Nervni sistem: dirigent orkestra u raku, regeneraciji, upalama i imunitetu

Abstract

Iako je uloga nerava u stimulaciji ćelijskog rasta i diseminacije dugo opisana u studijama regeneracije tkiva, do nedavno slična trofička funkcija nerava u bolesti nije bila dobro prepoznata. Međutim, nedavne studije u onkologiji su pokazale da rast i širenje karcinoma također zahtijevaju infiltraciju nerava u mikrookruženje tumora. Nervi stvaraju različite neuro signalne puteve, koji upravljaju inicijacijom raka, progresijom i metastazama.

Slično tome, živci su sve više uključeni u svoje regulatorne funkcije u imunitetu i upalama. Ova orkestratorska uloga nerava u ćelijskim i molekularnim interakcijama tokom regeneracije, raka, imuniteta i upale nudi nove mogućnosti za ciljanje ili poboljšanje neuro signalizacije u ljudskom zdravlju i bolestima.

Veza između rasta ćelija i imuniteta je veoma bliska. Imuni odgovor zahtijeva ekstenzivnu ćelijsku proliferaciju i diferencijaciju kako bi se stvorile imunološke stanice koje napadaju strane patogene koji napadaju. Kada tijelo primi imuni odgovor od vanjskih podražaja, imunološke ćelije kao što su T ćelije, B ćelije i makrofagi moraju se brzo razmnožavati i širiti kako bi se na vrijeme borile protiv patogena. Rast ćelija reguliše više faktora, uključujući ishranu, faktore rasta, signalne puteve, itd. Ovi faktori takođe imaju direktne ili indirektne efekte na rast i proliferaciju imunih ćelija. Na primjer, određeni faktori rasta kao što su epidermalni faktor rasta (EGF), faktor rasta fibroblasta (FGF), itd., mogu promovirati rast i proliferaciju stanica. Osim toga, neki citokini (kao što su interleukini, interferoni, itd.) također mogu aktivirati rast i diferencijaciju imunoloških stanica.

Dakle, rast ćelija i imunitet utiču jedni na druge, a regulacija rasta ćelija igra važnu ulogu u uspehu ili neuspehu imunog odgovora, brzini i efikasnosti uklanjanja patogena itd. Sa ove tačke gledišta, naš ljudski imunitet je veoma važan, tako da moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche ima značajan uticaj na poboljšanje imuniteta. Cistanche sadrži razne biološki aktivne komponente, kao što su polisaharidi, dvije pečurke, Huangli itd., ovi sastojci mogu stimulirati različite stanice imunološkog sistema i povećati njihovu imunološku aktivnost.

Kliknite na zdravstvene prednosti cistanchea

KLJUČNE RIJEČI

rak, imunitet, upala, nervi, nervni sistem i regeneracija.

1|UVOD

Periferni nervni sistem (PNS) obuhvata nerve izvan centralnog nervnog sistema (CNS), uključujući odabrane kranijalne živce, kičmene korene, senzorne i autonomne ganglije, somatske nerve i neuromuskularne spojeve. Smatra se da je uloga PNS-a ograničena na nekoliko bitnih funkcija, uključujući kontrolu voljnih prugastih mišića, prijenos nevizualnih senzornih informacija u CNS i regulaciju autonomne funkcije. Periferni nervi su takođe dobro okarakterisani kod povreda i bolesti. Tradicionalno, disfunkcija perifernih živaca uključuje periferne neuropatije, ozljede perifernih živaca i neuromišićne poremećaje, kao što su amiotrofična lateralna skleroza, mišićna distrofija, mijastenija gravis i spinalna mišićna atrofija.

Posljednjih godina pojavilo se polje neuronauke o raku koje je naglasilo ulogu nerava izvan tradicionalnih bolesti perifernih nerava iu nizu drugih organskih sistema.1,2 Nervi se pojavljuju kao promotori rasta i širenja raka i iako njihovi mehanizmi djelovanja trebaju da bi se u potpunosti razjasnilo, čini se da nervi stimulišu različite signalne puteve u ćelijama raka i drugim ćelijskim komponentama tumorskog mikrookruženja (TME).1,3 Osim tumorskih ćelija i stromalnih ćelija, imune ćelije su glavna komponenta u TME i takođe su u interakciji sa nervima i inervacijom tumora, što bi se sada trebalo smatrati obeležjem raka.3 Šire gledano, nervi se sve više opisuju zbog njihovih regulatornih funkcija u imunitetu i upali. Bolesti od upalnih bolesti crijeva4 do endometrioze5 imaju neuralnu etiologiju, barem djelomično. Zanimljivo je da je uloga nerava u stimulaciji ćelijskog rasta i diseminacije dugo bila povezana s regeneracijom životinja, gdje su živci neophodni za rekonstituciju izgubljenih dijelova tijela,6 i nedavno proširenje koncepta ovisnosti živaca s regeneracije na rak i imunitet su važna prekretnica.7

U ovom pregledu, cilj nam je da ponudimo perspektivu oslobađajuće biologije i uloge nerava izvan nervnog sistema u zdravlju i bolesti. Prvo ćemo istaknuti trenutna saznanja o ovisnosti nerava u regeneraciji i novoj ulozi nerava u raku i imunitetu. Upadljive sličnosti u nervnim aktivnostima između raka, regeneracije i imuniteta naglašavaju trofički uticaj nerava i sugerišu da je ciljanje nerava i neuro signalizacija obećavajući terapijski pristup u liječenju različitih ljudskih bolesti.

2|ZAVISNOST REGENERACIJE O NERVIMA

2.1|Uloga nerava u regeneraciji

Uključenost živaca u regeneraciju udova prvobitno je otkrivena kod daždevnjaka, koji ima izvanredno svojstvo da regenerira dodatke (udove i rep) nakon amputacije. Počevši od formiranja ćelijskog pupoljka, zvanog blastem, regeneracija udova i repa se dešava za samo nekoliko nedelja i zahteva infiltraciju nerava u blastemu. Denervacija panja sprečava nastanak i rast blastema, a u nedostatku živaca, umjesto regeneracije, dolazi do jednostavnog zacjeljivanja rana. Nervna ovisnost u regeneraciji prvi put je prijavljena sredinom 19. stoljeća6 u kontekstu regeneracije udova daždevnjaka, a kasnije se pokazalo da se primjenjuje i na tkiva koja nisu dodaci i druge vrste. U regeneraciji sočiva vodozemca, neuralne retine i prednjeg mozga, regeneracija se može dogoditi samo u prisustvu projekcija mirisnih živaca.8

Kod riba, regeneracija peraja i mrene također zahtijeva inervaciju za stvaranje regenerativnog blastema i progresivnu rekonstituciju potpuno funkcionalne strukture.{0}} Kod sisara su živci potrebni za regeneraciju srca kroz stimulaciju rasta matičnih stanica ,11 i kod regeneracije vrha prstiju (ostatak regeneracije ekstremiteta kod vodozemaca), denervacija također blokira regeneraciju.12,13

2.2|Molekularne osnove za ovisnost živaca u regeneraciji

Razumijevanje uključenosti živaca u regeneraciju na molekularnom nivou uglavnom ostaje da se razjasni.

S jedne strane, ćelije blastema proizvode neurotrofne faktore koji privlače nerve u regenerativnu strukturu, as druge strane nervi oslobađaju različite mitogene faktore i neurotransmitere koji stimulišu neuro signalizaciju u ćelijama blastema. Pokazalo se da neuregulin i faktor rasta nerava (NGF) olakšavaju inervaciju tokom regeneracije srca11 i u regeneraciji vrha prstiju, mehanizam posredovan Wnt, neophodan je za privlačenje nerava koji promovišu rast ćelija blastema.13 Imunske ćelije, a posebno makrofagi, takođe mogu doprineti na privlačenje nerava na blastemu. Makrofagi luče neurotrofne faktore koji mogu stimulirati rast nerava,14 i čini se da ovaj mehanizam djeluje u regeneraciji.15

Važno je da se pokazalo da rastući nervi luče niz faktora rasta i neurotransmitera kroz nervne završetke. Transferin,16 supstanca P,17 faktori rasta fibroblasta (FGF) i koštani morfogenetski protein2 (BMP2),18 trombocitni faktor rasta (PDGF) i onkostatin,19 kao i morfogenetski faktor nAG (determinanta proksimodistalnog položaja)20, 21 se pokazalo da se oslobađaju nervnim završecima tokom regeneracije i aktivno stimulišu rast regenerata. Nervi također induciraju prekomjernu ekspresiju histon deacetilaze 1 (HDAC1) koja doprinosi proliferaciji regenerativnih ćelija.22 Denervacija uzrokuje lišavanje gore navedenih molekula koje se oslobađaju iz živaca i to dovodi do oštećenja ili snažnog smanjenja regenerativnih kapaciteta. Treba napomenuti, vjerovatno, ova lista trofičkih faktora koje oslobađaju nervi nije iscrpna, jer će drugi molekularni igrači vjerovatno tek biti otkriveni.

Važno je da se u molekularnim mehanizmima nervne zavisnosti treba uzeti u obzir ćelijska složenost nerava. Zaista, periferni živci nisu samo napravljeni od neurona, već uključuju i potporne Schwannove ćelije, koje su također uključene u stimulativni utjecaj nerava u regeneraciji direktnim stvaranjem i oslobađanjem trofičkih faktora kao što je PDGF.19-21

2.3|Nervi kao izvor matičnih/progenitornih ćelija

Osim oslobađanja molekula nervnim završecima u stanicama blastema, nedavno je otkriven važan mehanizam ovisnosti živaca u regeneraciji. U regeneraciji vrha prstiju i popravci kože, periferni nervi obezbjeđuju rezervoar mezenhimalnih prekursora ćelija koje direktno doprinose regeneraciji.23 Mezenhimske prekursorske ćelije izvedene iz nervnog grebena u endoneuriju mogu migrirati do blastema i kasnije evoluirati u progenitore neneuralnih ćelija, doprinoseći rast i diferencijaciju blastema, a posebno formiranje kostiju.23

Slično, nervne mezenhimske ćelije izvedene iz nervnog grebena doprinijele su dermisu tokom zacjeljivanja kožnih rana.23 Ovi nalazi podržavaju model u kojem periferni nervi direktno doprinose ćelijama prekursora da promoviraju popravku i regeneraciju povrijeđenog tkiva.

Zajedno, ne samo da nervi stimuliraju regeneraciju kroz molekularne interakcije zasnovane na parakrinima, već također mogu pružiti izvor stanica prekursora koje direktno doprinose regeneraciji. Ova dvostruka funkcija nerava stavlja ih u centralnu ulogu orkestratora za ćelijske i molekularne interakcije koje se odigravaju tokom regeneracije i, kao što ćemo opisati u sljedećem odjeljku, postoje velike sličnosti između uloge i mehanizma djelovanja nerava u regeneraciji i raka. (Slika 1).

3|ULOGA ŽIVCA U RAKU

3.1|Značaj nerava kod raka

Prethodne studije su ukazale na ekspresiju i uključivanje neurotrofnih faktora rasta, kao što su NGF24 i drugi neurotrofini,25 kao i neurotransmitersku signalizaciju26 u rastu tumora. Perineuralna invazija (invazija živaca ćelijama raka) poznata je već nekoliko godina,27 ali uloga nerava u tumorigenezi nije priznata sve do nedavno. Zajednica raka ignorirala je ovisnost o nervima u regeneraciji uprkos demonstracijama, napravljenim još 1950-ih, da denervacija može dovesti do usporavanja ili čak zaustavljanja rasta tumora kod raka grlića materice,28 feohromocitoma29 i transplantiranih tumora kod miša.30 Međutim, istraživanje raka o ulozi nerava ubrzano je 2013. godine kada je prijavljen utjecaj denervacije na razvoj raka prostate.31 Autori su otkrili da denervacija simpatičkih (adrenergičkih) i parasimpatičkih (kolinergičkih) živaca smanjuje i progresiju tumora i formiranje metastaza kod miša. Beta-adrenergička i kolinergička signalizacija u ćelijama tumora, vjerojatno aktivirana oslobađanjem noradrenalina i acetilholina iz simpatičkih i parasimpatičkih živaca, rezultirala je stimulacijom beta-adrenergičkih i kolinergičkih receptora i na kraju dovela do rasta tumora prostate31. U posebnoj studiji, pokazalo se da su simpatički nervi induktori angio-metaboličkog prebacivanja, kroz oslobađanje noradrenalina, što rezultira vaskularizacijom tumora prostate, čime se promoviše ukupni rast i diseminacija tumora.32

Zanimljivo je da je ova ovisnost o živcima kod raka prostate objasnila dugo uočenu činjenicu da muškarci s ozljedama kičmene moždine imaju manju incidencu raka prostate,33 budući da ozljeda kičmene moždine izaziva funkcionalnu denervaciju, a sada se priznaje ključna važnost neuronske signalizacije kod raka prostate. .34 Sprečavanje infiltracije simpatičkih i parasimpatičkih nerava u prostati, ili ciljanje njihovih signalnih puteva, sada se procjenjuje u kliničkim ispitivanjima s beta-blokatorima (antagonistima beta-adrenergičkih receptora).34 Postojeće epidemiološke studije sugerirale su da je upotreba beta-blokatora mogli bi smanjiti smrtnost od raka prostate.35 Zanimljivo je da kliničke posljedice uloge nerava u raku nadilaze liječenje, jer se nervi također mogu koristiti za identifikaciju karcinoma prostate opasnog po život (koji zahtijevaju agresivne terapijske intervencije) od indolentnih karcinomi prostate (koji zahtijevaju samo aktivan nadzor). Infiltracija živaca je zaista veća kod visokorizičnog karcinoma prostate u usporedbi s niskorizičnim karcinomom prostate31, a perineuralna invazija, koja je povezana s infiltracijom živaca, nedavno se pokazala kao neovisni prediktor metastatske progresije raka prostate.36

Osim toga, kako se nervna stabla u prostati mogu promatrati korištenjem magnetne rezonancije (MRI), nervna gustina određena magnetnom rezonancom mogla bi biti neinvazivan način za identifikaciju agresivnih karcinoma prostate u vrijeme dijagnoze.37 Dakle, u kliničkom smislu, nervni uključenost bi se mogla koristiti za uspostavljanje prognoze raka, za predviđanje ishoda pacijenata i u liječenju za prevenciju ili ometanje neuronske signalizacije. Kao što će biti opisano u nastavku, također je vjerovatno da se ovi nalazi i kliničke posljedice raka prostate mogu proširiti na druge, ako ne i sve, tumore kod ljudi.

Nakon karcinoma prostate, stimulativni utjecaj nerava u tumorigenezi zabilježen je kod raka želuca. Kod karcinoma želuca, na osnovu hirurške i hemijske denervacije, pokazalo se da je vagalni nerv neophodan za inicijaciju i progresiju tumora.38 Denervacioni eksperimenti, kao i upotreba inhibitora ili molekularnog ciljanja protiv holinergičke signalizacije, pokazali su ulogu parasimpatičkih nerava u promociju karcinoma želuca.38,39 Zanimljivo je da je prikazana petlja unaprijed u kojoj ćelije tumora želuca proizvode i oslobađaju NGF kako bi promovirali inervaciju tumora i zauzvrat, kolinergička signalizacija aktivira proliferaciju i diseminaciju matičnih stanica raka želuca putem Yap- i Wnt-posredovani putevi.39

Kod karcinoma bazalnih ćelija kože, hirurška ablacija senzornih nerava u folikulima dlake suzbija formiranje tumora, a senzorni nervi stimulišu proliferaciju matičnih ćelija putem mehanizma koji uključuje aktivaciju signalizacije ježa koja potiče od nerava.40 Važno je da je ovo pokazalo da stimulaciona uloga nervi kod raka nisu ograničeni na autonomne živce (simpatikus i parasimpatikus), već su uključeni i senzorni nervi.

Čini se da je razvoj karcinoma pankreasa pod uravnoteženim neuronskim utjecajem gdje senzorni41,42 i simpatički nervi43 stimuliraju rast stanica raka gušterače, putem neurokinin receptora i beta-adrenergičke signalizacije, dok parasimpatički nervi potiskuju rast raka putem holinergičke signalizacije. regulacija srčane aktivnosti, pozitivna naspram negativnog tipa regulacije simpatičkih naspram parasimpatičkih nerava je dobro utvrđena,45 a isti princip suprotstavljenih nervnih efekata također može biti primjenjiv u progresiji raka. Treba napomenuti da su i gustoća i veličina živaca povećani kod raka gušterače, i ove promjene mogu biti od interesa kao prognostički biomarkeri.46

Kod raka dojke je također u igri diferencijalni utjecaj simpatičke i parasimpatičke inervacije. Koristeći genetsku manipulaciju kod miša, rast i progresija raka dojke ubrzani su nakon stimulacije simpatičkih živaca u tumorima dojke, ali su smanjeni nakon stimulacije parasimpatičkih živaca.47 Postojala je i povećana gustina simpatikusa i smanjena gustoća parasimpatičkih živaca u tumorima povezanim s kliničkim ishodom tumora. i u korelaciji sa većom ekspresijom molekula imunih kontrolnih tačaka.47 Ovi podaci pokazuju da slično kao kod raka pankreasa, različiti tipovi nerava mogu imati različit, a možda i suprotan, uticaj na razvoj tumora dojke; da li se ovo odnosi na druge tipove karcinoma moraće biti razjašnjeno

Iako se rak mozga javlja u CNS-u, dokazan je utjecaj neurona na razvoj raka mozga. Pokazalo se da neuronske ćelije pospješuju rast glioma oslobađanjem sinaptičkog proteina neuroligin-3 (NLGN3) koji stimulira proliferaciju ćelija glioma putem PI3K-mTOR signalnog puta.48

Oslobađanje NLGN3 stimulirano je neuralnom aktivnošću48 i može biti ciljano na životinjskim modelima kako bi se smanjio razvoj ćelija glioma.49 Oslobađanje drugih proteina, kao što je pleiotrofin iz neuralnih stanica, može promovirati invaziju ćelija glioma50, a zauzvrat, ćelije glioma također mogu utjecati aktivnost neurona.51 Jedan mehanizam koji povezuje rak mozga i sinaptičku signalizaciju zavisi od prisustva mutacija pokretača u genu PI3K, povlačeći važnu vezu između genomske nestabilnosti raka i aktivacije neuralnih signala.52 Ove studije raka mozga se proširuju. demonstracija da su neuronske ćelije i makromolekule bitne za rak i da bi mogle biti ciljane u budućim tretmanima.

3.2|Mozak kao mogući izvor tumorskih progenitornih ćelija

Nedavna studija je utvrdila da neke neuralne progenitorske ćelije proizvedene u subventrikularnoj zoni – neurogenom području mozga – mogu preći krvno-moždanu barijeru i izaći u cirkulaciju.53 Ove ćelije se zatim mogu infiltrirati i ostati u tumoru prostate gdje se generišu nove adrenergičke neurone koji doprinose stimulaciji rasta i širenja raka prostate.53 Ova nova paradigma, po kojoj je mozak izvor progenitorskih ćelija koje učestvuju u progresiji tumora, slična je nedavnim otkrićima u oblasti regeneracije koja ukazuju na periferne nervi kao izvor mezenhimskih matičnih i progenitorskih ćelija koje učestvuju u izrastanju regenerata.23

3.3|Uloga živaca u imunitetu protiv raka i upalama

Smatra se da je unakrsni razgovor između nerava i imunih ćelija uključen u imunitet i upalu protiv raka. Neuroimune interakcije, od nervnog ka imunološkom sistemu i obrnuto, dobro su utvrđene,54 a njihov uticaj na progresiju raka je revidiran.55 Ne samo da su različite neuro signalizacije, a posebno adrenergičke, neophodne za stvaranje imunih ćelija iz koštanu srž,56 ali i infiltraciju i aktivaciju imunih ćelija u TME može pokrenuti adrenergička signalizacija i doprinijeti metastazama.26 Interakcija između inervacije i upale također je ilustrovana činjenicom da vagusni nerv modulira memorijske T stanice, što dovodi do inhibicije rasta supresorskih ćelija izvedene iz mijeloida u slezeni i promociji progresije raka supresijom citotoksičnih T ćelija.57 Zajedno, u smislu neuroimunih interakcija kod raka, čini se da je samo vrh ledenog brijega bio istražena do danas, a u narednim godinama trebalo bi doći do značajnog proširenja ovog polja istraživanja.

Sve u svemu, pojavljuje se uloga nerava u raku i rezultirajuće terapijske posljedice, sa upadljivim sličnostima između regulatornog utjecaja nerava na regeneraciju i raka (Slika 1). Treba napomenuti da postoje i razlike u ulozi nerava u regeneraciji u odnosu na rak, jer balans između stimulativnih i inhibitornih neuronskih efekata nikada nije opisan u regeneraciji. Ostaje da se razjasni da li dvojne uloge nerava u regeneraciji nisu opisane zato što ne postoje ili zato što je do sada promašena. U svakom slučaju, koncept ovisnosti živaca u regeneraciji sada je proširen na rak, a osim gore opisanih karcinoma, inervacija TME je prijavljena u sve većem broju malignih bolesti, kao što su kod štitnjače (58) i jednjaka (59) rak.

4|ULOGA ŽIVCA U UPALU I IMUNITETU

4.1|Neuroimunology

Neuroimunologija se prvenstveno fokusirala na CNS i povezane neuroinflamatorne poremećaje, kao što je multipla skleroza, kao i na ulogu neuroimunih interakcija u neurodegenerativnim i neuropsihijatrijskim bolestima.58 Neuroimune interakcije u CNS-u mogu imati i štetne efekte i ulogu u normalnom razvoju mozga i oporavak od traume. Multipla skleroza je klasičan primjer štetnih efekata aberantne imunološke aktivacije, u kojoj T limfociti i drugi inflamatorni medijatori napadaju mijelinsku ovojnicu u CNS-u.59 Neuroimune interakcije u CNS-u proširuju se na mikrogliju i sistem komplementa, s ulogom u neurodegenerativnim poremećajima. , uključujući Alchajmerovu bolest.60 U novije vreme, proučavanje neuroimunih interakcija povezanih sa PNS je došlo do izražaja.61

4.2|Unakrsni razgovor između perifernih neurona i imunoloških stanica

Za razliku od onkologije, istraživanja gastrointestinalnog (GI) trakta dugo su priznavala ulogu neurona, uključujući neurone enteričkog nervnog sistema (ENS), u odabranim gastroenterološkim bolestima, kao što je upalna bolest crijeva (IBD), i služe za ilustraciju opći principi relevantni za perifernu neuroimunologiju.4 GI trakt karakterizira gusta, složena mreža nerava i neurona koji koordiniraju fiziološke funkcije crijeva.62 Osim toga, GI trakt je prepun raznih imunoloških stanica koje stupaju u interakciju s živcima i neuronima . Neuroimuni unakrsni razgovori u crijevima su kritični za održavanje normalne fiziologije i homeostaze, kao i uključenje u razne poremećaje crijeva uključujući infekcije, alergiju na hranu i IBD.63

U crijevima su ENS neuroni i neuriti upleteni i komuniciraju s imunološkim stanicama uključujući makrofage. Jedna od pretpostavki za fiziologiju crijeva je da i imunološke stanice i neuroni osjećaju opasnost i komuniciraju jedni s drugima. PNS i imuni sistem služe kao čuvari opasnih patogena, štetnih agenasa i drugih stimulansa. Slika 2 ilustruje jednostavan, pragmatičan pogled na homeostazu i poremećenu biologiju. Slika 2A prikazuje homeostatsko crijevo s tolerogenom komunikacijom između neurona i imunoloških stanica. Tolerogeno stanje označavamo notacijama, I0 ili N0. Kada neuroni i/ili imune ćelije dobiju upalni stimulus, oni se pretvaraju u inflamatorno stanje koje prikazujemo kao I1 ili N1. Ako je upalni stimulans kratak ili beznačajan, neuroni i imunološke stanice mogu se vratiti na početnu liniju i homeostazu. Ali inače, počinje početno remodeliranje i početak bolesti.

Kako bolest napreduje, imunološke stanice imaju veliku ulogu u pokretanju upale i progresije bolesti i mogu regrutirati dodatne neurone u bolesno stanje kao na slici 2B. Kako bolest dalje napreduje i može se liječiti, na primjer, anti-TNF agensima, imunološke ćelije se vraćaju u I0 stanje, ali ako se aberacija enteričkog neurona ne riješi, neuroni bi mogli dovesti do imunoloških stanica vratite se u aktivirano stanje I1 kao što je prikazano na slici 2C. Aktivacija neuralnih protuupalnih puteva mogla bi imati potencijal za liječenje IBD-a koji je refraktoran na druge, prvenstveno imunološke, tretmane.

ENS neuroni koji utječu na imunološke stanice crijeva uključuju intrinzične primarne aferentne neurone, vazoaktivne intestinalne peptidne neurone koji se projektuju na sluznicu i holinergičke neurone koji utječu na makrofage u vanjskim mišićnim slojevima.62 Kanonski enterički neuropeptidi, kao što je peptid povezan s genom kalcitonina i neurotransmiter putevi, uključujući holinergičke, utiču na imune ćelije sa antiinflamatornim potencijalom.61 Acetilholin je važan neurotransmiter za komunikaciju između ekstrinzičnih/intrinzičnih neurona i ENS-a sa imunim ćelijama. Muskarinski GPCR-ovi i jonski kanali vođeni nikotinskim ligandom su izraženi u različitim obrascima u podskupovima neurona i imunih ćelija omogućavajući specifičnu signalizaciju. Izražava se na više tipova neurona, a posebno na perifernim nervima uključujući ENS. Nekoliko pretkliničkih studija je potvrdilo terapijski potencijal ciljanja antiinflamatornih efekata posredovanih alfa 7 nikotinskim acetilkolinskim receptorom kroz modulaciju proinflamatornih citokina.64 Sama ili u kombinaciji, modulacija neuropeptida i/ili neurotransmitera može obnoviti neuroimunu homeostazu sa potencijalnim antiinflamatornim koristima za IBD .

Izvan GI sistema, neuroimuni unakrsni razgovor ima široku ulogu u održavanju tolerogenog stanja, kao i faktor u nizu bolesti. Uloga PNS-a i imunološkog sistema kao stražara za opasne signale uobičajena je za barijerna tkiva, uključujući kožu, prepunu imunoloških stanica, nociceptora i senzornih neurona koji služe za otkrivanje raznih upozorenja o opasnostima. Urođene limfoidne ćelije i PNS komuniciraju i određuju stanje rezidentnih imunih ćelija, uključujući makrofage i fibroblaste.65 U stvari, čini se da neuroimune interakcije igraju fundamentalnu ulogu u psorijazi, hroničnoj inflamatornoj bolesti kože, uključujući disfunkciju nociceptivnih neurona.66 Neuroimune interakcije u bolesti nisu ograničene na kožu i GI sistem. Na primjer, PNS igra važnu ulogu u patofiziologiji endometrioze, hroničnog iscrpljujućeg stanja.67 Senzorni nervi koji okružuju i inerviraju endometriotske lezije ne samo da pokreću kronični i iscrpljujući bol povezan s endometriozom, već i doprinose fenotipu pro-rastu izlučivanje neurotrofnih faktora i interakcija sa okolnim imunim ćelijama.

5|ZAKLJUČAK: NASTANAK KLINIČKI PREVOD

Uloga nervnog sistema u zdravlju i bolestima se širi, a novo istraživanje neuronauke o ljudskim bolestima otvara novu granicu u biomedicini. Od regeneracije do raka, imuniteta i dalje, bolje razumijevanje uloge koju igra nervni sistem kao dirigent orkestra za rast i diferencijaciju ćelija i tkiva trebalo bi da ocrta nove puteve za upravljanje ljudskim zdravljem i bolestima.

Terapijski prijevod neuronauke o raku već se pojavljuje s ciljanjem signala adrenergičkih i kolinergičkih neurona u TME, za koje se pokazalo da je učinkovit u smanjenju progresije tumora in vivo,31,38,43,44, ali postojeći eksperimentalni i klinički dokazi sada moraju biti testiran u kliničkim ispitivanjima. Neka klinička ispitivanja su već završena, a u pripremi je još više o upotrebi beta-blokatora za ciljanje adrenergičkih signala kod raka.

Kod raka dojke, -blokatori su smanjili biomarkere metastaza u fazi II randomiziranog ispitivanja68 i inhibirali progresiju raka uz smanjenu smrtnost pacijenata.69 Također treba napomenuti da su, u ovoj fazi, prijavljene neuro signalne aktivnosti kod raka uglavnom adrenergičke i holinergične, ali potencijalnu ulogu drugih neuro signalnih puteva ne treba potcijeniti. Na primjer, dopaminski receptor D2 je u korelaciji s prognozom raka želuca70, a repozicioniranje agonista dopaminskog D2 receptora može poboljšati kemoterapiju i liječiti metastatske tumore u kostima71; stoga se dopamin i njegova signalizacija također pojavljuju kao validne mete kod raka. Osim narušavanja neuronske signalizacije, drugi obećavajući pristup je ciljanje neurotrofnih faktora rasta kako bi se spriječila inervacija tumora.72 Pokazalo se da blokirajuća antitijela protiv NGF24 i drugih neurotrofičnih faktora rasta,25 ili farmakološki inhibitori njihovih receptora tirozin kinaze Trk39,43,44 inhibiraju progresija tumora, a efekat strategija protiv neurotrofnih faktora rasta takođe se proteže na inhibiciju bola izazvanog karcinomom.73 Bol je ozbiljan problem u onkologiji, a perspektiva istovremenog ciljanja na progresiju raka i bol od raka ciljanjem na neurotrofne faktore rasta i njihovi signalni putevi su posebno atraktivni.

Osim terapije, drugo obećavajuće područje za neuronauku raka je prognoza tumora. Određivanje ishoda tumora u vrijeme postavljanja dijagnoze sve je važnije za izbor liječenja i segmentaciju pacijenta, a kako je infiltracija živaca u TME povezana s agresivnošću tumora,31,46,74,75 procjena gustoće živaca može postati dio rutinske kliničkopatološke analize u onkologiji, kao i sve veća korisnost snimanja, posebno kod raka prostate.37 Slično tome, neurotrofni faktori rasta i njihovi receptori su pretjerano eksprimirani u ljudskim tumorima,76-79 i također bi mogli biti od vrijednosti u kliničkoj patologiji raka . Treba napomenuti da je ekspresija neurotrofnih faktora rasta povezana s prognozom raka kod pasa i stoga se vrijednost kvantifikacije neurotrofnih faktora rasta u kliničkoj patologiji može primijeniti i na veterinarsku onkologiju.80

Zaključno, klinički prijevod koji se trenutno pojavljuje u oblastima neuronauke o raku i biologije oslobađanja od odgovornosti vjerojatno će utrti put za daljnji klinički razvoj imuniteta, upale, raka i regenerativne medicine. Štaviše, nervni sistem, posebno mozak, je centar integracije spoznaje, emocija i društvenih interakcija. Dešifriranje psiholoških mehanizama uključenih u fizičko zdravlje već je uvedeno u pionir,81 i može se očekivati ​​da bi nedavni razvoj neuroznanosti koji smo ovdje opisali također mogao dovesti do boljeg razumijevanja doprinosa neurofizioloških, kognitivnih i društvenih inputa. u ljudskom zdravlju i bolestima.

ZAHVALNICA

Sa zahvalnošću odajemo priznanje za snažne rasprave sa Graziom Piizzi koje su dovele do koncepata prikazanih na slici 2.

SUKOB INTERESA

Pearl S. Huang i John A. Wagner su zaposleni u Cygnal Therapeutics-u i mogu posjedovati dionice i/ili dioničke opcije. Hubert Hondermarck je član Naučnog savjetodavnog odbora Cygnal Therapeutics.

DOPRINOSI AUTORA

Svi autori su sarađivali na radu i ponudili suštinske revizije i odobrenje konačne verzije.

REFERENCE

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Neurobiologija tumora i rat nerava kod raka. Cancer Discov. 2019;9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ, et al. Putokaz za novo polje neuronauke o raku. Cell. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Neuralna regulacija raka. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Ciljanje enteričkih neurona i pleksitisa za liječenje inflamatorne bolesti crijeva. Curr mete za droge. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Bolovi endometrioze. Nauka. 2005;308:1587-1589.

6. Todd TJ. O procesu razmnožavanja pripadnika vodenog daždevnjaka. QJ Sci Literature Arts. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Nervna zavisnost: od regeneracije do raka. Cancer Cell. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. Principi regeneracije. Academic Press; 1969.

9. Geraudie J, Singer M. Neophodnost adekvatne opskrbe živcima za regeneraciju amputirane prsne peraje u teleostnom fundulusu. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, et al. Denervacija ometa regeneraciju amputiranih peraja zebrice. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M, et al. Nervi regulišu proliferaciju kardiomiocita i regeneraciju srca. Dev Cell. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, et al. Klonska analiza otkriva nervno zavisne i nezavisne uloge u održavanju i regeneraciji tkiva zadnjih ekstremiteta sisara. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q, et al. Aktivacija Wnt u epitelu noktiju spaja rast noktiju s regeneracijom prstiju. Priroda. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y, et al. Faktori izvedeni iz makrofaga stimuliraju regeneraciju optičkog živca. J Neurosci. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Makrofagi su potrebni za regeneraciju udova odraslog daždevnjaka. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Transferin je neophodan i dovoljan za neuralni efekat na rast blasteme regeneracije ekstremiteta vodozemaca. Dev Growth Differ. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Ekstrakti živaca i supstanca P aktiviraju signalni put fosfatidilinozitola i mitogenezu u regeneraciji prednjih udova tritona. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF i BMP izvedeni iz ganglija dorzalnog korijena regulišu indukciju blastema u regeneraciji ekstremiteta u Ambystoma mexicanum. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ, et al. Dediferencirani prekursori Schwannovih ćelija koji luče parakrine faktore potrebni su za regeneraciju vrha prstiju sisara. Cell Stem Cell. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Molekularna osnova za ovisnost živaca regeneracije ekstremiteta kod odraslog kralježnjaka. Nauka. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP, et al. Mehanizam djelovanja izlučenog proteina prednjeg gradijenta tritona. PLoS One. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY, et al. Nervno posredovana ekspresija histon deacetilaza reguliše regeneraciju udova kod aksolotla. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW, et al. Mezenhimalne prekursorske stanice u nervima odraslih doprinose obnavljanju i regeneraciji tkiva sisara. Cell Stem Cell. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P, et al. Faktor rasta živaca je potencijalna terapijska meta kod raka dojke. Cancer Res. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, et al. Neurotrofni faktor iz mozga i neurotrofin-4/5 eksprimirani su u karcinomu dojke i mogu biti ciljani da inhibiraju preživljavanje tumorskih ćelija. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF, et al. Simpatički nervni sistem indukuje metastatsku promjenu u primarnom karcinomu dojke. Can Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Perineuralna invazija kod raka: pregled literature. Rak. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com