Odnos između APOL1 strukture i funkcije: kliničke implikacije

Abstract 

Uobičajene varijante gena APOL1 povezane su s povećanim rizikom od nedijabetičke bolesti bubrega kod osoba afričkog porijekla. Mehanizmi pomoću kojih varijante APOL1 posreduju u patogenezi bolesti bubrega nisu dobro shvaćeni. Promjene aminokiselina koje su rezultat APOL1 varijanti povezanih s bubrežnom bolešću mijenjaju trodimenzionalnu strukturu i konformacijsku dinamiku C-terminalnog a-helikalnog domena proteina, što može racionalizirati funkcionalne posljedice. Razumijevanje trodimenzionalne strukture proteina, sa i bez varijanti rizika, može pružiti uvid u patogenezu bolesti bubrega posredovanih varijantama APOL1.

Uvod

Studije zasnovane na populaciji su ustanovile snažnu povezanost dvije varijante gena APOL1 sa visokim rizikom od nedijabetičke CKD kod osoba afričkog porijekla (1-5). Jedna varijanta uključuje supstituciju dvije aminokiseline (S342G i I384M; nazvane G1), a druga uključuje brisanje dvije uzastopne aminokiseline (N388 i Y389; nazvane G2) u poređenju sa nerizičnim alelom predaka koji se naziva G0 . APOL1 G1 i G2 varijante su uobičajene kod osoba afričkog porijekla, pri čemu najmanje 50 posto osoba nosi jednu kopiju alela rizika i 15 posto s dvije kopije alela rizika (1,3). Uprkos snažnoj povezanosti varijanti APOL1 s bubrežnom bolešću, molekularni mehanizmi pomoću kojih ove varijante APOL1 doprinose patogenezi i progresiji CKD ostaju nejasni. U ovom pregledu razmatramo studije koje su karakterisale strukturna svojstva APOL1 i uticaj varijanti APOL1-G1 i -G2 na strukturu.

Prema relevantnim studijama,cistancheje tradicionalna kineska biljka koja se vekovima koristi za lečenje raznih bolesti. Naučno je dokazano da ima antiinflamatorna, anti-aging i antioksidativna svojstva. Istraživanja su pokazala da je cistanche koristan za pacijente koji pate odbolest bubrega. Poznato je da aktivni sastojci cistanchea smanjuju upalu,poboljšati funkciju bubregai obnavljaju oštećene ćelije bubrega. Dakle, integracija cistanche unutar abolest bubregaplan liječenja može ponuditi velike koristi pacijentima u upravljanju njihovim stanjem.Cistanchepomaže u smanjenju proteinurije, snižava nivoe BUN-a i kreatinina i smanjuje rizik od daljnjeg oštećenja bubrega. Osim toga,cistanchetakođer pomaže u smanjenju razine kolesterola i triglicerida koji mogu biti opasni za pacijente koji pate odbolest bubrega.Cistancheova antioksidativna svojstva i svojstva protiv starenja pomažuzaštititi bubregeod oksidacije i oštećenja uzrokovanih slobodnim radikalima. Ovo poboljšava zdravlje bubrega i smanjuje rizik od razvoja komplikacija. Cistanche takođe pomaže u jačanju imunološkog sistema, što je neophodno u borbi protiv bubrežnih infekcija i unapređenju zdravlja bubrega. Kombinacijom tradicionalne kineske biljne medicine i moderne zapadne medicine, oni koji pate od bolesti bubrega mogu imati sveobuhvatniji pristup liječenju ovog stanja i poboljšanju kvalitete života. Cistanche treba koristiti kao dio plana liječenja, ali se ne smije koristiti kao alternativa konvencionalnim medicinskim tretmanima.

Kliknite na dodatak Cistanche Deserticola

Pitajte za više:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Biologija APOL1

APOL1 je član šestočlanog klastera APOL gena koji se nalazi u ljudskom hromozomu 22 (6-8). APOL1 ima jedinstvene karakteristike u poređenju sa drugim proteinima iz porodice APOL. APOL1 je prvobitno identifikovan u ljudskom pankreasu, ali je široko eksprimiran, sa najzastupljenijom ekspresijom u placenti, plućima, prostati i slezeni (9). Za razliku od ostalih članova porodice APOL, gen APOL1 je ograničen na ljude i nekoliko neljudskih primata (7,8). Takođe, iako se APOL1 pretežno sintetiše u jetri, on se luči i cirkuliše u krvi u kompleksu sa HDL česticama (9,10). Poznato je da cirkulirajući APOL1-G0 funkcionira kao urođeni imuni faktor dajući zaštitu od Trypanosoma brucei brucei, parazita koji uzrokuje endemsku afričku bolest spavanja (11,12). Međutim, dodatne vrste tripanosoma evoluirale su sa skraćenom varijantom površinskog glikoproteina nazvanom protein povezan sa serumskom rezistencijom (SRA), koji neutralizira tripanolitički učinak APOL1-G0 (12,13). U zdravom ljudskom bubregu, APOL1 se sintetiše i eksprimira u podocitima i glomerularnim i ekstraglomerularnim vaskularnim endotelnim ćelijama (14-17). Ekspresija APOL1 u uzgojenim ljudskim podocitnim i endotelnim ćelijskim linijama je niska, ali je ekspresija pojačana imunološkim stimulansima, kao što su citokini (15,18). Unutarćelijska funkcija APOL1 ostaje da se u potpunosti razumije, ali su predložene višestruke funkcije – uključujući ulogu u regulaciji autofagije, prometa intracelularnih vezikula, aktivnosti jonskih kanala i pružanja zaštitnog efekta od HIV infekcije (14,19- 23).

APOL1 varijante i rizik od bolesti bubrega

Rizik od bolesti bubrega povezan sa varijantama APOL1 varira u zavisnosti od fenotipa CKD i najbolje odgovara recesivnom modelu (1-3). Jedan alel APOL1 G1 ili G2 ispoljava tripanolitičku aktivnost protiv dodatnih podvrsta tripanosoma, poput T. brucei rhodesiense, pružajući prednost preživljavanju (1). Na nivou proteina, varijante APOL1-G1 i -G2 nisu uspjele da vežu tripanosomalni SRA protein, djelimično objašnjavajući produženu tripanolitičku aktivnost i zašto su varijante pozitivno odabrane u područjima gdje je tripanosomijaza endemična (1,24). Međutim, kada su prisutne dvije kopije ovih varijanti (homozigotni aleli), postoji veća predispozicija za rizik od bolesti bubrega pored produžene tripanolitičke aktivnosti. Ovaj scenario podsjeća na hemoglobin S (HbS) i bolest srpastih stanica, gdje jedan alel HbS rezultira osobinom srpastih stanica koje djelomično štiti od malarije, dok dva alela HbS rezultiraju klinički evidentnom bolešću srpastih stanica (25,26 ). Nivoi APOL1 u cirkulaciji nisu bili povezani sa rizikom od CKD (27,28). Stoga se pretpostavlja da je disregulirana ćelijska homeostaza uzrokovana varijantom APOL1, koja se sintetizira i ekspresira u samom podocitu. Efekat rizika zavisi od fenotipa bolesti bubrega sa najvećim rizikom od razvoja nefropatije povezane sa HIV-om (odnos šanse: 29, 95 procenata CI: 13 do 68), a zatim FSGS (odnos šanse: 17, 95 procenata CI: 11 do 26 ), i bolest bubrega povezana s hipertenzijom (odnos izgleda: 7, 95 posto CI: 5,6 do 9,5) (1–3). Drugi fenotipovi CKD, uključujući kolapsirajuću glomerulopatiju povezanu sa SLE i nefropatiju povezanu sa srpastim ćelijama, takođe su povezani sa prisustvom visokorizičnih APOL1 genotipova (29,30). S obzirom da oko 15 posto Amerikanaca afričkog porijekla nosi dvije kopije visokorizičnih varijanti APOL1, oko 5 miliona pojedinaca je u opasnosti od razvoja CKD. Međutim, klinički evidentna CKD razvija se u nižem omjeru, što sugerira da je - pored pozadine homozigotnih APOL1 visokorizičnih varijanti - potreban "drugi pogodak" za manifestiranje CKD.

Mehanizmi APOL{0}}posredovane bubrežne bolesti

Tokom protekle decenije, više studija je unapredilo naše razumevanje bolesti bubrega posredovane varijantom APOL1. Ove studije su ustanovile promjenjivu subćelijsku lokalizaciju APOL1 proteina i pokazale aktivaciju prostorno raznolikih ćelijskih signalnih kaskada koje remete ćelijsku homeostazu. Citotoksičnost—koja je rezultat pojačane aktivnosti kationskih kanala, poremećenog intracelularnog vezikularnog prometa, indukcije puteva protein kinaze aktiviranih stresom, stresa endoplazmatskog retikuluma i smanjene stope respiracije mitohondrija—predložena je kao mehanizam za APOL1-G1– i -G2–indukovana patogeneza CKD (14,20,21,31–36). Jedinstveni mehanizam koji objašnjava neregulisani efekat APOL1-G1 i -G2, koji dovodi do patogeneze i progresije CKD, još uvijek nedostaje.

Strukturno-funkcionalna korelacija varijanti APOL1: zašto je to važno?

Razumijevanje trodimenzionalne strukture proteina i efekata genetskih varijacija na njihovu strukturu može pružiti vrijedne tragove za otkrivanje patogeneze bolesti i identificiranje potencijalnih terapijskih strategija. Čak i jedna promjena aminokiseline uzrokovana varijacijama gena može promijeniti strukturu proteina, što rezultira razornim funkcionalnim posljedicama. Ovo je dobro ilustrovano u strukturnim studijama koje imaju za cilj razumijevanje biologije hemoglobina i funkcionalnog efekta varijacije HbS na strukturu hemoglobina. Struktura hemoglobina otkriva alosterična svojstva proteina u vezi sa vezivanjem kiseonika, što rezultira formiranjem oksihemoglobina (37,38). Strukturne studije o HbS otkrile su da jedna varijacija aminokiseline od glutamata do valina u b-lancu hemoglobina rezultira polimerizacijom deoksiHbS, što je, zauzvrat, uzrok srpanja crvenih krvnih zrnaca (39). Ove studije zasnovane na strukturi uspješno su vodile razvoj terapijskih strategija usmjerenih na poništavanje abnormalne polimerizacije hemoglobina za liječenje bolesti srpastih stanica (40–42). Kao drugi primjer, sveobuhvatna karakterizacija strukture akvaporina unaprijedila je razumijevanje funkcije i razvoja molekula koji mogu modulirati njegovu funkciju u bubrežnim tubulima (43).

Struktura APOL1 do sada nije eksperimentalno riješena. Spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (NMR), rendgenska kristalografija i krio-elektronska mikroskopija (krio-EM) su glavne, utvrđene metode za eksperimentalno određivanje trodimenzionalne strukture proteina. Prednosti svake od ovih metoda variraju u zavisnosti od intrinzičnih svojstava proteina koji se proučava. Na primjer, iako se struktura i dinamika proteina mogu proučavati u otopini pomoću NMR spektroskopije, to nije metoda koja je prikladna za proučavanje proteinskih struktura velikih dimenzija. Rendgenska kristalografija i krio-EM, s druge strane, su pogodni za proučavanje velikih biomolekularnih kompleksa, ali ne daju informacije o slabijim interakcijama vezivanja ili dinamici proteina. Naše trenutno razumijevanje strukture APOL1-G0 i efekta G1 i G2 varijanti na strukturu i dinamiku proteina dobijeno je iz računskog modeliranja, simulacija molekularne dinamike (MD) i biofizičke studije na rekombinantnom APOL1. Računarsko modeliranje koristi tri glavne metode za predviđanje strukture proteina. Prvi i najefikasniji je komparativno ili homološko modeliranje, gdje se trodimenzionalna struktura evolucijski srodnog proteina koristi kao šablon za generiranje strukturnog modela za protein od interesa (44,45). Druga metoda modeliranja oslanja se na opažanje da proteini iz različitih evolucijskih pozadina mogu imati slične strukture. Stoga, u odsustvu blisko povezanog šablonskog proteina, predviđanje strukture može se postići modeliranjem ("uvlačenjem") ciljne proteinske sekvence u mnoge moguće poznate strukture proteina - strukture koje su najkompatibilnije sa sekvencama proteina sa nitima se dalje razmatraju ( 46). Treća, i najmanje tačna, metoda je ab initio modeliranje, gdje se struktura proteina predviđa na osnovu fizičkih svojstava (energetske procjene izvedene iz proteinske sekvence koja se koristi za predviđanje sekundarnih struktura, okreta, itd.) bez upotrebe šablona i, stoga, ovaj potonja metoda je računski iscrpna (47,48). Strukturni model koji se predviđa ovim metodama možda neće točno odražavati fiziološku konformaciju proteina, koja može varirati ovisno o specifičnoj ćelijskoj lokaciji i funkciji. Da bi se unaprijedilo razumijevanje strukture proteina, MD simulacije se mogu primijeniti za dalje preciziranje modela strukture proteina dobivenih ovim metodama. MD simulacija je računska metoda za proučavanje vremenski ovisnog konformacijskog ponašanja biomolekula koristeći fiziku kretanja atoma na određenoj temperaturi (14,49–51). APOL1 protein je podijeljen u četiri domene, a nomenklatura je uspostavljena u kontekstu njegove poznate funkcije kao faktor ubijanja tripanosoma (11–13,52,53). Domeni uključuju region signalnih peptida (M1-R26), domen za formiranje pora (M60-W235), domen za adresiranje membrane (A238-P304) i C terminal tripanosomalni SRA protein interagirajući domen (A339-L398). APOL1 G1 i G2 varijante se nalaze u C-terminalnom SRA-interakcionom domenu, a većina studija se fokusirala na utvrđivanje strukture ove regije (Slika 1). Budući da struktura bilo kojeg proteina sličnog APOL1 do sada nije eksperimentalno riješena, predloženi strukturni modeli su koristili metode modeliranja navoja i ab initio u kombinaciji s MD simulacijama (12,14,54).

Početni model APOL1 C-terminusa objavljen je mnogo prije nego što je otkrivena njegova povezanost s bubrežnom bolešću. Pokazano je da C-terminalna SRA domena APOL1-G0 (P340-L398) formira amfipatsku a-helix koja je u interakciji sa SRA proteinom u endosomalnom dijelu tripanosomi (12). Strukturni model za ovu interakciju pružio je uvid u neutralizaciju aktivnosti APOL1 od strane podvrsta Trypanosoma koje uzrokuju bolesti kod ljudi. Strukturni model je sugerirao mutacije koje su potom konstruirane kako bi se potvrdio navodni interfejs vezivanja u SRA proteinu. Slično, prirodno nastajuće varijante APOL1-G1 i -G2 povezane s bubrežnom bolešću rezultiraju stvaranjem nestabilnog kompleksa i, stoga, produženom tripanolitičkom aktivnošću varijante APOL1 (1,12,24). Sharma et al. (54) unapredio je strukturne studije na prošireni dio (P{{20}}L398) C-terminusa APOL1-G0, -G1 i -G2 korišćenjem računarskog modeliranja. Njihove studije su pokazale da APOL1 C-terminus formira a-heličnu strukturu ukosnice. U ovom modelu supstitucija i delecija aminokiselina, koja odgovara varijantama G1 i G2, rezultirala je gubitkom interhelikalnih vodikovih veza, što se zatim manifestiralo kao veća konformacijska pokretljivost a-helikalne ukosnice (slika 2). U skladu sa ovim zapažanjima, dvodimenzionalni NMR spektri G1 značajno su varirali od spektra G0. Naše studije su modelirale veći fragment APOL1 C-terminusa (R305-L398) korištenjem algoritama za uvlačenje niti praćenih MD simulacijama svih atoma (14). Slično drugim modelima, C-terminus APOL1 formirao je a-helikalni snop sa promjenama aminokiselina izazvanim G1 i G2 varijantama, što je rezultiralo smanjenom konformacijskom fleksibilnošću varijantnog proteina. Iako su početni model referentnog i varijanta APOL1 C-kraja predložen u dvije potonje studije slični, MD simulacije su pokazale drugačije konformacijsko ponašanje ovisno o vremenu. Postoji više objašnjenja za ove očigledne razlike, uključujući duži proteinski fragment (ostaci 305-398)—koji je dodao a-heliks—i trenutniju silu Fifield (računarska metoda za procjenu energije između atoma) korištenu u našim studijama (14). Nedavno su Jha et al. (55) modelirao je strukturu pune dužine APOL1 proteina koristeći ab initio metode praćene MD simulacijama. Pored potvrde spiralne konformacije C-terminala koju je usvojio APOL1s, model je pokazao ulogu varijantnih ostataka (S342 i I384 u G1 i Y389 u G2) u uspostavljanju funkcije kanala APOL1. Sve u svemu, konformacijske promjene proteina izazvane varijantama G1 i G2 mogle bi poremetiti interakciju protein-protein koja je neophodna za ćelijsku homeostatsku funkciju APOL1 koja predisponira za patogenezu CKD.

APOL1 je protein povezan sa membranom sa nekoliko navodnih transmembranskih domena (21,56-58) koji se lokalizuje na više okruženja ćelijske membrane, uključujući endolizozome, Golgi-endoplazmatski retikulum, mitohondrije i plazma membrane (14,20, 23,31,32,34–36,55,58–61). U ovom membranskom okruženju, APOL1 proteini pune dužine, posebno varijante G1 i G2, formirali su velike mol wt oligomere, što je određeno nativnim, nereducirajućim PAGE. Takvi oligomeri mogu posredovati u ćelijskim kaskadama, što dovodi do citotoksičnosti (36). Nedavne studije koje karakteriziraju funkciju kanala APOL1 sugerirale su da C-terminalna a-helix APOL1 (D337- E355) posreduje pH vrijednosti i umetanje membrane (57,58). Ova grupa je predložila model u kojem membransko umetanje APOL1 izlaže C-terminus proteina lumenu organele kada je APOL1 lokaliziran na endo-/lizozomima (u sekretornom putu), i na ekstracelularnoj strani kada je protein lokaliziran na plazma membrane. Iako je vjerojatna, takva topologija membrane neće omogućiti protein-protein interakcije APOL1 C-terminusa sa efektorskim proteinima i proteinskim domenima koji su lokalizirani u citoplazmi (14). Trenutni dokazi sugeriraju da su APOL1-G1 i -G2 eksprimirani bubrezima ključni posrednici patogeneze bolesti bubrega (27,28). Osim toga, APOL1 se lokalizira u subćelijskim odjeljcima osim endolizozoma i plazma membrane (34,36,6{{90}},62). Orijentacija proteina na membranama je dinamična i može varirati u različitim organelama zbog promjena u lipidnom sastavu membrana organela (63,64). Stoga je primamljivo pretpostaviti da se APOL1 ubacuje u membrane, a da je APOL1 C-terminus izložen citoplazmi, gdje može sudjelovati u interakcijama zavojnice sa fasilitatorskim proteinima. Dalje studije fokusirane na karakterizaciju APOL1 strukture bit će kritične za razumijevanje topologije APOL1 domena nakon umetanja membrane. Da bismo otkrili proteinske partnere APOL1 u interakciji, tražili smo proteine ​​sa strukturnom sličnošću s tripanosomalnim SRA proteinom, koji je poznati proteinski interaktor APOL1 C-terminusa. Ovo je dovelo do identifikacije SNARE porodice proteina kao potencijalnih partnera u interakciji APOL1. Proteini iz porodice SNARE su integralni membranski proteini koji čine molekularnu mašineriju koja posreduje u fuziji membrane između ćelijskih kompartmenta i pretežno se lokalizuju u endolizosomskom odjeljku. SNARE posredovana membranska fuzija i intracelularni promet doprinose biološkim funkcijama, kao što su autofagija, oslobađanje neurotransmitera i virusna endocitoza (65,66). Naše i druge studije su pokazale da je APOL1-G0 stupio u interakciju sa SNARE proteinom, membranskim proteinom 8 (VAMP8) povezanim sa vezikulom, dok je prisustvo G1 i G2 varijanti umanjilo ovu interakciju (14,2{ {110}}). Poznato je da je VAMP8 pretežno endosomsko-lizozomski lokaliziran SNARE protein koji je uključen u ćelijske funkcije, uključujući regulaciju prometa vezikula posredovanjem sazrijevanja endosoma i autofagosoma. Događaji fuzije membrane VAMP8 i drugih SNARE proteina posredovani su interakcijom coiled-coil sa srodnim proteinskim partnerima preko SNARE domena. Ovaj domen ima a-heličnu strukturu, slično domenu na C-terminusu APOL1. Uzeto zajedno, ove studije sugeriraju da varijantno posredovane konformacijske promjene proteina povezane s bolešću bubrega mogu ometati sposobnost varijante APOL1 da aktivira mreže proteina odgovora na stres podocita, što dovodi do razvoja i progresije CKD. Još uvijek se raspravlja o tome da li je patogeneza bubrežne bolesti uzrokovane APOL1-G1 i -G2 sekundarnom gubitku funkcije u prisustvu drugog pogotka, stresa na podocite ili dobijanja funkcije. Čini se da je APOL{89}}G0 neophodan za razvoj bubrega i homeostazu, a fiziološka funkcija – osim njegove tripanolitičke aktivnosti – nije evidentna (67,68). Pokazalo se da APOL1-G0 u modelima ćelijske kulture pruža urođeni imunitet protiv virusnih infekcija kao što je HIV (22), funkciju koju gube varijante povezane s bolešću bubrega u mišjem modelu nefropatije povezane s HIV-om (69 ). Dakle, zaštitni ćelijski procesi povezani sa APOL{{98}G0 mogu se "aktivirati" kao odgovor na vanjski drugi stres, što objašnjava zašto svi pojedinci nemaju dvije kopije APOL1-G1 i/ili - G2 varijante razvijaju bolest bubrega. Međutim, čini se da APOL1-G1 i -G2 mijenjaju staničnu lokalizaciju i obrazac oligomerizacije (36) sa povezanom citotoksičnošću, koju APOL1-G0 (70) nije spasio u in vitro studijama, što sugerira dominantno dobijanje funkcije takođe može posredovatiCKDpatogeneza.

Nedavni dokazi su pokazali kritičnu važnost prirodnog haplotipa pozadine svih APOL1 genotipova za sprovođenje ovih studija, a takođe sugerisali da genetski polimorfizmi locirani daleko od G1 i G2 mesta utiču na funkciju proteina (71). Bilo jedno od ovih može uticati na mehanizam APOL1 savijanja, ako ne i na sam preklop. Ovo naglašava važnost razumijevanja strukture pune dužine APOL1 pored individualne strukture domena.

Future Directions

Biće potrebne daljnje studije kako bi se okarakterizirala ćelijska funkcija APOL{{0}}G0 i poremećeni homeostatski putevi pokrenuti varijantama G1 i G2, što rezultira bolešću bubrega. Jedan od glavnih ciljeva će biti da se ove informacije prevedu u razvoj terapijskih strategija koje će modificirati tok HBB povezane s APOL1-. Razumijevanje trodimenzionalne proteinske strukture APOL1 pružit će ključne uvide koji će nam pomoći u rješavanju ove zagonetke. Međutim, ćelijska svojstva APOL1 predstavljaju nekoliko izazova u provođenju ovih strukturnih studija. Oligomerizacija APOL1 u forme velike molske mase glavna je prepreka za korištenje strukturnih studija zasnovanih na NMR-u za rješavanje strukture proteina pune dužine jer njegova velika veličina povećava spektralno preklapanje i mjerenja širine linije koja su rezultat velikog broja signala i sporo smanjenje proteina, respektivno. Međutim, NMR spektroskopija ostaje vrijedan alat za proučavanje strukturnih svojstava pojedinačnih proteinskih domena i ispitivanje vremenski ovisnog ponašanja (ponašanje unutarnje dinamike proteina) referentnog i varijantnog APOL1. Svojstva interakcije s membranom, posttranslacijske modifikacije i citotoksičnost predstavljaju ograničenja za ekspresiju i pročišćavanje prirodno savijenog proteina APOL1, koji je neophodan za strukturne studije, uključujući rendgensku kristalografiju i krio-EM. Iako ovi izazovi postoje, napori da se definira struktura proteina APOL1 korištenjem više metodologija unaprijedit će naše razumijevanje bubrežne bolesti posredovane APOL1 varijantom i pomoći u razvoju meta koje se mogu ljekovati.

Otkrivanja

Svi autori nemaju šta da otkriju.

Finansiranje

Nema.

Prilozi autora

M. Buck je osigurao nadzor; M. Buck i SM Madhavan pregledali su i uredili rukopis; i SM Madhavan je konceptualizirao studiju i napisao originalni nacrt.

Reference

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Povezanost tripanolitičkih ApoL1 varijanti s bubrežnom bolešću kod Afroamerikanaca. Science 329: 841–845, 2010 10.1126/science.1193032

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Missense mutacije u APOL1 genu su visoko povezane sa završnom stadijumom bolesti bubrega rizik koji se ranije pripisivao genu MYH9. Hum Genet 128: 345–350, 2010 10.1007/s00439-010- 0861-0

3. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: APOL1 genetske varijante kod fokalne segmentne glomeruloskleroze i nefropatije povezane s HIV-om. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011 10.1681/ASN.2011040388

4. Parsa A, Kao WH, Xie D, Astor BC, Li M, Hsu CY, Feldman HI, Parekh RS, Kusek JW, Greene TH, Fink JC, Anderson AH, Choi MJ, Wright JT Jr, Lash JP, Freedman BI , Ojo A, Winkler CA, Raj DS, Kopp JB, He J, Jensvold NG, Tao K, Lipkowitz MS, Appel LJ; Istraživači AASK studije CRIC Istražitelji: APOL1 varijante rizika, rasa i napredovanje hronične bolesti bubrega. N Engl J Med 369: 2183–2196, 2013 10.1056/NEJMoa1310345

5. Genovese G, Tonna SJ, Knob AU, Appel GB, Katz A, Bernhardy AJ, Needham AW, Lazarus R, Pollak MR: Alel rizika za fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu kod Afroamerikanaca nalazi se unutar regije koja sadrži APOL1 i MYH9. Kidney Int 78: 698–704, 2010 10.1038/ki.2010.251

6. Page NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ: Klaster gena ljudskog apolipoproteina L: identifikacija, klasifikacija i mjesta distribucije. Genomika 74: 71–78, 2001 10.1006/ geno.2001.6534

7. Smith EE, Malik HS: Porodica apolipoproteina L programirane ćelijske smrti i gena za imunitet brzo je evoluirala kod primata na diskretnim mjestima interakcija domaćin-patogen. Genom Res 19: 850–858, 2009 10.1101/gr.085647.108

8. Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ: Klaster gena apolipoproteina L pojavio se nedavno u evoluciji i eksprimiran je u ljudskom vaskularnom tkivu. Genomika 79: 539–546, 2002 10.1006/geno.2002.6729

9. Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, NayaVigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP: Apolipoprotein L, novi humani lipoprotein visoke gustine apolipoprotein eksprimiran u pankreasu. Identifikacija, kloniranje, karakterizacija i distribucija apolipoproteina u plazmi L. J Biol Chem 272: 25576–25582, 1997 10.1074/jbc.272.41.25576

10. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Većina ApoL1 luči jetra. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017 10.1681/ASN.2016040441 11. Pe´rez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homble´ F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI promovira tripanozom liza stvaranjem pora u lizozomskim membranama. Science 309: 469–472, 2005 10.1126/science.1114566

12. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI je tripanosomski litički faktor ljudskog seruma. Nature 422: 83–87, 2003 10.1038/nature01461

13. Lecordier L, Vanhollebeke B, Poelvoorde P, Tebabi P, PaturiauxHanocq F, Andris F, Lins L, Pays E: C-terminalni mutanti apolipoproteina LI efikasno ubijaju i Trypanosoma brucei brucei i Trypanosoma bruceiensei. PLoS Patog 5: e1000685, 2009 10.1371/journal. pat.1000685

14. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Barisoni L, Thomas DB, Ganesan S, Bruggeman LA, Buck M, Sedor JR: APOL1 varijante mijenjaju konformacijsku dinamiku C-terminala i vezivanje za SNARE protein VAMP8. JCI Insight 2: e92581, 2017 10.1172/jci.insight.92581

15. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Ganesan S, Bruggeman LA, Sedor JR: lokalizacija APOL1 u normalnoj bubrežnoj i nedijabetičkoj bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol 22: 2119–2128, 2011 10.1681/ASN.2011010069

16. Ma L, Shelness GS, Snipes JA, Murea M, Antinozzi PA, Cheng D, Saleem MA, Satchell SC, Banas B, Mathieson PW, Kretzler M, Hemal AK, Rudel LL, Petrović S, Weckerle A, Pollak MR, Ross MD, Parks JS, Freedman BI: Lokalizacija APOL1 proteina i mRNA u ljudskom bubregu: Neoboljelo tkivo, primarne ćelije i besmrtne ćelijske linije. J Am Soc Nephrol 26: 339–348, 2015 10.1681/ASN.2013091017

17. Kotb AM, Simon O, Blumenthal A, Vogelgesang S, Dombrowski F, Amann K, Zimmermann U, Endlich K, Endlich N: Obaranje ApoL1 u larvama zebrice utiče na barijeru glomerularne filtracije i ekspresiju nefrina. PLoS One 11: e0153768, 2016 10.1371/journal.pone.0153768

18. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Putevi urođenog imuniteta regulišu gen nefropatije Apolipo protein L1. Kidney Int 87: 332–342, 2015 10.1038/ki.2014.270

19. Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA: Apolipoprotein L1, novi Bcl{2}} homološki domen 3-samo protein koji vezuje lipide, inducira autofagičnu smrt ćelije. J Biol Chem 283: 21540–21549, 2008.

20. Beckerman P, Bi-Karchin J, Park AS, Qiu C, Dummer PD, Soomro I, Boustany-Kari CM, Pullen SS, Miner JH, Hu CA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB , Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Transgenska ekspresija varijanti rizika humanog APOL1 rizika u podocitima izaziva bolest bubrega kod miševa. Nat Med 23: 429–438, 2017 10.1038/nm.4287

21. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 daje pH-promjenjivu ionsku permeabilnost fosfolipidnim vezikulama. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017 10.1074/jbc.M117.813444

22. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Urođeni imuni faktor apolipoprotein L1 ograničava HIV-1 infekciju. J Virol 88: 592–603, 2014 10.1128/JVI.02828-13

23. Mikulak J, Oriolo F, Portale F, Tentorio P, Lan X, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC, Mavilio D: Utjecaj polimorfizma APOL1 i IL-1b prajminga na ulazak i perzistenciju HIV-a{ {3}} u ljudskim podocitima. Retrovirologija 13: 63, 2016 10.1186/ s12977-016-0296-3

24. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, Raper J: Evolucija tripanolitičkog faktora primata APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 10.1073/ pnas.1400699111

25. Modiano D, Luoni G, Sirima BS, Simpore´ J, ​​Verra F, Konate´ A, Rastrelli E, Olivieri A, Calissano C, Paganotti GM, D'Urbano L, Sanou I, Sawadogo A, Modiano G, Coluzzi M : Hemoglobin C štiti od kliničke malarije Plasmodium falciparum. Nature 414: 305–308, 2001 10.1038/35104556

26. Williams TN, Mwangi TW, Wambua S, Peto TE, Weatherall DJ, Gupta S, Recker M, Penman BS, Uyoga S, Macharia A, Mwacharo JK, Snow RW, Marsh K: Negativna epistaza između zaštitnih efekata alfa protiv malarije 1-talasemija i osobina srpastih ćelija. Nat Genet 37: 1253–1257, 2005 10.1038/ng1660

27. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Nivoi apolipoproteina L1 u plazmi nisu u korelaciji sa CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014 10.1681/ASN.2013070700

28. Kozlitina J, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: Nivoi varijanti rizika u plazmi APOL1 se ne povezuje s bubrežnom bolešću u populacijskoj kohorti. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016 10.1681/ASN.2015101121

29. Larsen CP, Beggs ML, Saeed M, Walker PD: Varijante rizika za apolipoprotein L1 povezane sa kolapsirajućom glomerulopatijom povezane sa sistemskim eritematoznim lupusom. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013 10.1681/ASN.2012121180

30. Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, Soldano K, De Castro LM, Jonassaint JC, Orringer EP, Eckman JR, Telen MJ: MYH9 i APOL1 su oba povezana s nefropatijom srpastih stanica. Br J Haematol 155: 386–394, 2011 10.1111/j.1365- 2141.2011.08832.x

31. Kruzel-Davila E, Shemer R, Ofifir A, Bavli-Kertselli I, DarlyukSaadon I, Oren-Giladi P, Wasser WG, Magen D, Zaknoun E, Schuldiner M, Salzberg A, Kornitzer D, Marelja Z, Simons M, Skorecki K: Povreda ćelije posredovana APOL1-om uključuje prekid očuvanih procesa trgovine ljudima. J Am Soc Nephrol 28: 1117–1130, 2017 10.1681/ASN.2016050546

32. Lan X, Jhaveri A, Cheng K, Wen H, Saleem MA, Mathieson PW, Mikulak J, Aviram S, Malhotra A, Skorecki K, Singhal PC: varijante rizika APOL1 povećavaju nekrozu podocita kroz ugrožavanje permeabilnosti lizozomske membrane. Am J Physiol Renal Physiol 307: F326–F336, 2014 10.1152/ajprenal.00647.2013

33. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 varijante rizika od bolesti bubrega uzrokuju citotoksičnost depletingom ćelijskog kalija i induciranja protein kinaza aktiviranih stresom. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016 10.1073/pnas.1522913113

34. Wen H, Kumar V, Lan X, Shoshtari SSM, Eng JM, Zhou X, Wang F, Wang H, Skorecki K, Xing G, Wu G, Luo H, Malhotra A, Singhal PC: APOL1 varijante rizika uzrokuju povredu podocita kroz pojačavanje stresa endoplazmatskog retikuluma. Biosci Rep 38: BSR20171713, 2018 10.1042/BSR20171713

35. Granado D, Muller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intracelularne APOL1 varijante rizika uzrok citotoksičnost praćena gubitkom energije. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017 10.1681/ASN.2016111220

36. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: APOL1 varijante rizika za bubrege indukuju ćelijsku smrt preko mitohondrijalne translokacije i otvaranja prelazne pore mitohondrijalne permeabilnosti. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019 10.1681/ASN.2019020114

37. Shaanan B: Struktura ljudskog oksihemoglobina pri rezoluciji 2,1 A. J Mol Biol 171: 31–59, 1983 10.1016/S0022-2836(83) 80313-1

38. Fermi G, Perutz MF, Shaanan B, Fourme R: Kristalna struktura ljudskog deoksihemoglobina pri rezoluciji 1,74 A. J Mol Biol 175: 159–174, 1984 10.1016/0022-2836(84)90472-8

39. Harrington DJ, Adachi K, Royer WE Jr: Kristalna struktura visoke rezolucije deoksihemoglobina S. J Mol Biol 272: 398–407, 1997 10.1006/jmbi.1997.1253

40. Nakagawa A, Lui FE, Wassaf D, Yefifidoff-Freedman R, Casalena D, Palmer MA, Meadows J, Mozzarelli A, Ronda L, Abdulmalik O, Bloch KD, Safo MK, Zapol WM: Identifikacija male molekule koja se povećava afinitet hemoglobina prema kiseoniku i smanjuje SS eritrocita. ACS Chem Biol 9: 2318–2325, 2014 10.1021/cb500230b

41. Oksenberg D, Dufu K, Patel MP, Chuang C, Li Z, Xu Q, SilvaGarcia A, Zhou C, Hutchaleelaha A, Patskovska L, Patskovsky Y, Almo SC, Sinha U, Metcalf BW, Archer DR: GBT440 povećava

afinitet hemoglobina prema kiseoniku, smanjuje pojavu srpa i produžava poluživot eritrocita u mišjem modelu bolesti srpastih stanica. Br J Haematol 175: 141–153, 2016 10.1111/bjh.14214

42. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, Ware RE, Nduba V, El-Beshlawy A, Hassab H, Achebe MM, Alkindi S, Brown RC, Diuguid DL, Telfer P, Tsitsikas DA, Elghandour A, Gordeuk VR, Kanter J, Abboud MR, Lehrer-Graiwer J, Tonda M, Intondi A, Tong B, Howard J; Istraživači ispitivanja HOPE: randomizirano ispitivanje vokselotora u fazi 3 kod bolesti srpastih stanica. N Engl J Med 381: 509–519, 2019 10.1056/NEJMoa1903212

43. Murata K, Mitsuoka K, Hirai T, Walz T, Agre P, Heymann JB, Engel A, Fujiyoshi Y: Strukturne determinante propusnosti vode kroz akvaporin-1. Nature 407: 599–605, 2000 10.1038/ 35036519

44. Sanchez R, Sali A: Napredak u komparativnom modeliranju proteinske strukture. Curr Opin Struct Biol 7: 206–214, 1997 10.1016/ S0959-440X(97)80027-9

45. Martı´-Renom MA, Stuart AC, Fiser A, Sa´nchez R, Melo F, Sali A: Uporedno modeliranje strukture proteina gena i genoma. Annu Rev Biophys Biomol Struct 29: 291–325, 2000 10.1146/annual. Biophys.29.1.291

46. ​​Bowie JU, Lu¨thy R, Eisenberg D: Metoda za identifikaciju proteinskih sekvenci koje se savijaju u poznatu trodimenzionalnu strukturu. Science 253: 164–170, 1991 10.1126/science.1853201

47. Wu S, Skolnick J, Zhang Y: Ab initio modeliranje malih proteina iterativnim TASSER simulacijama. BMC Biol 5: 17, 2007 10.1186/ 1741-7007-5-17

48. Liwo A, Lee J, Ripoll DR, Pillardy J, Scheraga HA: Predviđanje strukture proteina globalnom optimizacijom funkcije potencijalne energije. Proc Natl Acad Sci USA 96: 5482–5485, 1999 10.1073/pnas.96.10.5482

49. Karplus M, McCammon JA: Simulacije molekularne dinamike biomolekula. Nat Struct Biol 9: 646–652, 2002 10.1038/ nsb0902-646

50. Li Z, Cao S, Buck M: K-ras na anionskim membranama: Orijentacija, Orijentacija...Orijentacija. Nedavne simulacije i eksperimenti. Biophys J 110: 1033–1035, 2016 10.1016/j.bpj.2016.01.020

51. Zhang L, Buck M: Molekularne simulacije dinamičkog proteinskog kompleksa: Uloga solnih mostova i polarnih interakcija u konfiguracijskim prijelazima. Biophys J 105: 2412–2417, 2013 10.1016/ j.bpj.2013.09.052

52. Pays E, Vanhollebeke B, Uzureau P, Lecordier L, Pe´rez-Morga D: Molekularna utrka u naoružanju između afričkih tripanosoma i ljudi. Nat Rev Microbiol 12: 575–584, 2014 10.1038/ nrmicro3298

53. Pays E, Vanhollebeke B, Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Pe´rez-Morga D: Tripanolitički faktor ljudskog seruma. Nat Rev Microbiol 4: 477–486, 2006 10.1038/ nrmicro1428

54. Sharma AK, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: Strukturna karakterizacija C-terminalnih coilled-coil domena divljeg tipa i mutanata apolipoproteina L1 povezanih s bubrežnom bolešću. FEBS J 283: 1846–1862, 2016 10.1111/febs.13706

55. Jha A, Kumar V, Haque S, Ayasolla K, Saha S, Lan X, Malhotra A, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC: Promjene u strukturama jonskih kanala plazma membrane stimuliraju aktivaciju NLRP3 inflamasoma u rizičnom okruženju APOL1. FEBS J 287: 2000–2022, 2020 10.1111/febs.15133

56. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pe´rez-Morga D, Pays E: Spajanje permeabilizacije lizozomalne i mitohondrijalne membrane u tripanolizi pomoću APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015 10.1038/ncomms9078

57. Schaub C, Verdi J, Lee P, Terra N, Limon G, Raper J, Thomson R: Provodljivost katjonskih kanala i pH gejting faktora urođene imunosti APOL1 su vođeni ostacima koji oblažu pore unutar C-terminalnog domena. J Biol Chem 295: 13138–13149, 2020 10.1074/jbc.RA120.014201

58. Giovinazzo JA, Thomson RP, Khalizova N, Zager PJ, Malani N, Rodriguez-Boulan E, Raper J, Schreiner R: Apolipoprotein L-1 varijante rizika za bubrege iz aktivnih kanala na plazma membrani izazivaju citotoksičnost. eLife 9: e51185, 2020 10.7554/eLife.51185

59. Ma L, Ainsworth HC, Snipes JA, Murea M, Choi YA, Langefeld CD, Parks JS, Bharadwaj MS, Chou JW, Hemal AK, Petrović S, Craddock AL, Cheng D, Hawkins GA, Miller LD, Hicks PJ, Saleem MA, Divers J, Molina AJA, Freedman BI: APOL1 varijante rizika za bubrege izazivaju fisiju mitohondrija. Kidney Int Rep 5: 891–904, 2020 10.1016/j.ekir.2020.03.020

60. Ma L, Chou JW, Snipes JA, Bharadwaj MS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrović S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: APOL1 varijante bubrežnog rizika induciraju mitohondrijalnu disfunkciju. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017 10.1681/ ASN.2016050567

61. O'Toole JF, Schilling W, Kunze D, Madhavan SM, Konieczkowski M, Gu Y, Luo L, Wu Z, Bruggeman LA, Sedor JR: Prekomjerna ekspresija ApoL1 pokreće citotoksičnost neovisnu o varijanti. J Am Soc Nephrol 29: 869–879, 2018 10.1681/ASN. 2016121322

62. Okamoto K, Rausch JW, Wakashin H, Fu Y, Chung JY, Dummer PD, Shin MK, Chandra P, Suzuki K, Shrivastav S, Rosenberg AZ, Hewitt SM, Ray PE, Noiri E, Le Grice SFJ, Hoek M , Han Z, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 alel rizika RNK doprinosi bubrežnoj toksičnosti aktiviranjem protein kinaze R. Commun Biol 1: 188, 2018 10.1038/s42003-018-0188-2

63. Bogdanov M, Xie J, Heacock P, Dowhan W: Preokrenuti ili ne okrenuti: Interakcije naboja lipida i proteina su determinanta konačne topologije proteina membrane. J Cell Biol 182: 925–935, 2008 10.1083/jcb.200803097

64. Lu Y, Turnbull IR, Bragin A, Carveth K, Verkman AS, Skach WR: Reorijentacija akvaporin{1}} topologije tokom sazrijevanja u endoplazmatskom retikulumu. Mol Biol Cell 11: 2973–2985, 2000 10.1091/mbc.11.9.2973

65. Hong W: Zamke i saobraćaj. Biochim Biophys Acta 1744: 120–144, 2005 10.1016/j.bbamcr.2005.03.014

66. Jahn R, Scheller RH: SNAREs – motori za fuziju membrana. Nat Rev Mol Cell Biol 7: 631–643, 2006 10.1038/nrm2002

67. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Humana infekcija Trypanosoma evansi povezana s nedostatkom apolipoproteina LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006 10.1056/NEJMoa063265

68. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1 nulti aleli iz ruralnog sela u Indiji ne koreliraju sa glomerulosklerozom. PLoS One 7: e51546, 2012 10.1371/ journal.pone.0051546

69. Bruggeman LA, Wu Z, Luo L, Madhavan S, Drawz PE, Thomas DB, Barisoni L, O'Toole JF, Sedor JR: APOL1-G0 štiti podocite u modelu miša Nefropatija povezana sa HIV-om. PLoS One 14: e0224408, 2019 10.1371/journal.pone.0224408

70. Datta S, Kataria R, Zhang JY, Moore S, Petitpas K, Mohamed A, Zahler N, Pollak MR, Olabisi OA: APOL1 varijante povezane s bubrežnom bolešću imaju dominantno toksično povećanje funkcije ovisno o dozi. J Am Soc Nephrol 31: 2083–2096, 2020 10.1681/ ASN.2020010079

71. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Toksičnost varijante rizika za apolipoprotein L1 (APOL1) ovisi o pozadini haplotipa. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019 10.1016/j.kint.2019.07.010

Primljeno: 27. aprila 2020., Prihvaćeno: 4. novembra 2020.

Zatražite više: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501