Relaxin{0}} receptor, RXFP3, je modulator bolesti povezanih sa starenjem

sažetak:U tokuproces starenjanaše tijelo postaje manje opremljeno za suočavanjećelijskistres, što rezultira anpovećanje nepopravljene štete. Ovo uzrokuje različite stepene oštećenjafunkcionalnost i anpovećan rizik od smrtnosti. Jedan odnajefikasnije strategije protiv starenjauključuje intervencije kojekombinuju istovremenu neurometaboličku podrškusaproširena DNKzaštita od oštećenja/popravka. Stoga se čini razumnim razvijatiterapijske strategijeta metaovaj kombinatorni pristup. Studije su pokazale da faktor ADP-ribozilacije (ARF) GTPazaaktivirajući protein GIT2 (GIT2) djeluje kao ključni protein uproces starenja. GIT2 može kontrolisatiobojePopravak DNKimetabolizam glukoze. Krozin vivokoregulacionim analizama utvrđeno je daGIT2 formira blisku vezu zasnovanu na koekspresiji sa receptorom relaksina-3 (RXFP3). CellularNa ekspresiju RXFP3 direktno utičeOštećenje DNKioksidativni stres. Prekomjerna ekspresija ilistimulacija ovog receptora, svojim endogenim ligandom relaksinom 3 (RLN3), može regulirati oštećenje DNKprocesi odgovora i popravke. Zanimljivo je da je RLN3 peptid sličan inzulinu i pokazalo se dakontrolišu višestruke bolestiprocesi povezani samehanizmi starenja, e.g., anksioznost, depresija, memorijadisfunkcija, apetit,iantiapoptotičkim mehanizmima. Ovdje raspravljamo o molekularnim mehanizmimau osnovi različitih uloga RXFP3/RLN3 signalizacije u starenju i poremećajima povezanim sa starenjem.

Ključne riječi:peptidni receptor 3 porodice relaksina;starenje; G-protein-vezani receptori; DNK; oštećenja;GIT2

Kliknite ovdje za prodaju Cistanche proizvoda protiv starenja

1. Uvod

Starenje je jedan od najsloženijih molekularno bioloških procesa. MajorEukariotski organizmi prolaze kroz proces starenja kao progresivni nivoi ćelijskih ioštećenja tkiva se akumuliraju tokom života organizma. Iako je zbunjujuće složen,starenje se može dekonstruirati kao molekularni biološki proces da bi se otkrio niz jezgrifunkcije koje predstavljaju konzistentan potpis koji se daje potencijalnom generičkom therapeutske intervencije. U tu svrhu, značajna istraživanja sugerirala su da krozCiljanje na ove ključne karakteristike potpisivanja može biti podložna sposobnost kontrole procesa starenjabiti projektovan. Ovdje raspravljamo o tome kako je takva nova meta nedavno identificirana.

1.1. Starenje i poremećaji povezani sa starenjem

Povećanje starije svjetske populacije izazvalo je povećanu prevalencijuhroničnih bolesti povezanih sa starenjem, kao što su neurodegenerativni poremećaji (npr.Alchajmerova bolest (AD), kardiovaskularne bolesti, artritis, hronična bolest bubrega iDijabetes melitus tipa II (T2DM) [1]. Starenje je degradativni neurometabolički procesutiče na svaki organ i pokreće napredovanje mnoštva bolesti. Starenje jesložen multifaktorski proces i, dok neki faktori koji doprinose mogu biti jedinstveniza svakog pojedinca, postoji mnogo zajedničkih etioloških faktora među populacijama [1,2]. Starenje je tipično za nakupljanje molekularnih oštećenja, što uzrokuje progresivni gubitak anoptimalnu funkciju organizma, što na kraju dovodi do sistemske disfunkcije i smrti [1,3].

Starenje i mnogi poremećaji povezani sa starenjem uključuju poremećenu energetsku ravnotežu [3]. Regprikazana je regulacija metabolizma glukoze, preko kanonskog insulinotropnog sistemabiti ključni regulator brzine starenja [4]. Izmjena upravljanja energijom iliganele i značajno smanjenje unosa glukoze znak su metaboličke disfunkcije.U vrijeme stresa ili privremenog iscrpljivanja zaliha glukoze, metabolizam ćelijske energijerefleksno će se prebaciti s glukoze na metabolizam masti ili proteina kako bi osigurao energijuproizvodnja. Ova metabolička promjena može uzrokovati oksidativni stres [5], kao katabolizam ovihalternativni izvori energije su manje energetski efikasni i daju niži ATP. Harman slobodanTeorija radikalnog/oksidativnog stresa propisuje da su fiziološko željezo i drugi metali utijelo uzrokuje akumulaciju reaktivnih vrsta kisika (ROS) u stanicama, kao nusproizvoda normalnogredoks reakcije. ROS su u suštini nusproizvodi različitih puteva koji su uključeniu aerobnom metabolizmu. Akumulacija oksidativnog stresa predstavlja jedan od najvećihrealne hipoteze starenja i neurodegenerativnih poremećaja [1]. Ovaj oksidativni stres umože uzrokovati oštećenje DNK, u obliku dvolančanih prekida (DSB). Dok je DNKProces popravke oštećenja (DDR) funkcioniše za popravku ovih DSB-ova, dobro je utvrđeno das godinama, DDR je oštećen i više ne može optimalno obavljati ovu funkciju. Ovo vodido indukcije mutacija i/ili hromozomske aberacije, što zauzvrat može uzrokovatićelijska smrt i, u ekstremnim slučajevima, rak i neurodegenerativni poremećaji [2]. Sa starenjemsmanjena je sposobnost suočavanja sa ćelijskim stresom, zbog čega tijelo postaje višeskloni raznim patologijama [6]. Centralni nervni sistem (CNS), koji se sastoji odpostmitotskog tkiva, duboko je pogođen nedostacima DDR-a. DDR disfunkcija uzrelo neuralno tkivo povezano je i s preranim starenjem i s neurodegenerativnim poremećajima,kao što je AD [7]. 

Starenje kao prirodni patološki proces se polako razvija i koordinirainterakcija više signalnih sistema u nekoliko somatskih tkiva. Ova složenostčini to teškim procesom za terapijsko ciljanje. Chadwick et al. [2] demonstriranoda takvi složeni sistemi posjeduju određeni stepen organizacije, sa nekim proteinimaposjeduju veću funkciju regulatorne mreže od drugih. To su tzv'ključne tačke' (alternativno nazvane 'hubovi'). Usmjeravanje na ove proteine ​​olakšava regulacijuovi kompleksni poremećaji, za razliku od kontrole procesa na svakoj molekularnoj tački. Jedantakav ključni kamen nedavno identificiran je GIT2 (interakcija s G protein-coupled receptor kinazom).transkript 2), protein koji aktivira ADP-ribozilaciju GTPazu (Arf-GAP) i klasuProtein koji interaguje na G-protein-coupled receptor (GPCR) [2,8,9]. GIT2 je identificiran kao anvažan protein povezan sa nekoliko aspekata procesa starenja, kroz latentnu semantikuindeksiranje (LSI). Kako je GIT2 potencijalno važan kamen temeljac starenja, može predstavljatiključni terapijski cilj. Međutim, kanonske terapijske mete su receptori, jonikanale, kinaze i fosfataze, stoga GIT2, kao protein skele, nepredstavljaju efikasnu metu koja se može drogirati [10]. Nedavno je pokazano da osim togaza regulaciju posrednih događaja ćelijskog metabolizma kao što je mobilizacija kalcija, GPCR mogutakođe efikasno regulišu profile ekspresije višestrukih signalnih proteina putem sporijemodaliteti signalizacije izvan tradicionalnih funkcija zavisnih od G-proteina [11]. Ovosugerira da se GPCR mogu koristiti za regulaciju ekspresije specifičnih signalnih proteina,za poboljšanje terapijske aktivnosti [1,9]. GPCR su također zanimljivi kandidati za lijekove zbognjihova velika raznolikost, ciljanost i uključenost u gotovo svaki fiziološki proces.Naše tekuće istraživanje je također pokazalo da signalne funkcije ovih receptoradaleko su nijansiraniji nego što je prethodno bilo konceptualizirano [2,10]. Ova složenost signalizacijeolakšava stvaranje novih, signalno selektivnih GPCR terapija. Prethodna istraživanja,koristeći GIT2 knock-out (KO) miševe za istraživanje odnosa ekspresije u kontekstumetaboličkog starenja, identifikovali su konstantno smanjeni GPCR, porodicu relaksinapeptidni receptor 3 (RXFP3), u CNS-u, pankreasu i jetri [10]. Ova asocijacija, dakle,sugerira da bi GIT2 mogao djelovati kao novi signalni adapter za starenjeRXFP3 receptor.

1.2. Relaxin - porodični peptidni receptor 3

RXFP3, ranije poznat kao GPCR135, je derfaniziran kroz identifikacijunjegovog endogenog liganda relaksina-3 (RLN3), također poznatog kao peptid sličan insulinu 7 (INSL7).Ovaj receptor sličan rodopsinu klase A, zajedno sa svojom porodicom relaksinskih peptida i njihovimreceptori, je grana superfamilije insulina, koja se sastoji od insulina i insulina sličnihfaktor rasta 1 i 2 (IGF1 i -2) [12]. Ovaj receptor, prvobitno nazvan SALPR(somatostatin- i angiotenzin-slični peptidni receptor [13]), prvenstveno se izražava uCNS [14–16]. Trenutno postoje četiri člana u relaksinskoj porodici GPCR-a, tj. RXFP1-4. Za razliku od RXFP1 i RXFP2, RXFP3 i njegov blisko srodni član porodice RXFP4par sa G i, uzrokujući inhibiciju proizvodnje cAMP-a preko pertusisa osjetljivog na toksinmehanizam [12]. RXFP3 i RXFP4, takođe liče jedan na drugog po strukturi, pri čemu obasu klasični peptidni receptori tipa I sa kratkim amino (N)-terminalnim domenima, i obaevolucijski su povezani sa somatostatinskim i angiotenzinskim receptorima. Osim toga, theendogeni ligandi za ova dva receptora su RLN3 i peptid sličan insulinu 5 (INSL5),respektivno, koji oba igraju ulogu u neuroendokrinoj signalizaciji [17]. 

Dok je RXFP3 klasifikovan kao receptor sličan rodopsinu klase A, čini se danije u potpunosti kanonski GPCR sličan rodopsinu. Kako je detaljno objasnio kombiGastel et al. [10], RXFP3 ne sadrži tipičan transmembranski domen 3 (TM3) aspartat-argininTirozin 'DRY' motiv, ali umjesto toga ima motiv treonin-arginin-tirozin 'TRY'. Ovoprirodna varijacija ovog klasičnog motiva aktivacije GPCR-a može pokazati promijenjenu aktivacijukinetika stanja, sa povećanim nivoom konstitutivne aktivnosti nezavisne od liganda.Nadalje, visoko očuvan motiv ExxxD, koji je od vitalnog značaja za vezivanje RLN3, jeidentificiran u drugoj transmembranskoj domeni na ekstracelularnoj strani [18]. 

Relaksinski peptidi su mali (dugi oko 60 aminokiselina) i sličnoinsulina, dele zajedničku strukturu sa dve domene sa an - i a -lanac u svom zrelomoblik [12]. The Čini se da je -lanac važan za afinitet vezivanja receptor-ligand, dokthe -lanac RLN3 je uglavnom odgovoran za vezivanje i aktivaciju RXFP3 [19]. RLN3je najnoviji identifikovan peptid iz porodice relaksina, sa prisustvom ove karakteristikeRxxxRxxI/V motiv koji veže relaksin pronađen u -lanac svih relaksinskih peptida; međutim, theostatak sekvence pokazuje nisku homologiju sa drugim peptidima iz porodice relaksina. RLN3je jedini član porodice relaksina sa sekvencom očuvanom među vrstama [20,21], a za ovaj neuropeptid se vjeruje da je peptid predaka porodice [20,22]. TheRLN3/RXFP3 sistem pokazuje snažne indikacije koevolucije ligand-receptor, gdjegotovo sve aminokiseline su bile predmet selekcije pročišćavanja za oba gena i prikaz askoro savršena paralela i kod sisara i kod teleosta [23], kako po strukturi tako i po funkciji [20,23]. Teleosti posjeduju dva paraloga rln3 (rln3a i b) i više gena tipa rxfp3-, koji sunisu svi ortologni RXFP3 sisara [23]. Međutim, pokazalo se da intracelularnopetlje 1 i 3 su važne u smislu selekcije, što ukazuje da je veliki dio selekcijejer se ovi GPCR tiču ​​signalizacije nizvodnog receptora, a ne samo selekcije za ligandvezivanje [23]. 

Dalja istraživanja funkcija ovog receptora otkrila su da bi RXFP3 mogaoigraju vitalnu ulogu u nekoliko poremećaja povezanih sa starenjem, jer je pronađena povezanost s nekolikoobilježja starenja, kao što su oksidativni stres i odgovor na oštećenje DNK [24], slicnokamen temeljac starenja GIT2 [6,7]. Osim toga, istraživanje drugih grupa razjasnilo je mogućeuloge RXFP3 u odgovorima na stres [25], anksioznost [26], depresija [26,27], hranjenje [15,28–30], uzbuđenje [28], i ovisnost o alkoholu [31]. S obzirom na mnoštvo mogućih fizioloških aktivnostiRXFP3, zatim ćemo procijeniti kako se funkcionalnost RXFP3 može ukrštati sa nekoliko od njihklasični karakteristični procesi uključeni u proces starenja (Slika1)

Slika 1.Ljudski RXFP3 receptor funkcionalno se ukršta sa višestrukim obilježjima starenja. TheMnogi istraživači su pokazali da je receptor RXFP3 povezan sa molekularnom signalizacijomnivo, na aktivnosti koje predstavljaju mnoge od klasičnih obeležja starenja. Pri tome RXFP3potencijalno predstavlja, zajedno sa svojim sinergijskim odnosom sa signalnim adapterom GIT2,novi terapijski cilj na nivou sistema za multidimenzionalnu zabranu patološkogproces starenja.

2. Ukrštanje RXFP3 signalizacije sa znakovima starenja

Dok je proces starenja složena mreža bioloških procesa jedinstvenih za svakogapojedinca, postoje različite zajedničke molekularne komponente procesa starenja. Ovekomponente, ili takozvana 'obilježja starenja', koja se manifestiraju tokom normalnog zdravog starenja,ubrzavaju patološko starenje kada se pogoršaju i usporavaju normalno starenje kada se olakšaju [32]. López-Otín et al. [32] opisao devet takvih obilježja koja doprinose procesu starenja:(1) genomska nestabilnost; (2) trošenje telomera; (3) epigenetske promjene; (4) gubitak proteostasis; (5) deregulirani senzor nutrijenata; (6) mitohondrijalna disfunkcija; (7) ćelijsko starenje;(8) iscrpljenost matičnih ćelija; i (9) izmijenjena međućelijska komunikacija. Zbog preklapanjai istovremenu pojavu ovih promjena u starenju, teško je procijenitirelativni doprinos svakog obeležja. U sljedećem odjeljku, uključenostRXFP3/RLN3 signalizacijski sistem u više procesa koji podupiru nekoliko obilježjastarenje će biti opisano.

2.1. Metabolička i mitohondrijska disfunkcija

Metabolički sindrom (MetS), koji se uglavnom uočava u kasnosrednje i starije dobiodraslih, tipična je za inzulinsku rezistenciju i dovodi do velikih oštećenja uključujući masno tkivolipogeneza, defektna sinteza glikogena i unos glukoze u skeletne mišiće. Dysfunccija masnog tkiva uzrokovana MetS-om je široko priznata kao značajan znakproces starenja [33]. Dok se čini da mnoge starije osobe održavaju zdravo tijeloindeksa mase (BMI), oni su i dalje skloni abdominalnoj gojaznosti, što povećava njihovu vjerovatnoćurazvoj MetS [34,35]. Nadalje, starenjem povezane promjene u metaboličkim putevima iČini se da je raspodjela tjelesne masti aktivni učesnici u začaranom krugu koji je mogućfaktor ubrzanja procesa starenja, kao i za nastanak mnogih bolesti [36]. Za stanične metaboličke puteve, glukoza je najkorišteniji izvor stanične energijei obično se proizvodi od unesenih dijetalnih ugljikohidrata, ali se također može stvoritiunutar samog tijela glukoneogenezom. Glikoliza je primarni mehanizam stvaranja energijestvaranje u širokom spektru ćelija i tkiva [37]. Ovaj mitohondrijski proces na krajuima za cilj stvaranje, iz metabolizma glukoze, adenozin trifosfata (ATP) i smanjenognikotinamid adenin dinukleotid (NAD). Međutim, uz ovaj pozitivan učinak odmitohondrijalne energetike, ove organele su takođe primarni izvor ROS, koji imajuupleten u jednu od najbolje okarakteriziranih teorija starenja, tj. oksidativni stresteorija [38,39]. ROS može uzrokovati štetu nepopravljivo utječući na strukturu mnogihmolekule tijela koji su moćni kontrolori prirodnog starenja, npr. telomerne regijeod DNK [39]. 

Pokazalo se da čak i skromni nivoi metaboličke disfunkcije mogu biti dubokiefekti na CNS tkiva [3,40,41]. To je vjerovatno zbog različitih faktora, tj. visoke energijepotrebe CNS-a, u kombinaciji sa visokom osjetljivošću postmitotskih neuronskih tkivana metabolički stres [6,42]. Jedan od ključnih organa odgovornih za održavanje efektivneinterakcija između neurološke aktivnosti i energetske ravnoteže je hipotalamus. Ovomali, ali vitalni dio mozga uključen je u proces starenja, jer koordinira obaperiferne i centralne funkcije povezane s neuroendokrinom funkcionalnošću, krozhipotalamus-hipofizno-nadbubrežna (HPA) osovina [43]. RXFP3/RLN3 sistem je veoma dobarizražena u različitim regijama uključenim u HPA os, kao što je paraventrikularno jezgro,što ukazuje na uključenost u metaboličku kontrolu [15,44–46]. Primjena lijeka koji oslobađa kortikotropinpokazalo se da faktor (CRF) dovodi do aktivacije RLN3-koje sadržineurona u nukleus incertusu, dodatno podržavajući njegovu funkcionalnu ulogu u HPA osi [47]. DeAdder et al. [48] pokazali su da se prikaz rezova mozga lišenih glukoze povećaosmrt i oštećenje ćelija, dok je tretman sa RLN3 vratio ove nivoe na početnu vrednost.Štaviše, blokiranjem receptora pomoću RXFP3 antagonista, B1-22R eliminiše efekattretmana RLN3. Štaviše, djelimično je eliminisan dodatak L-NIL, inhibitora NOSIIefekat tretmana RLN3. Ovo ukazuje na uključenost NO sintaze u zaštitnufunkcija RLN3/RXFP3 sistema u deprivaciji glukoze [48].

Posljednjih godina postalo je očigledno da mitohondrijska disfunkcija može biti jedna od njihcentralni faktori koji omogućavaju da metaboličke promene utiču na proces starenja [49,50]. ZaRXFP3 signalizacijski sistem, zanimljivo je napomenuti da je identifikovan ključni faktor starenjaGIT2 se također pokazao kao moćan regulator mitohondrijalne funkcionalnosti [10,51,52]. S obzirom na ove podatke, ne čudi da prirodni zaštitni mehanizmi, nproksidativni stres kao što je ishemijski moždani udar, koji uključuje mitohondrijalni i respiracijski stresna podršku mogu uticati peptidi relaksina (relaksin-2 (RLN2) i RLN3) [53]. GIT2 imatakođer se pokazalo osjetljivim na ishemijske događaje u više tkiva [54]. Dakle, samacAnaliza nukleotidnog polimorfizma velikih kohorti pacijenata identifikovala je GIT2 kao marker kojidaje sklonost ranom nastanku MI infarkta miokarda), hipertenzije ili kroničnogbolest bubrega.

2.2. Oksidativni stres

Oksidativni stres se odnosi na neravnotežu između stvaranja ROS i antioksidansa, u korist ROS-a, što dovodi do prekida redoks signalizacije i kontrole i na krajumolekularni oksidativni napad [55]. ROS se sastoje od nestabilnih radikala kisika (npr. superoksidaradikale i neradikalne molekule kao što je vodikov peroksid) koji u umjerenim koncentracijama, imaju važne intracelularne signalne funkcije, npr. za kontrolu živacaprijenos i imunološki regulatorni procesi. Štaviše, nizak nivo oksidativnog stresaROS-om se čak čini korisnim za organizme. Između ostalih, Doonan et al. demonstriranoda zaista može produžiti životni vijek kvasca iC. elegans[56,57], demonstrirajućiuloga ROS-a u pokretanju ćelijske proliferacije i preživljavanja kao odgovor na normalan stresstanja i fiziološki signali [57]. Oksidativno izlaganje ćelija javlja se prirodno kaoROS se kontinuirano proizvode tokom normalnog aerobnog metabolizma putem transporta elektronalanac u mitohondrijima, koji nije samo izvor ATP, već i ROS [58]. Kako god,ROS se ne proizvode na neregulisan način, sa stopom proizvodnje ROS tipičnoizuzetno niska (~0.1 nM H2O2 formirana min−1 mg−1 mitohondrijski protein, ~0.01 postostope metabolizma) [56]. Ipak, nivoi ROS mogu porasti u oštećenim ili ostarjelim mitohondrijimašto uzrokuje nakupljanje ROS-a izvan fizioloških nivoa [56]. Kada njihovaproizvodnja nadmašuje kapacitet antioksidativnih sistema, oni mogu uzrokovati nepovratne posljedicemolekularno oštećenje makromolekula (npr. lipida, proteina i nukleinskih kiselina) i akumuliranihporemećaj stanica, koji utječe na višestruke ćelijske funkcije, što je s vremenom povezanosa ćelijskim starenjem i starenjem [6,58]. 

Van Gastel i dr. [24] identificirana superoksid dismutaza 1 (SOD1), sirtuin 1 (SIRT1),Ras GTPazu koja aktivira i peroksiredoksin 6 (PRDX6) među funkcionalnim proteinimau interakciji sa RXFP3, što ukazuje na ulogu u odgovoru na oksidativni stres. Gubitak PRDX6ekspresija je ranije uočena u stanicama koje stare i pokazalo se da povećava ROSproizvodnja [59]. Nadalje, neznatna prekomjerna ekspresija RXFP3 rezultirala je povećanjemekspresija PRDX6, što ukazuje na sinergističku ulogu u odgovoru na starenje i oksidacijustres [24]. Slično PRDX6, SOD1 je također reguliran prekomjernom ekspresijom RXFP3 [24]. Brisanje SOD1 u modelima kvasca i miša dovodi do povećanog oksidativnog stresa i DNKoštećenja. Povišeni oksidativni stresori, kao što je vodikov peroksid, reguliraju jezgrolokalizacija SOD1. Ovaj proces je povezan sa mutiranom ataksijom-telangiektazijom(ATM)/mec1 serin/treonin protein kinaza (Mec1) regulacija ekspresije gena zaspriječiti oštećenje DNK uzrokovano oksidativnim stresom [60]. Slično SOD1, SIRT1/FoxOosovina je važna za regulaciju odgovora na metabolički i oksidativni strespreko prekomjerne ekspresije antioksidansa [61]. Nedavni dokazi su takođe pokazalida relaksin-3, koji djeluje preko RXFP3, posjeduje sposobnost da ublaži oksidativna oštećenjaizazvano deprivacijom glukoze u kultivisanim kriškama mozga, kroz manipulacijusistem za proizvodnju azotnog oksida [48]. Specifičnost ovog efekta relaksina-3 na RXFP3je pokazano selektivnom inhibicijom djelovanjem antagonista RXFP3,B1-22R [48]. Uzeto zajedno, čini se da su RXFP{0}}povezani signalni kompleksi (čestonazivaju se nekim receptorima [10,24]) može djelovati kao senzor za oksidativni stres i reguliratićelijski odgovor na to.

2.3. DNK oštećenje

Aminokiselinska sekvenca RXFP3 prikazuje višestruka mjesta fosforilacije za kinazeuključeni u DDR (tj. ATM/PRKDC na serinima 269 i 360:https://scansite4.mit.edu/, pristupljeno 12. aprila 2022.). Ovo bi moglo objasniti njegovu povezanost sa GIT2 u starenju ineurodegeneracija. Kao što je već rečeno, oštećenje DNK jedno je od obilježja starenjaproces [32]. Pokazalo se da su mnogi uznapredovali poremećaji starenja povezani smutacije u DDR proteinima, npr. mutacija se javlja u ATM-u koja uzrokuje ataksiju-telangiektaziju(AT) [62]. ATM igra centralnu ulogu u održavanju stabilnosti genoma i fosforilataproteini uključeni u kanonski DDR proces. Fosforilacija prvenstvenoodvija se na ostacima serina (S) ili treonina (T) kojima prethodi glutamin (Q), tzv.SQ/TQ motivi [63]. Ovo je potrebno za normalnu popravku oštećenja DNK [63]. Zanimljivo,neki istraživači su pokazali da je ATM protein kinaza senzor za ROS kod ljudićelije, zaključivši da se ATM može direktno aktivirati oksidacijom [64]. RXFP3 sadrži dvaSQ motivi, što snažno sugerira potencijalnu uključenost RXFP3 kao senzora zaoksidativni stres koji dovodi do starenja. RXFP3 također sadrži mjesto fosforilacije za PRKDC.PRKDC se vezuje za SxQ motive, koji je u slučaju RXFP3 x leucin (L), koji se nalazi usekvencija receptora u ekstracelularnoj petlji 2. U klasičnom GPCR-u klase A ovi ATM i PRKDClokacije bi se nalazile u intracelularnom domenu, dok se u RXFP3 nalaze uekstracelularne petlje. Međutim, vrlo je vjerovatno da su u ovom slučaju stranice još uvijek dostupnena intracelularni ATM/PRKDC. Nedavno je postavljena hipoteza da GPCR mogu bitiumetnuta iznutra prema van u intracelularne membrane kao što je jezgro, endoplazmatski retikulum,ili mitohondrije [65–67]. To bi značilo da su vanćelijske petlje dostupneintracelularni ATM/PRKDC. Štaviše, to se pokazalo i kroz površinsku pristupačnosttopološka predviđanja da će ova tri mjesta vjerovatno biti dostupna rastvorljivim hidrofilnimfaktori. Takođe je pokazano da se većina GPCR-ova nalazi u intracelularnojvezikule kao rezerva receptora za reciklažu plazma membrane [68], a vjerovatno i motiv TRYpovećava količinu intracelularno zadržanih receptora [69].

Osim mjesta fosforilacije za ATM i PRKDC, utvrđeno je da je aktivacijaRXFP3, preko svog endogenog liganda RLN3, povećala je fosforilaciju PRKDCdok rezultira smanjenjem histona H2AX (H2AX) i osjetljivosti na rak dojke tipa 1fosforilacija proteina (BRCA1) [24]. Fosforilacija H2AX je jedna od prvihmolekularni indikatori oštećenja DNK koji se zatim mogu popraviti kroz aktivnostBRCA1. Ko-imunoprecipitacija, korištenjem selektivnog afiniteta pročišćavanja N-terminalahemaglutininom označen RXFP3, također ukazuje na interakciju RXFP3 i aktiviranog PRKDC,naglašavajući važnost RXFP3 u popravljanju oštećenja DNK putem PRKDC [24].

2.4. Epigenetske alteracije

Epigenetske promjene nukleinskih kiselina su komponenta normalne stanične signalizacijepejzaž. Promjene u obrascima epigenetskih profila kroz proces starenja su potencijalnejedan od ključnih faktora za kontrolu individualnih putanja zdravog starenja [70–72]. Kao starenjeje povezan sa izmenjenim epigenetskim mehanizmima regulacije gena, kao što je metilacija DNK,modifikacija histona i remodeliranje hromatina i nekodirajuće RNA, potencijalni terapeutskikontrola ovih mehanizama je potencijalno efikasna strategija za sprečavanjestvaranje patoloških fenotipova starenja. Pokazalo se da je status metilacijeRXFP3 može biti povezan sa promjenama vezanim za starenje kod nekoliko karcinoma, uključujući endometrijumi maligni tumori grlića materice [73–75]. Prikazane su i promjene u statusu metilacijeza nekoliko drugih receptora u odnosu na ove specifične karcinome, npr. oreksin-2 receptor [76], CXC kemokinski receptor tip 4 [77], i P2X purinoceptor 7 [78]. Zanimljivo jeprimjećuju, međutim, da s obzirom na ulogu RXFP3 u procesu starenja, Huang et al. [79] identifikovane koordinirane promene u epigenetskoj regulaciji RXFP3 zajedno sa CIDEA (ćelijska smrtaktivator CIDEA), koji je također uključen u metaboličku molekularnu signalizaciju pro-starenjaaktivnosti [80].

2.5. Nutrient Sensing

Složen i zamršen proces starenja implicitno je povezan s glukometaboličkimsistem. Zaista, mnogi od prvih gena koji reguliraju starenje otkriveni su u vrstama kao što suC. elegansskoro svi su bili povezani sa insulinotropnim sistemom [81,82]. S obzirom na ovo, to je i zanimljivoda primijetimo da je metabolička podloga gotovo svih bolesti sada očigledna, što pokazujevažnost terapijske intervencije u ovim sistemima [83–92]. Od intervencijeSa stanovišta, jednostavne modifikacije životnog stila su naknadno pokazale to kalorično ograničenje(CR) može biti efikasan u kontroli glukometaboličkog sistema kako bi se smanjila incidencai veličina bolesti povezanih sa starenjem [93–99]. Dakle, jasno je da sposobnost ćelija itkiva da osjete izvore goriva za energetski metabolizam je kritična za održavanje homeostazekroz životni vijek [100]. Glavne komponente signalnih puteva osjetljive na promjene uDostupnost nutrijenata uključuje insulin, TOR (cilj rapamicina), AMPK (50 -AMP aktiviranprotein kinaza), i sistem receptora slatkog ukusa [86,101,102]. Poremećaji ove signalizacijeputevi mogu izazvati razne metaboličke poremećaje. Time je poremećen rad AMPKmože smanjiti kapacitet otpornosti ćelija na stres, kao i izazvati razvojinsulinska rezistencija [103,104]. Aktivacija ili supresija metaboličkih senzora može se povećatiživotni vijek različitih organizama i poboljšati pokazatelje starenja kod ljudi [105–107].

Dok je značajna količina senzora nutrijenata direktno kontrolisana faktorimapovezani sa insulinotropnim sistemom, postoji više drugih sistema (uključujući GPCR)koji također reguliraju funkcionalnost ove paradigme koja regulira dugovječnost. U ovom svetlu, jesteZanimljivo je napomenuti da je RLN3 peptid sličan insulinu za koji se takođe pokazalo da je akontrolor senzora nutrijenata i kataboličkog metabolizma [108–110]. Demonstracija daljenijanse pozicioniranja RXFP3 sistema, pokazalo se i da regulacijaunosa hrane je takođe povezan sa psihosocijalnim promenama, što sugeriše da RXFP3 možedjeluju kao veza između generičkih odgovora na stres i mehanizama stanične zaštiteborba protiv štetnih efekata nedostatka nutrijenata [29]. Da bi se ovo dodatno istražilo, itbilo bi zanimljivo istražiti takav prijedlog kroz implementaciju RXFP3uvođenje antagonista ili tkivno selektivno smanjenje ekspresije RXFP3 ili utišavanje sakratka ukosnica RNA ili CRISPR/Cas9 pristupi.

2.6. Cell Senescence

Bolesti povezane sa starenjem uzrokovane su progresivnom degradacijom integritetakomunikacioni sistemi unutar i između organa. Ovaj proces je povezan sa smanjenjemefikasnost receptorskih signalnih sistema i sve veća nesposobnost da se nosi sa stresom,što dovodi do apoptoze i ćelijskog starenja [111–113]. Ćelijsko starenje je prirodan procestokom embrionalnog razvoja, ali se nedavno pokazalo da je uključen i urazvoj poremećaja povezanih sa starenjem i danas se smatra jednim od glavnihobeležja starenja. Napredak u molekularnom razumijevanju kompleksnosti GPCR signalizacijesu značajno proširili svoje terapeutske kapacitete [114–118]. Dakle, novi podacisada sugeriraju uključivanje GPCR-a i njihovih fizički povezanih proteina adapterarazvoj ćelijskog starenja [119–121]. Uz dokazanu efikasnost terapGPCR ciljanja, razumno je sada razmotriti GPCR-ove kao potencijalne platforme za kontrolućelijsko starenje i poremećaji povezani sa starenjem. RXFP3 je funkcionalno povezan saproces starenja u nekoliko studija. Nedavno Anckaerts et al. [122] je to pokazaointervencije koje su izazvale prerano starenje mozga i starenje (bez prekomjernog gubitka stanica)u kontekstu AD rezultiralo je značajnim smanjenjem ekspresije i RXFP3 i GIT2u retrosplenijalnom korteksu. Stareće ćelije, posebno u kontekstu starenja, jesučesto izazvano preopterećenjem ćelija oksidativnim stresom. Nekoliko studija je povezaloovaj štetan proces do značajne promjene nivoa ekspresije RXFP3 [24,123] takođekao faktor regulacije ROS PRDX6 [24,124]. Kasnije se pokazalo da je PRDX6 aključni integrator programa ćelijskog starenja povezanih sa starenjem [59]. 

2.7. Proteostaza/Fibroza

Održavanje homeostaze ćelijskih proteina, ili proteostaze, zahtijeva dobro koordiniranukontrola sinteze proteina, savijanja, konformacionog integriteta i konačno degradacije. Aktivnosti proteostaze koordiniraju ove različite procese kroz životni vijek svihorganizmi [125]. Proteolitička regulatorna mreža osigurava da ćelije imaju proteineoni su potrebni dok minimiziraju pogrešno savijanje ili događaje agregacije koji su zaštitni znakoviproteinopatija povezanih sa starenjem, kao što su Alchajmerova, Parkinsonova i Hantingtonova bolestbolest [126–130]. Sada je jasno da sposobnost ćelija da održe proteostazu propadaopadanje tokom starenja, čineći organizam podložnim ovim patologijama. Jedanod najčešćih patoloških posljedica izmijenjene proteostaze je disfunkcijabazalni kompleksi (ekstracelularna matrična mreža glikoproteina i proteoglikana)koji mogu uzrokovati fibrozu u više tkiva tokom životnog vijeka [41]. S obzirom na naše prethodnopokazao dokaze o potencijalnoj aktivnosti RXFP3 protiv starenja [24], TO JEnije iznenađujuće što se pokazalo da komponente sistema RXFP3/RLN3 imajuantifibrotička aktivnost. Na primjer, Hossain et al. [131] pokazao da je RLN3, iako glumapreko RXFP1 receptora, može smanjiti ekspresiju kolagena kod mišje kardiomiopatijemodel. Takođe je pokazano da RLN3 tretman srčanih fibroblasta inhibira ROSi sinteza kolagena posredovana inflamazomima u uvjetima visoke glukoze [132]. UOsim toga, u kontekstu uzgojenih srčanih fibroblasta, izloženost ovih ćelijahiperglikemijska stanja (koja predisponiraju fibrozu) uzrokuju povišenje nivoa mRNAod RXFP3 [133]. Na osnovu ovih podataka, jasno je da RLN3/RXFP3 signalizacija može predstavljati anovi terapeutski put za dijabetičku kardiomiopatiju [133]. 

Pitajte za više:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950