno djelovanje i efekte kvercetina na nematode koji produžavaju život, čini se da su ti efekti nezavisni od DAF-16 (Pietsch et al., 2009). Stoga, uloga DAF-16 u zdravstvenim efektima izazvanim kvercetinom zahtijeva dalje istraživanje. Osim DAF-16, SKN-1 i putevi protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) također su uključeni u proces uklanjanja ROS, produženja životnog vijeka i poboljšanja zdravlja kod C. elegans. Kvercetin također izaziva otpornost na toplinu tako što koaktivira ekspresiju i/ili aktivnost HSF-1 i DAF-16 (Sugawara i Sakamoto, 2020). HSF ortolog, HSF-1, kao transkripcijski regulator ekspresije gena izazvanog stresom kod crva, inducira ekspresiju molekularnih pratilaca. Čini se da su UNC-43 i SEK-1 dijelovi regulacije životnog vijeka kvercetina (Pietsch et al., 2009). SEK-1 je nezamjenjiv MAPK u urođenom imunitetu, a UNC-43 je dio SEK-1 uzvodnog signalnog puta regulacije neurona. Ova dva regulatora pripadaju MAPK putu, glavnom imunološkom signalnom putu (Troemel et al., 2006). UNC-43 je takođe tip II Ca2 plus /calmodulin-zavisna kinaza (CAMKII) koja takođe može regulisati osmotski pritisak. Stoga se kvercetin može smatrati multiciljnim nutrijentom.

Osim toga, miricetin je prvi otkrio Spanier zbog njegove aktivacije DAF-16 i povećanja ekspresije njegovog nizvodnog gena sod-3, ali je ustanovljeno da je aktivacija DAF-16 nije bio uzrok produženog životnog vijeka jer je ustanovljeno da aktivacija DAF-16 nije bila u korelaciji sa miricetinom posredovanim smanjenjem mitohondrijalnog ROS-a i povećanjem dugovječnosti (Grunz et al., 2012). Međutim, dalji eksperimenti su dokazali da miricetin ispoljava svoj antioksidativni efekat kroz DAF-16 (Buchter et al., 2013; Sobeh et al., 2020). Sve ove studije su otkrile da je kod DAF{10}} mutanata, efekat miricetina uklanjanja ROS-a bio blokiran u velikoj mjeri, a blagotvorno djelovanje na životni vijek također je potpuno nestalo. Ovo ukazuje da, iako je miricetin snažan antioksidans, njegov učinak na životni vijek C. elegans u velikoj mjeri ovisi o DAF- 16, a ne o njegovom direktnom antioksidativnom kapacitetu. Trenutno je proučavanje miricetina o produženju života nematoda ograničeno na njegovu regulaciju IIS puta. U budućnosti bi trebalo dodatno analizirati dodatne puteve u tom pogledu i istražiti druge mehanizme zdravstvenih efekata koji posreduje miricetin (Buchter et al., 2013).

Baicalein uglavnom dolazi iz Huangqina, koji je jedan od najčešće korištenih tradicionalnih kineskih lijekova. Pokazano je da baicalein posreduje antioksidativne efekte aktivacijom faktora 2 (Nrf2) povezanog s nuklearnim faktorom eritroidom 2- u ćelijskim linijama sisara. Kada je u pitanju C. elegans, SKN- 1 je homologni gen faktora transkripcije Nrf2 sisara (An i Blackwell, 2003). Slično Nrf2, SKN- 1 se također može aktivirati oksidativnim stresom ili egzogenim bioaktivnim supstancama; zatim se može prenijeti u jezgro i kombinirati sa elementima antioksidativnog odgovora (ARE) različitih antioksidativnih ili promotorskih regija zaštitnih gena. Ovaj put može izazvati niz antioksidativnih enzima kao ključnog odbrambenog mehanizma protiv oksidativnog stresa. Životni vijek mutanta kože-1 je skraćen, a otpornost na oksidativni stres je smanjena. SKN-1 je direktna meta IIS puta i MAPK puta i ima neke zajedničke nizvodne mete sa DAF-16. Također je neophodan za dugovječnost uzrokovanu ograničenjem ishrane (DR) jer je u interakciji s metabolizmom aminokiselina i lipida tokom gladovanja (Dall i Faergeman, 2019). Prijavljeno je da baicalein može modulirati životni vijek i otpornost nematoda na stres putem SKN-1, ali ne i DAF-16, što je rezultat sličan onome što je dobiveno u ćelijskim linijama sisara (Havermann et al., 2013. , 2016).

ANTOCIJANI

Antocijanini se nalaze u velikom broju obojenog povrća, voća i žitarica, posebno u raznim bobičastim voćem, kao što su borovnice, borovnice, kupine, ribizle, aronije, jagode i bazge (Chen et al., 2013; Wallace i Giusti, 2015; Yan et al., 2017). Mnoge studije su se fokusirale na antioksidativni kapacitet različitih biljnih ekstrakata bogatih antocijaninima. Velika većina biljnih ekstrakata bogatih antocijaninima, kao što su ekstrakti ljubičaste pšenice (Chen et al., 2013.), acai bobica (Peixoto et al., 2016.), duda (Yan et al., 2017.), ljubičastog ploda pitange ( Tambara et al., 2018.), kiselkasta trešnja (Jayarathne et al., 2020.) i borovnica (Gonzalez-Paramas et al., 2020.), koje mogu odigrati svoju korisnu ulogu povećanjem nuklearne translokacije DAF-16 i promovira ekspresiju antioksidativnih gena, kao što je sod-3, i gena toplotnog šoka, hsp-16.2, nizvodno. Proteini toplotnog šoka (HSP) su molekularni pratioci i igraju važnu ulogu u zaštiti molekularnih oštećenja pod stresom okoline i imaju sposobnost održavanja proteostaze i produžavanja dugovječnosti organizama (Swindell, 2009). HSP-16.2 porodica je izražena u uslovima stresa i može se smatrati reporterima osjetljivim na stres za procjenu životnog vijeka (Strayer et al., 2003). DAF-16 je ključni protein za efekte protiv starenja. Mehanički, nedavne studije su otkrile da antocijanini mogu regulisati AAK-2/AMPK signalni put kako bi izvršili svoju biološku funkciju (Jayarathne et al., 2020). aak-2 je gen koji kodira AMPK u nematodama. AMPK je regulator ćelijske energetske homeostaze, koji je neophodan za metaboličku regulaciju nematoda tokom gladovanja i dijapauze (Demoinet i Roy, 2018), može se aktivirati u uslovima niske energije i može održavati stabilno stanje energije, povezujući nutritivnu dostupnost dugovječnosti (Tullet, 2015). Prekomjerna ekspresija AAK-2 u nematodama produžava njen životni vijek, a ovaj efekat također zahtijeva smanjenje regulacije IIS puta i povećanje i transpoziciju DAF-16 (Zhao et al., 2017). Osim toga, antocijanini duda također mogu aktivirati faktore transkripcije SKN-1/Nrf2 i PMK-1/MAPK i njihove nizvodne ciljeve koji su povezani s oksidativnim stresom (Yan et al., 2017).

FLAVAN{0}}OLS

Flavan{0}}oli uključuju katehin, galokatehin, epikatehin, epigalokatehin, epikatehin-3-galat, epigalokatehin-3- galat (EGCG), teaflavin, teaflavin-3-galat, teaflavin{{4} }′ - galat, teaflavin-3′ -digalat i tearubigini. Flavan{8}}oli se uglavnom nalaze u čaju, jabukama, vinu i kakau (Lei et al., 2016). Slika 2 prikazuje uticaj flavan{11}}ola na životni vijek nematode. Postoji mnogo vrsta flavan{12}ola, ali trenutno istraživanje je uglavnom fokusirano na ekstrakte čaja i određene klase flavan{13}}ola, kao što su katehinska kiselina (CA) i EGCG. Xiong et al. (2014) su otkrili da ekstrakti crnog čaja sadrže razne flavan{15}ole, koji mogu produžiti životni vijek C. elegans u uslovima stresa, kao što su neravnoteža osmotskog pritiska, ultraljubičasto zračenje i toplotni stres. Ovaj efekat može biti posredovan putem SEK-1 signalizacije i SIR-2.1/DAF-16/SOD-3 puteva, što može povećati otpornost na stres. Crvi koji su istovremeno tretirani katehinima bogatim vodenim ekstraktom zelenog čaja (GTE) i smrtonosnom dozom prooksidansa, tj. juglona, ​​pokazali su smanjenu ekspresiju hsp-16.2 i značajno povećanu stopu preživljavanja u poređenju sa crvima ne prima GTE. Sugerira da GTE može poboljšati antistresnu sposobnost nematoda i smanjiti oksidativna oštećenja in vivo (Abbas i Wink, 2014). Osim toga, otkriveno je da CA, kao prirodno polifenolno jedinjenje, produžava životni vijek i smanjuje staračko ponašanje C. elegans regulacijom mitofagijskog puta koji se odnosi na gene bec-1 i roze{{29} }. Utvrđeno je da može imati ulogu induciranja mitohondrijalne fagocitoze u ranoj fazi, što je također bio ključni period za utjecaj na životni vijek (Wu et al., 2020). Mitofagija može spriječiti nakupljanje disfunkcionalnih mitohondrija i produžiti životni vijek. EGCG je još jedan široko proučavan flavon. Na regulaciju EGCG u životnom vijeku nematoda utiče koncentracija. Učinak na organizam može se opisati kao hormetički efekat; drugim riječima, stimulativni i inhibitorni efekti bi se generirali u malim i visokim dozama. Zdravstveni efekti EGCG-a zavise od hormetičkog efekta. Utvrđeno je da, kada je koncentracija bila<25µM, it could prolong the lifespan of nematodes under stress and improve their stress ability and the partial decline of age-related physiological behavior, but it was not enough to affect the lifespan of worms under normal conditions (Brown et al., 2006; Zhang et al., 2009). When the concentration is above 800µM, it might produce toxic effects (Xiong et al., 2018). At a  suitable concentration, EGCG induced ROS in a time-resolved manner, which can temporarily increase ROS level in the early stage and activate AAK-2/AMPK, change the metabolism of NAD+, and then increase the expression of its downstream target protein SIR-2.1. Previous studies have found that EGCG can increase the nuclear translocation and expression of DAF-16 and activate its downstream antioxidant genes (Zhang et al., 2009; Bartholome et al., 2010). However, the upstream regulation mechanism has not been further studied. Currently, it was found that EGCG acted on SIR-2.1 instead of the IIS pathway to regulate DAF-16 (Xiong et al., 2018). Besides, EGCG can mainly restore mitochondrial function and increase the biogenesis of early-to-mid adult worms, thus improving the redox steady state of worms. The EGCG-induced longevity of nematodes also depends on mitochondrial function. The health effect would decrease gradually with age increases (Xiong et al., 2018). Sirtuin of C. elegans is the closest homolog to human SIRT1, which is encoded by the gene sir-2.1. It is also a conservative transcription regulator. As an NAD+-dependent histone deacetylase, the overexpression of sirtuin can prolong the lifespan of many species (Smith et al., 2014; Seo et al., 2015). Sirtuin can directly activate DAF-16/FOXO by deacetylation, which affects the lifespan independently of IIS (Kenyon, 2010). It can also induce autophagy by upregulating the autophagy gene and inhibiting the TOR signal together with AMPK (Ruderman et al., 2010). In addition, the anti-oxidant mechanism is activating SKN-1 and regulates lifespan through the pathway, partially overlapping with DR (Jung et al., 2017). DR is one of the most influential environmental interventions for prolonging the lifespan and health span of many species.

HIDROKSIBENZOOVA KISELINA

Hidroksibenzojeva kiselina je široko rasprostranjena u povrću i voću, a crijevne bakterije mogu je sintetizirati iz polifenola. Potvrđeno je da aktivira Nrf2 (Juurlink et al., 2014), što sugerira da bi mogao imati efekte protiv starenja na nematode putem Nrf2 signalnog puta. Nadalje, 4- hidroksibenzojeva kiselina mogla bi produžiti životni vijek nematoda kroz aktivaciju DAF-16/FOXO posredovanog SIR- 2.1/SIR-2, što nije pokazalo nikakvu vezu sa DR i IIS put. Takođe može povećati otpornost na stres u uslovima osmotskog, toplotnog i oksidativnog stresa (Kim et al., 2014). Bioinformatičkom analizom utvrđeno je da aspirin mijenja ekspresiju gena koji su uključeni u metabolizam masti, kao što su acs-2, ech-1.2 i cpt-5, koji se mogu proširiti dugovječnost C. elegans kroz aktivaciju DAF-12 i DAF-16 (Huang et al., 2017). DAF-12 je nuklearni hormonski receptor koji može biti pokrenut insulinom/IGF-1 i TGF- i igra važnu ulogu u metabolizmu, dugovječnosti i reproduktivnom razvoju kod C. elegans. Kao što je svima poznato, primarna komponenta aspirina je salicilna kiselina. Kao izomer hidroksibenzojeve kiseline, sugerira da hidroksibenzojeva kiselina može utjecati na ekspresiju gena uključenih u antioksidaciju i metabolizam masti.

HIDROKSICINNAMSKA KISELINA

Hidroksicimetna kiselina i njeni derivati, kafeinska kiselina, nalaze se u izobilju u listovima čaja, crvenom vinu i kafi. Prijavljeno je da ekstrakti zrna zelene kafe (GCE), koji se uglavnom sastoje od hlorogenske kiseline (CGA) i njenog derivata, 5- kafeoilkinske kiseline (5-CQA), imaju blagotvorne efekte na dugovječnost i reprodukciju u C. elegans. Studija je također pokazala da, u poređenju sa CGE bogatim čistim 5-CQA, CGE bogati 5-CQA imaju jači efekat protiv starenja, što snažno podržava da bi mogao biti bolji izbor koristiti mješavina bioaktivnih spojeva umjesto samo jedne jedine bioaktivne molekule (Amigoni et al., 2017). U isto vrijeme, također je utvrđeno da CGA i njegovi izomeri, kao što su 5-CQA i 4- kafeoilkinska kiselina (4-CQA), djeluju na uzvodno od AKT-a u IIS putu a zatim su ispoljili svoje efekte produženja života i protiv starenja uglavnom preko DAF-16 i njegovih faktora stresa, HSF-1, SKN-1 i HIF-1 (Zheng et al., 2017). Štaviše, p-kumarinska kiselina, još jedan derivat hidroksicimetne kiseline, može poboljšati sposobnost otpora na oksidativni stres posredovan SKN-1-, a osmotski stres posredovan sa OSR{{18} (OSR-1 može negativno regulisati aktivnost MAPK puta) (Yue et al., 2019.).

LIGNANS

Šest lignana je izolovano iz sjemenki Arctium lappa, a za sve je utvrđeno da imaju svojstva protiv starenja i da pojačavaju ekspresiju daf-16 i junk-1 (Su i Wink, 2015). junk-1 se smatra pozitivnim regulatorom daf-16, što ukazuje da lignani imaju aktivnost koja promoviše život kroz JNK-1/DAF- 16 kaskadu. Sezamin je glavni lignan sastojak sezama i ima različite učinke na zdravlje. Taj sezamin ne samo da bi mogao produžiti život nematoda, već bi mogao i smanjiti toksičnost Alchajmerove bolesti (AD) -amiloidnog (A) plaka (Keowkase et al., 2018). Također je utvrđeno da sezamin ne može povećati otpornost nematoda na fizički stres i neke patogene bakterije, ali može zaštititi nematode od oksidativnog stresa uzrokovanog toksinima, što je dijelom posljedica indirektnog hormetičkog djelovanja sezamina. Osim toga, ustanovljeno je da sezamin može igrati ulogu protiv starenja putem gena koji čine IIS put (daf-2 i daf-16) i MAPK put (pmk-1 i koža{{ 16}}) (Yaguchi et al., 2014). PMK-1 je kinaza koja igra važnu ulogu u imunološkoj odbrani i dugovječnosti u MAPK putu. Osim toga, sezamin može djelovati i kao oponašanje DR. Sesamin zavisi od SIR-2.1/SIRT1, AAK-2/AMPK, autofagnog modulatora BEC-1 i daf{24}}, koji kodira metu partnera koji se vezuje za TOR grabljivica, za promicanje dugovječnosti (Yaguchi et al., 2014; Nakatani et al., 2018). Inhibicija TOR puta je još jedna dobro poznata metoda intervencije za produženje životnog vijeka. DR može izazvati autofagiju i aktivirati DAF-16 inhibiranjem TOR kinaze (Cypser et al., 2013). BEC-1 je neophodan za dugovječnost izazvanu prekomjernom ekspresijom sir- 2.1. SIRT1, TOR i AMPK su trenutno poznati kao signalni putevi povezani sa DR. Za razliku od drugih analoga DR, sezamin je vjerovatno uključen u gotovo sve poznate puteve povezane s DR, što može produžiti životni vijek.

Zapaženo je da drugi lignan, tj. pinorezinol povećava nuklearnu translokaciju DAF-16, ali nema utjecaja na dugovječnost nematoda i nema sposobnost regulacije otpornosti na stres i otpornosti na oksidaciju. Iako pokazuje jaku otpornost na oksidaciju in vitro, njeni funkcionalni efekti u organizmima trebaju dalje proučavanje na molekularnom nivou (Koch et al., 2015).

STILBENES

Najvažniji predstavnik jedinjenja stilbena je resveratrol, koji se uglavnom dobija iz ljuske grožđa, koštica grožđa, crnog vina (Salehi i dr., 2018), borovnice, kikirikija i nekih tradicionalnih kineskih biljnih lekova, kao što je rabarbara (Malaguarnera, 2019. ), i polygonum cuspidatum (Zhang, 2006). Resveratrol se obično preporučuje kao dodatak prehrani za održavanje redoks ravnoteže i odgađanje starenja (Desjardins et al., 2017).

Smatra se da je aktivacija sirtuina važan mehanizam dugovječnosti posredovane resveratrolom. Istraživanje je pokazalo da resveratrol može aktivirati SIR-2.1, a zatim produžiti život nematoda regulacijom bec-1 da izazove autofagiju (Morselli et al., 2010). Lee et al. (2016) su otkrili da resveratrol ne treba da ispoljava svoje zdravstvene efekte kroz DAF-16 nakon aktiviranja SIR-2.1, što ukazuje da možda postoje i drugi regulatorni putevi nizvodno od SIR-2. 1, dok Yoon et al. (2019) su otkrili da se SIR-2.1 oslanja na DAF-16 za svoju funkciju, tako da uloga DAF-16 u dugovječnosti izazvanoj resveratrolom treba dalje proučavati. Kako istraživanje napreduje, naučnici su saznali više o mehanizmu kako resveratrol djeluje na odlaganje starenja. Učinak resveratrola na produženje života možda neće djelovati u potpunosti na način ovisan o sirtuinu. Kao DR analog, resveratrol može produžiti životni vijek putem AAK-2, ključnog faktora na putu AMPK, i bez povezivanja sa DAF-16. Slično kao SIR-2.1, MPK-1 je također jedan od ključnih regulatora za produženje životnog vijeka (Yoon et al., 2019). Međutim, njegov doprinos produžetku života posredovanom resveratrolom potpuno je nezavisan od SIR-2.1, i oni imaju različite nizvodne regulatorne gene. MPK-1 je također poznat kao ljudski ERK homo koji djeluje tako što promoviše nizvodnu SKN{28}} nuklearnu translokaciju i prvi je identificiran kao faktor dugovječnosti (Okuyama et al., 2010). Resveratrol može ublažiti štetu uzrokovanu ROS-om i produžiti život nematoda pod pritiskom (Chen et al., 2013). Osim toga, dva novosintetizirana derivata resveratrola imaju jaču biološku i antioksidativnu aktivnost od resveratrola. Njihova snažna antioksidativna sposobnost također može regulisati DAF-16, SKN-1 i SIR-2.1 u signalnom putu redoks aktivnosti (Fischer et al., 2017).

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】