'Druga' velika komplikacija: Kako hronična bolest bubrega utiče na rizik i ishod raka Ⅱ
Jan 25, 2024
Faktori bolesti
Genetska stanja.
Von Hippel-Lindauova (VHL) bolest je rijetko genetsko stanje s autosomno dominantnim uzorkom nasljeđivanja, koje karakteriziraju mutacije u VHL tumor supresorskom genu. Ovo vodi doabnormalni tumori rast cista koji može biti benigni i/ili maligni, a posebno povećava rizik od karcinoma bubrežnih ćelija bistrih ćelija. Resekcija (rekurentnog) karcinoma bubrežnih ćelija kod VHL bolesti često dovodi doprogresivna CKDi/ili završnu fazu bolesti bubrega koja zahtijevabubrežnu nadomjesnu terapiju.
Tuberozna skleroza je još jedno rijetko, autosomno dominantno stanje uzrokovano inaktivirajućim mutacijama ukompleks tuberozne skleroze(TSC) tumor supresorski geni TSC1 ili TSC2 [31].Bubrežni angiomiolipomrazvijaju kod većine pacijenata sa tuberoznom sklerozom. Manji dio pacijenata će razviti veliki broj bubrežnih cista i, rjeđe, karcinom bubrežnih stanica. Na kraju, bilo koja od ovih abnormalnih izraslina može dovesti do zatajenja bubrega.
Klonalna hematopoeza je fenomen povezan sa starenjem koji karakteriziraju somatske mutacije u hematopoetskim matičnim stanicama koje dovode do klonske ekspanzije mutantnih leukocita. Ljudi sa dokazima o klonskoj hematopoezi imaju značajno povećan rizik od hematološkog raka [32] (zajedno sa kardiovaskularnim bolestima i preranom smrću). U novije vrijeme, mijeloična klonska hematopoeza je uzročno povezana srazvoj CKD(definirano efektima) [33] i povećava rizik od štetnih ishoda (kardiovaskularne bolesti, otkazivanja bubrega, imijeloidnih karcinoma) kod osoba sa CKD [33].
Akutna povreda bubrega, kojiuzrokuje CKDi češća je uveć postojeće CKD, može promovirati razvoj papilarnog karcinoma bubrežnih stanica stimulirajući oštećenje DNK i procese popravke, pokrećući proliferaciju bubrežnih progenitornih stanica i aberantnu mitozu, i na taj način pokretati tumorigenezu [34].
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA
Upalni i imunološki poremećaji.
Najčešći glomerularni poremećaj je membranski glomerulonefritis, gdje 5-20% pacijenata ima rak. Međutim, opisani su različiti drugi glomerulonefritidi u vezi sa malignitetima solidnih organa, najčešće bolešću minimalnih promjena i mezangijalno-proliferativnim glomerulonefritisom, ali također uključujući imunoglobulinsku nefropatiju, fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu, polumjesečni glomerulonefritis - uključujući glomerulonefritis bazične membrane MGB. i anti-neutrofilna citoplazmatska antitijela (ANCA) povezana s vaskulitisom i trombotičkim mikroangiopatijama [35].
CKD, albuminurija i rak povezani su s upalom. Cistatin C je sveprisutno eksprimiran i slobodno filtriran u glomerulu, funkcionirajući kao marker glomerularne filtracije. Kako na cistatin C ne utiču starost, pol i mišićna masa, on može biti osetljiviji marker ranih promena u funkciji bubrega u poređenju sa serumskim kreatininom. Međutim, cistatin C također može biti povišen u upalnim stanjima, uključujući neke vrste raka. Cistatin C je važan endogeni inhibitor regulatornih enzima uključenih u tumorigenezu, uključujući cisteinske proteaze i faktor rasta tkiva (TGF-), ali je uključen i kao promotor [36] i kao supresor [37, 38] progresije bolesti kod određenih podtipova raka. Nije jasno u kojoj je mjeri cistatin C kao marker upale i glomerularne filtracije zbunjen prisustvom raka. Prema našim saznanjima, nijedna studija nije ovo posebno istraživala. Dalja rasprava o ovoj temi je izvan okvira ovog pregleda, ali ovo može djelomično objasniti jače povezanosti uočene između eGFRcys-a i rizika od raka specifičnog za lokalizaciju.
Infekcije. Infekcije, a posebno virusi, mogu direktno uzrokovati rak i bolest bubrega, uključujući Epstein-Barr virus, citomegalovirus, humani papiloma virus, humani limfotropni virus T-stanica i hepatitis B i C. Virus ljudske imunodeficijencije može sam po sebi uzrokovati rak i bolest bubrega ili pogoršati karcinogeni učinak koinfekcije s drugim virusima. Ovo djelomično objašnjava značajno povećanje rizika od raka, pri čemu se čini da efekti imunosupresije povećavaju rizik od raka povezan s infekcijom, a rizik od incidentnog karcinoma može biti smanjen povlačenjem imunosupresije [39].
Detection bias. Povećana incidencija nekih karcinoma povezanih s bubrezima, kao što su prostate i neki hematološki karcinomi, može se češće prijaviti među osobama s CKD. Pacijenti sa CKD-om pod specijaliziranom njegom češće komuniciraju sa zdravstvenim radnicima gdje se 'probirni' testovi s urinarizom na hematuriju pomoću štapića za mjerenje mokraće, testiranje krvi na diskraziju plazma ćelija ili ispitivanje urinarnih simptoma poduzimaju kao dio rutinskog kliničkog pregleda. Alternativno, bolest bubrega može se otkriti tokom istrage za nepovezanu dijagnozu raka.
Pojačavajući zabrinutost oko pristranosti u otkrivanju i/ili obrnutog uzročnosti, jedna studija izvještava o smanjenju rizika povezanog s CKD i specifičnim podtipovima raka, uključujući rak prostate i hematološke karcinome nakon perioda promatranja od 12 mjeseci [7]. Međutim, značajne analize u drugim populacijama nisu pokazale značajno slabljenje veze između eGFR [16] ili albuminurije [16, 19] i rizika od raka, što sugerira da može postojati stvarna povezanost izvan mogućnosti otkrivanja raka prije simptoma.
Faktori liječenja
Liječenje bolesti bubrega može uzrokovati rak.
Opcije Medica koje se koriste u liječenju CKD i povezanih stanja mogu dovesti do razvoja raka. Očigledan primjer je ciklofosfamid, koji se koristi u liječenju glomerulonefritisa (kao što je membranska nefropatija) i hematoloških poremećaja (uključujući limfom i mijelom), koji je povezan s razvojem maligniteta, posebno raka mokraćne bešike. Sredstva za stimulaciju eritropoeze, koja se koriste u liječenju renalne anemije, mogu pogoršati već postojeće karcinome [40]. Imunosupresija kod upalnog ili imunološkog glomerulonefritisa, ili nakon transplantacije bubrega, povećava rizik od određenih karcinoma, posebno, ali ne ograničavajući se na one uzrokovane infekcijama (posebno virusima) [41].
Liječenje raka može uzrokovati bolest bubrega. Originalni hemoterapijski lijek baziran na platini, cisplatin, predstavljen je 1970-ih i bio je vrlo efikasan tretman protiv nekoliko malignih bolesti solidnih organa uključujući rak testisa, jajnika, pluća, grlića materice i mokraćne bešike. Međutim, zaista se izlučuje i vrlo je nefrotoksično, uzrokujući smanjenje glomerularne filtracije (na način ovisan o dozi) u roku od nekoliko sati nakon primjene [42]. Intravenska hidratacija može ublažiti rizik od nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom i sada se smatra esencijalnim zajedničkim liječenjem, ali se cisplatin rutinski izbjegava kod pacijenata s već postojećom CKD (stadiji G3-G5). Poređenja radi, karboplatin pokazuje vrlo nisku nefrotoksičnost i može se odabrati kao alternativni tretman kod osoba s umjerenom kroničnom bubrežnom bolesti.
Mnogi antimetaboliti, koji se koriste u liječenju različitih karcinoma, barem se djelomično stvarno izlučuju. U višim dozama, metotreksat može biti povezan s intratubularnom precipitacijom, što rezultira akutnim oštećenjem bubrega i smanjenjem GFR [43]. Smanjenje doze se općenito savjetuje kod onih s već postojećom CKD G3–G5 ili onima na dijalizi. Male studije sugeriraju da može postojati slična, doza ovisna nefrotoksičnost povezana s terapijom pemetreksedom (koji se koristi u liječenju raka pluća), posebno kada pacijenti primaju produženi tok liječenja od 10 ili više ciklusa [44].
Alkilirajući agens ifosfamid je znatno nefrotoksičniji od njegovog rođaka, ciklofosfamida, iako dokazi za to uglavnom potiču iz pedijatrijske literature. Ifosfamid tipično uzrokuje tubularnu disfunkciju, ili u nekim slučajevima može dovesti do (obično blagog) smanjenja GFR [45], iako su dugoročni efekti neizvjesni. Rizik od bubrežnih nuspojava povećava se s većim dozama i kumulativnom izloženošću, istovremenom primjenom s cisplatinom i kod pacijenata s već postojećim oboljenjem bubrega.
Noviji napredak u liječenju omogućen je boljim razumijevanjem biologije raka i njegovog imunološkog mikrookruženja, što je dovelo do novih terapija zasnovanih na imunološkom sustavu sa značajnim poboljšanjima u ishodima pacijenata [46, 47]. Upotreba ovih novih imunih agenasa nastavlja da raste, sa upotrebom u sve ranijim fazama bolesti [48]. U skladu s tim, nastavit ćemo svjedočiti prelasku sa tradicionalnih citotoksičnih hemoterapeuta na ciljane terapije i imunoterapije. Sa ovim promjenjivim okruženjem u terapiji raka, spektar štetnih nuspojava nastavit će se širiti. Ovo može biti slučaj posebno kada se ovi novi agensi protiv raka koriste u kombinaciji s konvencionalnim kemoterapijama.
Upotreba sistemskih terapija protiv karcinoma (SACT) koje se stvarno ne izlučuju (npr. inhibitori imunološke kontrolne tačke; ICI) ne sprečava u potpunosti neželjene efekte bubrega koji nisu ciljani [49]. SACT može utjecati na bilo koji segment nefrona što dovodi do kliničkih manifestacija uključujući proteinuriju, hipertenziju, poremećaje elektrolita, glomerulopatiju, akutni ili kronični intersticijski nefritis i ponovljene epizode akutne tubularne ozljede koje dovode do CKD [50]. Nadalje, pacijenti čak i sa blagom CKD mogu imati smanjeno izlučivanje i metabolizam SACT-a, potencirajući rizik od sistemske toksičnosti, čak i kada se lijek stvarno izlučuje minimalno [51]. Ovo potencijalno ograničava dozu ili trajanje SACT-a koji se može dati pacijentima s CKD. Stoga je i dalje važno biti svjestan potencijalnih nuspojava uzročnika karcinoma kako bismo pokušali identificirati pacijente s većim rizikom kako bi se omogućila prevencija ili rano liječenje ozljede bubrega kako bi se izbjeglo ozbiljno i trajno oštećenje funkcije. Ako je teška povreda već utvrđena, pružanje adekvatne podrške za poboljšanje skrbi za ovu populaciju raka je najvažnije. Sažetak nuspojava na bubrege uobičajenog SACT-a ilustrovan je na slici 2.
Upotreba sistemskih terapija protiv karcinoma (SACT) koje se stvarno ne izlučuju (npr. inhibitori imunološke kontrolne tačke; ICI) ne sprečava u potpunosti neželjene efekte bubrega koji nisu ciljani [49]. SACT može utjecati na bilo koji segment nefrona što dovodi do kliničkih manifestacija uključujući proteinuriju, hipertenziju, poremećaje elektrolita, glomerulopatiju, akutni ili kronični intersticijski nefritis i ponovljene epizode akutne tubularne ozljede koje dovode do CKD [50]. Nadalje, pacijenti čak i sa blagom CKD mogu imati smanjeno izlučivanje i metabolizam SACT-a, potencirajući rizik od sistemske toksičnosti, čak i kada se lijek stvarno izlučuje minimalno [51]. Ovo potencijalno ograničava dozu ili trajanje SACT-a koji se može dati pacijentima s CKD. Stoga je i dalje važno biti svjestan potencijalnih nuspojava uzročnika karcinoma kako bismo pokušali identificirati pacijente s većim rizikom kako bi se omogućila prevencija ili rano liječenje ozljede bubrega kako bi se izbjeglo ozbiljno i trajno oštećenje funkcije. Ako je teška povreda već utvrđena, pružanje adekvatne podrške za poboljšanje skrbi za ovu populaciju raka je najvažnije. Sažetak nuspojava na bubrege uobičajenog SACT-a ilustrovan je na slici 2.
Otprilike jedna trećina malignih karcinoma liječi se SACT-om, iako su dokazi iz probe za upotrebu specifičnih lijekova kod osoba s CKD često rijetki. U ciljanoj potrazi, Kitchlu i dr. [54] procijenili su randomizirana kontrolirana ispitivanja provedena u pet najčešćih karcinoma solidnih organa (mjehura, dojke, kolorektalnog crijeva, pluća i prostate) iz izbora šest visokoučinkovitih medicinskih i onkoloških časopisa od 2012. do 2017. uključujući. Od 310 identificiranih studija (292 889 pacijenata), 85% je posebno isključilo pacijente sa markerima CKD. Kriterijumi isključenja su varirali, ali su uključivali povišen serumski kreatinin iznad normalnih granica (49% studija), smanjen klirens kreatinina (najviši prag<60 mL/min; 44%), reduced eGFR (highest threshold <60 mL/min/1.73 m2; 5%), proteinuria (12% of trials), unspecified CKD (16% of trials)and/or multiple exclusion criteria for CKD (34% of trials). This report did not comment on the number of potential participants who were screened and then excluded from clinical cancer trials based on CKD. Acknowledging that as many as half of patients with cancer may have evidence of CKD at diagnosis [17], it is likely that participants in clinical cancer trials are not representative of the patients who require treatment for cancer in the 'real world'. Furthermore, the majority of SACT is licensed without safety information in patients with moderate-to-severe CKD, and almost none report safety information in patients on dialysis [51].
Poteškoće u doziranju.
Precizna procjena GFR kod ljudi s rakom je od suštinskog značaja za osiguravanje optimalnog doziranja tradicionalnih citotoksičnih kemoterapija i novijeg SACT-a. Postoje određene zabrinutosti u vezi sa upotrebom eGFR-a među ljudima kojima je dijagnosticiran rak, posebno u pogledu doziranja lijekova. Posljedice netačne procjene GFR uključuju izlaganje nekih pacijenata povećanoj toksičnosti lijekova, dok se drugim pacijentima mogu uskratiti tretmani (ili adekvatne doze tretmana), koji su sigurni.
Cisplatin se rutinski izbjegava kod osoba s eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Although carboplatin is better tolerated and can be used in people with moderate CKD, it is purely really excreted, and dosing decisions are based on eGFR at the time of administration (using Calvert's formula). In people with cancer, GFR is generally overestimated by Cockcroft and Gault creatinine clearance and the CKD Epidemiology Collaboration, whereas GFR is generally underestimated by MDRD (although body surface area adjustment may improve accuracy) [55]. Compared with measured GFR, CamGFR- a model developed and validated in patients with cancer- is more accurate than other published creatinine-based models and improves the precision of carboplatin dosing to within clinically acceptable limits [56].
Potrebno je više dokaza koji bi podržali odluke o doziranju i dali savjete o efikasnosti liječenja i toksičnosti SACT-a kod pacijenata s već postojećom CKD. Nadalje, različite mjere eGFR-a mogu se preporučiti za odluke o doziranju lijekova od onih za praćenje CKD ili procjenu rizika od raka.
PREDVIĐANJE RIZIKA OD RAKA
Što se tiče kardiovaskularnih bolesti, razvijeni su i validirani različiti alati za predviđanje rizika kako bi pomogli u predviđanju raka kako u prisustvu sugestivnih kliničkih scenarija tako i kod asimptomatskih osoba [57].
Alati za procjenu rizika dizajnirani su za 15 podtipova karcinoma i prikazuju raspon pozitivne prediktivne vrijednosti (PPV) na osnovu simptoma pacijenta. Smjernice Nacionalnog instituta za zdravlje i brigu (NICE) preporučuju upućivanje na dalju istragu sa PPV od 3% ili više. Alat za procjenu rizika od raka mokraćne bešike uključuje 'povišen kreatinin u serumu'; međutim, uprkos ponovljenim studijama koje pokazuju povezanost između eGFR, albuminurije i/ili kategorične dijagnoze CKD, mjere funkcije bubrega nisu uključene u alate za procjenu rizika za pluća, bubrege, Hodgkin limfom i multipli mijelom. Nadalje, mjere funkcije bubrega nisu razmatrane za uključivanje u QCancer, dizajnirane da procijene rizik od nedijagnosticiranih karcinoma za sve podtipove, na osnovu postojećih faktora rizika i/ili trenutnih simptoma kod muškaraca [58] i žena [59].
Ilustrovali smo da je eGFRcr nedosljedno povezan s rizikom od karcinoma u cjelini, dok eGFRcys može biti bliže povezan s rizikom od raka. Za razliku od serumskog kreatinina, cistatin C nije pod utjecajem dobi, spola, mišićne mase ili etničke pripadnosti i pokazuje negativnu, linearnu vezu sa kardiovaskularnim [13, 14] i rizikom od raka [16] ispod 90 mL/min/1,73 m2. Nasuprot tome, eGFRcr nije povezan sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti ili karcinoma sve dok eGFRcr ne padne ispod ∼75 mL/min/1,73 m2 i ima odnos u obliku slova U sa rizikom od kardiovaskularnih bolesti i raka [7, 13, 16].
Ugrađivanjem osjetljivijih mjera rizika od raka relevantnih za CKD, kao što su eGFRcys i albuminurija u alate za predviđanje rizika od raka, PPV prisutnih simptoma u okruženju CKD može se podići iznad praga za dalja istraživanja, ohrabrujući ranije upućivanje, dijagnozu i tretman. Korisnost neusmjerenog skrininga raka kod osoba s kroničnom bolešću (uključujući CKD) je kontroverzna, zbog nesigurnosti oko isplativosti, tačnosti i sigurnosti, posebno u grupi s većim rizikom od kompetitivnih bolesti i smrti koje nisu od raka. Međutim, alati za predviđanje rizika od raka mogli bi se razviti posebno za osobe s CKD kako bi se uhvatio profil povišenog rizika koji se vidi kod nekih, ali ne svih, podtipova raka. Takvi alati tada mogu omogućiti ciljani skrining za one s najvećim rizikom od specifičnih karcinoma.
RELEVANTNOST I BUDUĆI RAD
Relevantnost odnosa između CKD i raka sumiramo za nefrologa u Tabeli 1. Dali smo neke prijedloge za budući rad kako bismo unaprijedili naše razumijevanjeincidenca raka, tretman i ishodi uosobe sa CKDu tabeli 2.
ZAKLJUČCI
Incidencija raka i mortalitet su veći, iako su specifični za lokalnu populaciju, kod osoba sa CKD. Ovaj rizik je nedovoljno prepoznat: markeri funkcije bubrega kao što su eGFR i albuminurija nisu priznati u kalkulatorima rizika od raka (npr. alati za procjenu stope i QCancer). Rizik od raka se ne otkriva dosljedno sve dok CKD nije uznapredovala, što je možda zbunjeno činjenicom da se niži eGFRcr i rak češće primjećuju kod starijih ljudi. Osetljiviji i linearniji markeri glomerularne filtracije poput cistatina C otkrivaju povezanost s povećanim rizikom od pojave raka i smrtnosti u ranijoj fazi. Raširenija upotreba eGFRcys može poboljšati stratifikaciju rizika; međutim, postoje kontradiktorni podaci u pogledu njegove tačnosti u poređenju sa izmjerenom funkcijom bubrega kod pacijenata s dijagnozom raka, a mogu biti potrebne alternativne metode za doziranje lijekova na bazi eGFR. Povećana incidencija i smrtnost povezana s karcinomom kod CKD-a vjerovatno je povezana s kombinacijom faktora pacijenta, bolesti i liječenja. Jasnije razumijevanje mehanizama pomoći će u osmišljavanju strategija za smanjenje rizika od raka kod osoba sa CKD.
IZJAVA O SUKOB INTERESA
Izvan dostavljenog rada, JSL prijavljuje lične honorare od Pfizera, AstraZeneca i Bristol-Myers Squibba; PBM prijavljuje lične naknade i/ili nefinansijsku podršku od Vifora, Nappa, Pharmacosmosa, AstraZeneca, Astellas i Novartis, i grantove od Boehringer Ingelheima; NNL prijavljuje lične naknade i nefinansijsku podršku od strane Roche, Pfizer, Novartis, AstraZeneca, Pharmacosmos i Vifor Pharma, kao i podršku od strane Roche Diagnostics, AstraZeneca i Boehringer (sve plaćeno Univerzitetu u Glasgowu, njegovoj instituciji koja zapošljava). RJJ prijavljuje podršku za istraživanje od Clovis, Astellas, Exelixis, AstraZeneca i Roche, a honorare od Clovis, Astellas, AstraZeneca, Roche, Ipsen, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Merck Serono, Merck Sharp Dohme, Janssen, Bayer i Novartis.
REFERENCE
1. Tu H, Wen CP, Tsai SPet al.Rizik od raka povezan s kroničnim bolestima i markerima bolesti: prospektivna kohortna studija.BMJ2018; 360: k134. doi: 10.1136/bmj.k134
2. Weng PH, Hung KY, Huang HLet al.Specifična smrtnost od raka kod hronične bolesti bubrega: longitudinalno praćenje velike grupe.Clin J Am Soc Nephrol2011; 6: 1121–1128
3. Lowrance WT, Ordoñez J, Udaltsova Net al.CKD i rizik od incidentnog karcinoma.J Am Soc Nephrol2014; 25: 2327–2334
4. Liu L, Zhu M, Meng Qet al.Povezanost funkcije bubrega i rizika od raka: rezultati kineske longitudinalne studije o zdravlju i penzionisanju (CHARLS).J Rak2020; 11: 6429–6436
5. Mok Y, Matsushita K, Ballew SH,et al.Funkcija bubrega, proteinurija i incidencija raka: Korean Heart Study.Am J Kidney Dis2017; 70: 512– 521
6. Ishii T, Fujimaru T, Nakano Eet al.Povezanost između hronične bolesti bubrega i mortaliteta u stadijumu IV raka.Int J Clin Oncol2020; 25: 1587– 1595
7. Xu H, Matsushita K, Su Get al.Procijenjena brzina glomerularne filtracije i rizik od raka.Clin J Am Soc Nephrol2019; 14: 530–539
8. Iff S, Craig JC, Turner Ret al.Smanjena procijenjena GFR i smrtnost od raka.Am J Kidney Dis2014; 63: 23–30
9. Park S, Lee S, Kim Yet al.Rizik od raka kod kronične bolesti bubrega prije dijalize: populacijska studija u cijeloj zemlji s odgovarajućom kontrolnom grupom.Kidney Res Clin Pract2019; 38: 60–70
10. Wong G, Staplin N, Emberson Jet al.Hronična bolest bubrega i rizik od raka: meta-analiza podataka o pojedinačnim pacijentima 32.057 učesnika iz šest prospektivnih studija.BMC Cancer2016; 16: 488
11. Christensson A, Savage C, Sjoberg DDet al.Povezanost raka s umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom na početku u velikom, reprezentativnom,populacijska kohorta praćena do 30 godina.Int J Cancer2013; 133: 1452–1458
