Molekularni mehanizam SARS-CoV-2 koji izbjegava urođeni antivirusni imunitet domaćina

Abstract

Novoidentifikovani Teški akutni respiratorni sindrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) rezultirao je globalnom zdravstvenom hitnom situacijom (COVID-19) zbog brzog širenja i visoke smrtnosti. Od epidemije virusa otkriveni su mnogi patogeni mehanizmi, a vakcine povezane s virusom uspješno su razvijene i primijenjene u kliničkoj praksi. Međutim, pandemija se i dalje razvija, a nove mutacije se i dalje pojavljuju. Patogenost virusa je usko povezana sa imunološkim statusom domaćina. Kako je urođeni imunitet prva odbrana tijela od virusa, razumijevanje inhibitornog efekta SARS-CoV-2 na urođeni imunitet je od velikog značaja za određivanje cilja antivirusne intervencije. Ovaj pregled rezimira molekularni mehanizam pomoću kojeg SARS-CoV-2 izbjegava imunološki sistem domaćina, uključujući supresiju proizvodnje urođenog imuniteta i blokiranje adaptivne imunološke pripreme. Ovdje smo se, s jedne strane, posvetili sumiranju kombiniranog djelovanja ćelija urođenog imuniteta, citokina i hemokina kako bi se fino podesio ishod infekcije SARS-CoV{11}} i srodne imunopatogeneze.

S druge strane, fokusirali smo se na efekte SARS-CoV-2 na urođeni imunitet, uključujući povećanje adhezije virusa, povećanje stope invazije virusa, inhibiciju transkripcije i translacije mRNA povezane s imunitetom, povećanje ćelijske mRNA degradaciju i inhibiranje transmembranskog transporta proteina. Ovaj pregled osnovnog mehanizma trebao bi pružiti teorijsku podršku za razvoj budućih molekularno ciljanih lijekova protiv SARS-CoV-2. Ipak, SARS-CoV-2 je potpuno novi virus i razumijevanje ljudi za njega je u procesu brzog rasta, a provode se i razne nove studije. Iako nastojimo da naš pregled učinimo što inkluzivnijim, još uvijek može postojati nepotpunost.

Ključne riječi:

SARS-CoV-2, COVID-19, Antivirusni urođeni imunitet, Molekularni mehanizam, PRR.

Uvod

Nova korona virusna bolest, COVID-19, stvorila je globalnu pandemiju 2020. godine, predstavljajući ogroman izazov za zdravstvene sisteme i pogođene zajednice. COVID-19 je uzrokovan teškim akutnim respiratornim sindromom-korona virusom-2 (SARS-CoV-2) koji se manifestuje kao bronhitis, upala pluća ili teška respiratorna bolest. Patogenost virusa je usko povezana sa imunološkim statusom domaćina. Imunitet organizma, uključujući urođeni imunitet i stečeni specifični imunitet, ključ je za otpor invaziji virusa. Urođeni imunitet je prva odbrana organizma od virusa, a ujedno je i osnova specifičnog imuniteta organizma [1].

Imunološki odgovor tokom infekcije SARS-CoV-2 prolazi kroz dvije glavne faze: zaštitnu fazu zasnovanu na imunološkoj odbrani, dok drugu karakterizira opsežna upala. Neki pacijenti zaraženi SARS-CoV-2- teško se razbole jer virus potiskuje imuni odgovor domaćina u prvoj fazi, a izaziva upalnu oluju u drugoj. Dakle, osnovni pristup u liječenju je jačanje imuniteta u prvoj fazi i suzbijanje u drugoj fazi. Ovaj pregled se uglavnom fokusira na to kako SARS-CoV-2 inhibira urođeni imunitet domaćina i odgađa početak adaptivnog imuniteta tokom prve faze nakon što inficira domaćina.

Virusna adhezija

Kao i svaki virus, životni ciklus SARS-CoV-2 podijeljen je u tri faze; ulazak (pričvršćivanje, fuzija, uklanjanje omotača), replikacija genoma (replikacija i translacija proteina) i izlaz (sastavljanje, sazrijevanje i oslobađanje) [2]. Prvi korak da virus napadne domaćina je adhezija virusa. Virusna infekcija se oslanja na ulazak u ćeliju, koristeći mehanizme domaćina za repliciranje kopija virusa, koje domaćin potom oslobađa. Ulazak virusa u ćelije domaćina uglavnom je posredovan S proteinom, koji čini da se virusi vezuju za receptore ćelije domaćina, pospešuje fuziju između domaćina i membrane virusa i omogućava uspešan ulazak virusa u ćelije domaćina [3, 4]. Nekoliko receptora je uključeno u adheziju i invaziju SARS-CoV-2 u ljudskom tijelu, a enzim koji pretvara angiotenzin 2 (ACE2) je priznati receptor. Druga moguća mjesta interakcije kao što su motiv arginin-glicin-asparagin (RGD) i DPP4 se također intenzivno proučavaju. Pored ACE2, infekcija SARS-CoV-2 zahtijeva desetine faktora domaćina, kao što su motiv arginin-glicin-asparagin (RGD) i DPP4, koji se također intenzivno proučavaju. SARSCoV-2 koristi endocitozu posredovanu klatrinom da bi dobio pristup ćelijama je također ključni aspekt infektivnosti virusa. CRISPR skriningi za cijeli genom otkrili su da su regulatori trgovine endocitima, kao što su SNX27 i retromer, potrebni za infekciju SARS-CoV{19}}[5].

ACE2

ACE2 je trenutno prepoznat kao SARS-CoV-2 receptor, koji igra važnu ulogu u adheziji i invaziji virusa. Trodimenzionalna kristalna struktura SARS-CoV-2 domene za vezivanje receptora (RBD) u kompleksu sa svojim receptorom, humanim ACE2, također je riješena [6]. ACE2 je eksprimiran u cijeloj tjelesnoj vaskulaturi, omogućavajući SARS-CoV-2 pristup višestrukim sistemima organa [7, 8]. Postoje dva oblika ACE2, ACE2 pune membrane (mACE2) i rastvorljivi oblik sACE2 [9]. Te mACE2 je mjesto receptora za spike (S) protein SARS-CoV-2 i može uzrokovati povećanje AngII i daljnju aktivaciju AngII/AT1R ose, pogoršavajući upalu. Što se tiče rastvorljivog oblika, studije su pokazale da je povišen nivo sACE2 u korelaciji sa ozbiljnošću bolesti, verovatno zbog povećanja AngII [10, 11]. Postoje i studije koje pokazuju da povišeni nivo sACE2 može biti dokaz povećane ekspresije mACE2 i može povećati aktivnost ADAM17, čime se povećava osjetljivost na SARS-CoV-2 [12]. Međutim, neki istraživači sugeriraju da povišeni nivoi sACE2 mogu imati zaštitni efekat jer inhibiraju vezivanje SARS-CoV-2 za mACE [9]. S protein na ovojnici SARS-CoV-2 sastoji se od S1 i S2 podjedinica, a interakcija S1 protein/receptor je ključna determinanta infekcije vrste domaćina SARSCoV-2 [13].

Since ACE2 is widely expressed in human organ tissues, including nasal and oral mucosa, vascular system, and gastrointestinal tract (GI), this allows SARS-CoV-2 to infect the human body in various ways [14, 15]. The nasal epithelium is the main route of SARS-CoV-2 infection. Studies have shown that the expression of ACE2 in the nasal epithelium of older children (10–17 years old), adolescents (18–24 years old), and adults (>25 godina) veći je nego kod male djece (4-9 godina), što može biti jedan od razloga zašto mala djeca nisu osjetljiva na ovaj virus ili imaju relativno blage simptome nakon infekcije [16]. Iako je ekspresija ACE2 u plućima vrlo niska, većina pacijenata sa SARS-CoV-2 infekcijom ima respiratorni distres. Smatra se da SARS-CoV-2 izaziva niz upalnih odgovora, kao što je oslobađanje interferona, koji pojačava ekspresiju ACE2 i time pojačava infekciju [17, 18].

RGD

Sveprisutni motiv arginin-glicin-asparagin (RGD) dobro je poznat po svojoj ulozi u vezivanju ćelija i adheziji ćelija. RGD motiv je minimalna peptidna sekvenca potrebna za vezivanje proteina iz porodice integrina, koje mnogi ljudski virusi obično koriste kao receptore [19]. Virusni proteini sa RGD motivima promovišu infekciju vezivanjem integrinskih heterodimera, aktiviranjem fosfatidilinozitol-3 kinaze (PI-3 K) ili protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), čime se olakšava vezivanje i infekcija virusnih ćelija [20] . Studije su pokazale da RGD može igrati ulogu u adheziji i invaziji SARS-CoV-2 [21, 22]. RGD motiv može vezati integrine na paralelan ili sekvencijalan ACE{10}}nezavisan način, igrajući važnu ulogu u brzom širenju SARSCoV-2 [23]. Ca2 plus joni će poboljšati vezivanje virusnog šiljka proteina za ćeliju domaćina, što će promovirati ulazak virusa u ćeliju radi infekcije, replikacije i patogeneze [22].

Dipeptidil peptidaza 4 (DPP4)

DPP4, također poznat kao klaster diferencijacije 26 (CD26), receptor je koronavirusa bliskoistočnog respiratornog sindroma (MERS-CoV) i nedavno je predložen kao potencijalna meta lijeka za COVID-19 [24]. Vankadari i dr. pokazalo je da ljudski DPP4/CD26 može stupiti u interakciju sa S1 domenom SARS-Cov{10}} šiljastog glikoproteina [25]. Oni su opisali složeni model spajanja između SARS-CoV-2 šiljastog glikoproteina i DPP4, pokazujući veliko sučelje između ovih proteina, koje je vrlo slično drugim koronavirusima koji koriste DPP4 kao funkcionalni receptor, kao što su CoVHKU4 i MERS- CoV, što sugerira da osim ACE2, drugi molekuli na površini ćelije mogu utjecati na adheziju virusa.

Endocitoza

Endocitoza je bila uobičajen način da virus uđe u ćeliju domaćina i ovaj proces je bio ključni aspekt infektivnosti virusa. U procesu infekcije SARS-CoV-2, koristio je svoj S protein za interakciju sa površinom ćelije, a nakon interakcije sa plazma membranom, SARS-CoV-2 prolazi kroz brzu endocitozu [26]. Bayati et al. otkrili su da je brisanjem teškog lanca klatrina u ćelijama blokirana endocitoza posredovana klatrinom i smanjena virusna infektivnost [26]. Ti podaci su pokazali da se SARS-CoV-2 šik protein internalizira endocitozom posredovanom klatrinom.

Osim ACE2 spomenutog gore, mnogi drugi molekuli su uključeni u mehanizam endocitoze SARSCOV-2. NRP1 je također prijavljen kao SARS-CoV-2 receptor i igrao je važnu ulogu u mehanizmima endocitoze povezanih s CendR [27]. Prethodni podaci su pokazali da su ACE2 receptori glavni način na koji SARS-CoV-2 cilja pluća i uđe u tijelo. Nemišićni teški lanac miozina IIA (MYH9) je identificiran kao ACE2 coreceptor, mogao bi se kolokalizirati sa SARS-CoV-2 S-proteinom na membrani i poboljšati ulazak SARS-CoV-2 kroz endocitozu [28 ]. Jia je otkrio da SNX27 posreduje u putu endocitoze SARS-COV-2. SNX27 može posredovati u endocitozi S-proteina, promovirati njegovu površinsku ekspresiju i pojačati učinak transfekcije S pseudovirusa [5]. Interakcija Fc regiona antitela na površini virusa sa Fc receptorima ciljnih ćelija je drugi način endocitoze. Dok su eksprimirani Fc receptori bili stimulirani endocitozom virusnih čestica u ćeliju [29]. Iznad svega, sudbina SARS-CoV-2 u ćeliji određena je i vrstom receptora i intracelularnim transportnim putem.

Suzbijanje urođenog imuniteta

Nakon virusne infekcije, urođeni imuni sistem sisara djeluje brzo kako bi otkrio i blokirao virusnu infekciju u svim fazama životnog ciklusa virusa. Ljudski urođeni imunitet igra ključnu ulogu u održavanju zdravlja štiteći ga od koronavirusa. Njegov nivo se smatra alternativnim rešenjem pre uvođenja efikasnih lekova i vakcina [30]. Shi et al. predložio dvije faze tokom imunoloških odgovora izazvanih infekcijom SARS-CoV-2 [31]. Prva zaštitna faza infekcije SARSCoV-2 zasnovana na imunološkoj odbrani, usko povezana sa urođenim imunim odgovorima, veoma je važna. Polazeći od dokaza da su urođene imunološke ćelije i proinflamatorni citokini bili glavni akteri urođenog imunološkog odgovora, kritičnog za konačni ishod infekcije COVID-19. Urođene imunološke stanice mogu prepoznati virus i pokrenuti lokalni urođeni odgovor na uklanjanje virusa.

Dendritske ćelije, makrofagi, neutrofili i NK ćelije su prva odbrambena linija koja pokreće imuni odgovor i utiče na njegov tip i intenzitet. Učestalost monocita, makrofaga i neutrofila bila je veća u BALF grupama zaraženih SARS-CoV{1}}. U poređenju sa blagim slučajevima, procenat makrofaga i neutrofila je bio veći, a mDC, pDC, T i NK ćelije su niži kod teških pacijenata [32]. Inhibicija SARS-a na ćelijama urođenog imuniteta uglavnom je prikazana u sljedećim aspektima.

NKG2A i apoptoza NK ćelija

Studije su potvrdile da su urođene limfoidne ćelije (ILC) bile niže kod odraslih pacijenata sa COVID-19 stacionarnim, posebno u teškim slučajevima, a broj ILC je obrnuto proporcionalan vjerovatnoći i trajanju hospitalizacije i težini upale [33, 34] . Cao et al. pokazalo da se ukupan broj NK ćelija značajno smanjio u teškim slučajevima COVID-19 u poređenju sa ne-teškim [35]. Te CD94/NK grupa 2 član A (NKG2A) je heterodimerni inhibitorni receptor eksprimiran u NK ćelijama [36]. Može se vezati za neklasične molekule HLA klase I (HLA-E) i inhibirati toksičnost NK ćelija i sekreciju citokina preko dva inhibitorna molekula inhibitora tirozina imunog receptora [37]. Studije su pokazale visoku ekspresiju NKG2A kod pacijenata sa COVID{14}}. Povećana regulacija NKG2A bila je povezana sa iscrpljivanjem NK ćelija u ranoj fazi SARSCoV-2 infekcije, te je stoga bila povezana sa teškom progresijom bolesti [38]. Bortolotti je ko-kultivirao epitelne ćelije pluća sa NK ćelijama transficiranih šiljastim proteinom i otkrio da ekspresija SARS-CoV-2 spike-1 proteina (SP1) u epitelnim ćelijama pluća dovodi do smanjene degranulacije NK ćelija.

U međuvremenu, kada se SP1 eksprimira u epitelnim ćelijama pluća, povećava se regulacija NKG2A/CD94 receptora inhibicije NK ćelija. Pretpostavlja se da se SP1 eksprimuje u epitelnim ćelijama pluća nakon infekcije SARS-CoV{5}} i da utiče na NK ćelije kroz interakciju HLA-E/NKG2A. Smanjenje NK ćelija može biti uključeno u imunološku patogenezu SARS-CoV-2 infekcije [39]. NKG2A je široko proučavan kod raka. Blokiranje NKG2A kod raka može obnoviti funkciju NK, čime se regulira rast tumora. Međutim, SARS-CoV{14}} povećava nivo NKG2A u NK ćelijama, što dovodi do neuspjeha imunološkog odgovora na virusne patogene, čime se poništava urođeni imuni odgovor domaćina [40]. Stoga se očekuje da će upotreba NKG2A inhibitora obnoviti urođenu imunološku funkciju tijela u COVID-19, čime će se postići terapeutski efekti.

ORF8 i imunološka evazija

SARS-CoV-2 otvoreni okvir za čitanje 8 (ORF8) bio je jedan od proteina beta koronavirusa koji se najbrže razvijaju. Imao je hipervarijabilni gen koji je mogao olakšati adaptaciju virusa na ljudskog domaćina [41]. Struktura, funkcija i varijacije sekvence ORF8 mogu biti ključne za SARS-CoV-2 kao smrtonosni ljudski patogen. Tomas G i njegove kolege otkrili su da SARS-CoV-2 ORF8 ima posebnu kristalnu strukturu, kroz kovalentni disulfidno povezan dimer i odvojeno nekovalentno sučelje od jedinstvenih skupova velikih razmjera, što ORF8 može učiniti brzo evolutivnim pomoćnim proteinom koji posreduje u jedinstvenom imunološka supresija i aktivnosti izbjegavanja [42]. SARSCOV-2 ORF8 može posredovati u imunološkoj evaziji kroz smanjenje MHC-Ι [43]. Studija je pokazala da protein ORF8 ima funkciju oštećenja sistema prezentacije antigena i da u ćelijama koje eksprimiraju ORF8-, molekuli MHC-Ι su selektivno ciljani za lizozomsku degradaciju. Ovo dovodi do toga da citotoksične T ćelije ne mogu u potpunosti očistiti SARS-COV-2 inficirane ćelije.

U Singapuru su istraživači pronašli SARS-COV-2 varijantu sa 382 fragmenta nukleotida koji nedostaju u fragmentu gena ORF8 (∆382), te da su pacijenti sa varijantom općenito imali blagu bolest i zahtijevali su manje terapije kisikom od onih zaraženih virus divljeg tipa, što sugerira da je ORF8 igrao važnu ulogu u patogenosti SARSCOV-2 [44]. ORF8 je izlučeni protein, koji antitijela mogu tretirati kao glavni marker SARS-CoV-2 infekcija [45]. Inhibiranje antivirusnog signalnog puta bio je važan način da se riješite urođenog imuniteta domaćina. ORF8 je testiran kao glavni virusni protein koji je pokazao snažnu inhibiciju interferona tipa I (IFN-) i promotora koji reaguje na NF-κB [45]. ORF8 je također putem IFN-I signalizacije utjecao na intracelularni imunitet i putem protein kinaza aktiviranih mitogenom (MAPK) utjecao na puteve rasta [46].

Smanjen broj i poremećena funkcija DC-ova

Kada su inficirani SARS-CoV-2, DC-ovi su značajno smanjeni s oštećenom funkcijom, a omjeri konvencionalnih DC-a (cDC) i plazmacitoidnih DC-a (pDC) su povećani među akutnim teškim pacijentima, što bi moglo objasniti smanjenje proizvodnje interferona i rano smanjenje urođenog imuniteta protiv SARSCoV-2 infekcije [47]. Osim toga, u poređenju sa zdravim donorima, CD80, CD86, CCR7 i HLA-DR su značajno inducirani u pDC, cDC1 i cDC2, što implicira da je na sazrijevanje DC-a utjecala infekcija SARSCoV{10}} [47]. Zhou et al. pokazali su da bi funkcionalnost DC-ova izvedenih od pacijenata COVID-19 inducirala proliferaciju alogenih CD4 i CD8 T ćelija kroz in vitro testove. Stoga, čak i ako su obilna neutralizirajuća antitijela protiv RBD i NP otkrivena kod pacijenata sa infekcijom SARS-CoV-2, odgovor T ćelija je bio značajno odgođen zbog smanjenog broja i poremećene funkcije DC-a [47]. U poređenju sa zdravim slučajevima, ekspresija IFN-a, uglavnom proizvedenog od pDC-a, bila je potkopana kod pacijenata zaraženih SARS-CoV-2-[48]. Druga studija analizirala je uzorke periferne krvi pacijenata zaraženih SARS-CoV-2 i otkrila da su cDC-ovi značajno osiromašeni kod onih s dijagnozom akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) [49].

Prethodna studija je otkrila da ćelije koje predstavljaju antigen (APC) inficirane sa MERS-CoV dovode do nedostatka DC signala, što rezultira neefikasnošću T-ćelijskog odgovora na virus i potiče NK ćelije uključene u apoptozu [50]. Dokazano je da MERS-CoV inficira MoDC, brzo izazivajući visoke nivoe ekspresije IFN-, IP-10, IL-12 i RANTES. Nedavno su studije pokazale da infekcija SARS-CoV-2 smanjuje ekspresiju ACE2 u moDC [51]. Istraživanja su također otkrila da su MoDC-ovi bili dopušteni za infekciju SARS-CoV-2 i ekspresiju proteina, ali nisu podržavali produktivnu replikaciju virusa. Oni su pokazali da je SARS-CoV{14}} oslabio imuni odgovor u moDC-ima kroz antagoniziranu fosforilaciju STAT1. Nakon toga, Parker i kolege opisali su repertoar peptida vezanih za humani leukocitni antigen klase II predstavljenih od strane HLA-DR različitih dendritskih ćelija izvedenih iz monocita pulsiranih sa SARS-CoV-2 šiljastim proteinom, nadajući se da će razumjeti i izazvati zaštitne imunološke odgovore na SARS-CoV-2 [52]. Na osnovu tih studija, smatralo se da DC imaju ključnu ulogu u otkrivanju načina na koji se domaćin brani od invazije SARS-CoV-2. Nedavno su Han et al. je predložio da terapijski pristup baziran na dendritskim ćelijama može biti potencijalna strategija za infekciju SARS-CoV-2 [53].

Prekomjerna upala makrofaga i neutrofila

Makrofagi i neutrofili mogu djelovati kao proinflamatorne imunološke ćelije, doprinoseći prekomjernoj upali koja rezultira sistemskim manifestacijama i multiorganskim disfunkcijama, posebno kod pacijenata sa teškim COVID-19 simptomima. Toor et al. također je utvrdio da je hiperaktivacija makrofaga i neutrofila dovela do ARDS-a, pa čak i kasnije smrti u slučajevima COVID-19 i da je kroz kaljenu plastičnost makrofaga pomogla u kontroli i upravljanju infekcijom SARS-CoV-2 [54]. Makrofagi proizvode proinflamatorne citokine nakon otkrivanja širokog spektra molekularnih obrazaca povezanih s patogenom (PAMP) koristeći receptore za prepoznavanje uzoraka, kao što su toll-like receptori (TLR). Shirato K je izvijestio da SARS-CoV-2 šiljasta proteinska podjedinica S1 snažno inducira proizvodnju IL-6 i IL-1 u mišjim i ljudskim makrofagima aktiviranjem TLR4 signalizacije preko c-Jun N-terminala kinaza (JNK) i nuklearna translokacija nuklearnog faktora-κB (NF-κB) puta y[55]. P44/42 MAPK i Akt putevi oslobađaju proinflamatorne faktore u makrofagima [56]. Infekcija SARS-CoV-2 preko CD147 pokrenula je JAK-STAT put, dalje indukujući ekspresiju ciklofilina A (CyPA); CyPA se recipročno vezala za CD147 i pokrenula MAPK put.

Shodno tome, MAPK put je regulisao ekspresiju citokina i hemokina, što je potaknulo razvoj citokinskih oluja [57]. Torne et al. otkrili su da aktiviranje citoplazmatske RNK senzora RIG-I i MDA5 pokreće snažan urođeni imuni odgovor kada SARS-CoV-2 napadne. Inflamatorni medijatori proizvedeni tokom infekcije epitelnih ćelija mogu stimulisati primarne ljudske makrofage da pojačaju proizvodnju citokina i pokreću ćelijsku aktivaciju [58]. Neutrofili pacijenata sa COVID-19 djelovali su kao pokretač hiperinflacije koristeći povećano lučenje citokina i degranulaciju stanica [59]. Također je uočeno da je HLA-DR oštećen na površini neutrofila inficiranih SARS-CoV{10}} i povećana ekspresija PD-L1, što je rezultiralo smanjenjem kapaciteta Ag-prezentacije. Međutim, smanjena prezentacija Ag je također uočena u monocitima, a promjena fenotipa monocita je prikazana u različitim stadijumima bolesti kod pacijenata sa COVID-19 [60, 61].

Inhibira proizvodnju interferona

U urođenom imunološkom sistemu ćelije domaćina brzo otvaraju višestruke signalne kaskade prepoznavanjem molekularnih obrazaca povezanih s patogenom (PAMP), što dovodi do transkripcione indukcije interferona tipa I i tipa III (IFN) [62, 63]. Bastard et al. i Zhang et al. pokazao da je signalizacija IFN-a važna u odbrani od SARS-CoV-2. Također su primijetili da ograničavanje signalnog puta IFN-a dovodi do teškog COVID-19 [64, 65]. Chen et al. izvijestili su da je niska proizvodnja IFN-a povezana s teškim slučajevima COVID-19 [66]. Osim toga, u ustanovljenom modelu miševa infekcije SARS-Cov-2, tip I, tip II i tip III IFN nije izgledao kao da je reguliran naviše. Dok je signalizacija IFN tipa I potrebna za regrutovanje proinflamatornih ćelija u pluća i ekspresiju ISG, a ne za uklanjanje virusa. Dakle, ovi rezultati pokazuju da interferon tipa I ne može inhibirati replikaciju SARS-CoV-2 virusa, ali može izazvati važne patološke reakcije [67]. Nedavno je objavljeno da MDA5 signalni putevi koji indukuju IFN odgovor upravljaju urođenim imunološkim odgovorom na SARS-CoV-2 u epitelnim ćelijama pluća [68].

Daljnjim istraživanjem regulatornih mehanizama signaliziranja IFNpathwaya koji su u osnovi infekcije SARS-CoV-2om, JAK-1/2-indukovana STAT koja prenosi signale nizvodno od IFN-receptora, uključujući STAT1, bila je značajno povišen. Zanimljivo je da inhibitor Janus kinaze (JAKi) Ruxolitinib može neutralizirati aktivaciju komplementa posredovanu SARS-CoV2, što ukazuje da je IFN put povezan s ozbiljnošću pacijenata sa COVID-19 [70]. Zajedno, otežani put IFN-a je glavni mehanizam visoke patogenosti SARS-CoV-2.

Ranije su istraživači primijetili da citokinska oluja postoji u teškim slučajevima SARS-CoV ili MERS-CoV [71]. Nedavno su Wang et al. potvrdili da se citokinska oluja pojavila i kod teških pacijenata zaraženih SARSCoV-2 [72]. Imunske ćelije kao što su NK ćelije, makrofagi, DC, neutrofili, monociti i ćelije koje žive u tkivu kao epitelne i endotelne ćelije doprinose SARSCoV-2 citokinskoj oluji. Visoki pro-upalni citokini i hemokini, kao što su IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, TNF-, IFN- , G-CSF, CCL2, CXCL10 su otkriveni kod pacijenata sa COVID-19. Stoga, prekomjerno lučenje proinflamatornih citokina infekcijom SARS-CoV-2 dovodi do teških ishoda.

Ovi nalazi su pokazali da imunološke ćelije pružaju kritičan uvid u urođeno imunološko prepoznavanje i signaliziranje odgovora na SARS-CoV-2. Sve u svemu, ovi nalazi pružaju kritičan uvid u urođeno imunološko prepoznavanje i molekularnu osnovu signalnog odgovora na SARS-CoV-2. Stoga je urođeni imunitet neophodan za ranu kontrolu infekcije. Osim toga, trebali bismo dalje razumjeti molekularni mehanizam nekih virusnih proteina koji inhibiraju imunitet.

SARS-CoV-2 kodira širok spektar virusnih strukturnih proteina i nestrukturnih proteina (NSP) s različitim funkcionalnim ulogama u virusnoj replikaciji i pakiranju koji utječu na signalni put IFN-a i, zauzvrat, oštećuju antivirusno djelovanje posredovano IFN-om odgovori [4]. Najvažniji proteini su NSP1, NSP8, NSP9 i NSP16, koji igraju važnu ulogu u inhibiciji transkripcije domaćina, translacije i transporta proteina.

Nestrukturni proteini1 (NSP1)

Nsp1 je kodiran na samim 5′ krajevima ORF1a i prvi je koronavirusni protein proizveden u inficiranim stanicama. Prethodne studije su pokazale da Nsp1 igra esencijalnu ulogu u suzbijanju translacije domaćina na SARS-CoV-1 i izazivanju cijepanja i raspada mRNA [73], što dovodi do inhibiranih intrinzičnih urođenih imunoloških odgovora ćelija, kao što je prekid signalizacije interferona [74- 77]. Jiang et al. [78] pregledali su sve virusne proteine ​​SARS-CoV-2 na interakcije protein-protein pomoću dvohibridnog sistema sisara. Otkrili su da Nsp1 SARS-CoV-2 ima najviše interakcijskih partnera među svim virusnim proteinima i vjerovatno funkcionira kao čvorište za virusne proteine. Mehanizam kojim SARS-CoV-2 Nsp1 inhibira prevođenje do nedavno je ostao slabo shvaćen. Schubert et al. [65] i Toms et al. [68] pružio je uvid u to kako se Nsp1 vezuje za 40S podjedinicu ribozoma i blokira ulazni kanal mRNA.

Koristeći krio-elektronsku mikroskopiju, dvije studije ističu područja interakcije između Nsp1 i ribozoma i pokazuju 5′UTR virusnog transkripta. SARS-CoV-2 Nsp1 uzrokuje inhibiciju translacije sterično začepljenjem ulaznog regiona mRNA kanala u slobodnim 40S podjedinicama, 43S preinicijacijskom kompleksu i u praznim, netranslirajućim 80S ribosomima [79]. Mendez et al. [80] otkrili su da centralni regioni nsp1 ne učestvuju u pristajanju na ulazni kanal 40S mRNA, ali ipak stabilizuju njegovu povezanost sa ribosomom i mRNA, pojačavajući njegovu restrikciju ekspresije gena domaćina i omogućavajući mRNA koja sadrži SARS-CoV-2 vodeća sekvenca kako bi se izbjegla translacijska represija. Najnovija literatura pokazuje da je translacijski izlaz reportera koji sadrže virusne 5′untranslated regione pune dužine (UTRs) značajno poboljšan, što bi moglo objasniti kako Nsp1 inhibira globalno prevođenje dok još uvijek prevodi dovoljne količine virusnih mRNA [79]. Međutim, čini se da je efekat Nsp1 ograničen na inhibiciju translacije sa malim ili uopšte direktnim efektom na transkripciju gena imunog odgovora i stabilnost mRNA [81].

Nestrukturni protein 8 (NSP 8) i nestrukturni protein 9 (NSP 9)

Utvrđeno je da su tokom infekcije ljudskih ćelija SARS-CoV-2 NSP 8 i NSP 9 esencijalni za replikaciju vezivanjem čestice za prepoznavanje signala (SRP) i ometanjem prometa proteina [82, 83]. SRP je univerzalno očuvan kompleks koji se vezuje za 80S ribozom i djeluje tako da kotranslacijsko skenira nastali peptid kako bi identificirao hidrofobne signalne peptide prisutne u integralnim membranskim proteinima i proteine ​​koji se izlučuju iz plazma membrane [84]. mogu se vezati za 7SL RNK u čestici za prepoznavanje signala i ometati promet proteina do ćelijske membrane nakon infekcije [85]. U skladu s tim, studija pokazuje da se NSP8 i NSP9 lokaliziraju široko u citoplazmi kada se eksprimiraju u ljudskim stanicama ili nakon infekcije SARS-CoV-2 [83, 86]. Poremećaj SRP-a dovodi do globalnog smanjenja nivoa puromicina u ćelijskoj membrani i potiskuje integraciju proteina u ćelijsku membranu u SARS-CoV-2 inficiranim ćelijama.

Nadalje, antagonizirajući trgovinu membranama, SARS-CoV-2 može spriječiti pojavu virusnih antigena na MHC-u i omogućiti inficiranim ćelijama da izbjegnu prepoznavanje i čišćenje T-ćelija. Na ovaj način, ometanje ovih bitnih ćelijskih procesa može dodatno pomoći SARSCoV-2 u izbjegavanju imunološkog odgovora domaćina. U isto vrijeme, studija otkriva da bi NSP8/9-posredovana virusna supresija SRP djelovala na suzbijanje IFN odgovora nakon infekcije [83].

Nestrukturni proteini16 (NSP 16)

Nsp16, 2′-O-metiltransferaza (2′-O-MTase), čini dio kompleksa replikacija-transkripcija i igra bitnu ulogu u translaciji mRNA, replikaciji virusa i bijegu iz sistema urođenog odgovora ćelije domaćina [87– 89]. Nsp16 to postiže oponašanjem svog ljudskog homologa, CMTr1, koji metilira mRNA kako bi poboljšao efikasnost translacije i razlikovao sebe od drugih kako bi izbjegao IFIT posredovanu supresiju [90]. NSP16 se vezuje za 5′ sekvencu prepoznavanja mesta spajanja U1 i mesto za prepoznavanje tačke grananja U2. U skladu sa U1/U2, Banerjee et al. primijetio da se NSP16 lokalizira unutar jezgra nakon infekcije SARS-CoV-2 u ljudskim stanicama i remeti globalno spajanje mRNA u SARS-CoV-2-inficiranim ljudskim stanicama, a inhibicija spajanja mRNA potiskuje odgovor interferona domaćina na virusnu infekciju [83]. Nekoliko studija je pokazalo da Nsp16 olakšava prijenos metilne grupe iz njegovog kofaktora S-adenozilmetionina (SAM) na 2′ hidroksil šećera riboze virusne mRNA [91]. Ova metilacija poboljšava efikasnost translacije i kamuflira mRNA tako da je ne prepoznaju intracelularni receptori za prepoznavanje patogena, kao što su IFIT i RIG-I [90, 92]. Zbog svoje važne uloge u replikaciji SARS-CoV-2, NSP16 je jedna od vrlo održivih meta za otkrivanje lijekova [93].

Osim NSP 1, NSP 8, NSP 9 i NSP 16 (Slika 1), druge vrste NSP igraju važnu ulogu u imunitetu i zapaljenju organizma. Nedavno su Xu et al. [94] otkrili su da NSP12 može promovirati aktivaciju RIPK1 i dovesti do sistemskog inflamatornog odgovora, poznatog kao citokinska oluja, što može dovesti do smrti. NSP12 323L varijanta koja nosi Pro323Leu aminokiselinsku supstituciju u NSP12 pokazala je povećanu sposobnost aktiviranja RIPK1, što sugerira da inhibicija NSP12 može pružiti terapijsku opciju za liječenje COVID-19. Russo et al. otkrili su da NSP3 makrodomena preokreće PARP9/DTX3L zavisnu ADP-ribozilaciju indukovanu interferonskom signalizacijom da bi se suprotstavio urođenom imunološkom odgovoru domaćina [95].

Inhibiranje adaptivne imunološke pripreme

Kod pacijenata sa COVID-19 postojali su neki dokazi o inverznoj korelaciji između obilja T-ćelija i težine bolesti. DiPiazza et al. uočeno je veće omjere CD8 plus/CD4 plus T ćelija u blagim slučajevima, dok je suprotan trend pronađen u teškim slučajevima [96]. SARS-CoV-2 infekcija može se oduprijeti antivirusnom imunitetu tijela uništavajući funkciju citotoksičnih limfocita u ranoj fazi [38]. Prijavljeno je da je broj CD8 plus T ćelija smanjen tokom infekcije COVID-19, a u teškim slučajevima, memorijski CD4 plus T ćelija i broj regulatornih T ćelija su značajno smanjeni [97]. Broj limfocita, CD3 plus T ćelija i CD8 plus T ćelija bio je značajno veći kod pacijenata sa blagim stadijumima i/ili samo blagim simptomima nego kod pacijenata sa teškom bolešću [35].

SARS-CoV-2 sputava prezentaciju antigena tako što smanjuje regulaciju molekula MHC klase I i II i stoga inhibira imune odgovore posredovane T-ćelijama [98]. Otkriveno je da citotoksične CD8 plus T ćelije pokazuju funkcionalne obrasce iscrpljenosti, kao što je ekspresija NKG2A, PD-1 i TIM-3. Osim toga, degranulacija CD8 plus T ćelija smanjena je kod pacijenata sa COVID-19 u poređenju sa zdravim donorima, što je rezultiralo smanjenom proizvodnjom IL-2, IFN- i granzima B [38]. Sve ovo ukazuje da SARS-CoV-2 ima snažnu sposobnost suzbijanja adaptivnog imunološkog odgovora.

Pored ćelijskog imuniteta, SARS-CoV-2 je također inhibirao humoralni imunitet. Prijavljeno je da je odgovor efektorskih B ćelija na virusnu infekciju povezan sa ozbiljnošću bolesti. Matthew et al. posmatrali podatke sekvenciranja receptora antigena B ćelija i pokazali da je SARS-CoV{4}}specifični odgovor bio širok, uz učešće IgM, IgA i IgG antitela. Međutim, odgovori serumskih antitijela na RBD proteina SARS-CoV-2 bili su veći kod ambulantnih nego kod pacijenata na intenzivnoj nezi [99]. Druge studije su pokazale nizak nivo antitijela kod ljudi koji su umrli od COVID-19. Nivoi anti-S i anti-RBD IgG brzo su dostigli vrhunac kod otpuštenih pacijenata i pokazali dobar klirens od virusa, dok je onima koji su umrli trebalo više vremena da proizvedu visoke nivoe antitijela [100], što može biti povezano s brojem efektorske memorije (EM) T ćelije. Golovkin A je potvrdio da je nivo T ćelija u perifernoj krvi pacijenata sa COVID-19 smanjen u odnosu na zdrave ljude, dok nije bilo razlike u apsolutnom broju ili procentu T ćelija kod pacijenata sa umjerenom i teškom bolešću.

Međutim, broj EM T ćelija bio je značajno manji kod teških nego kod umjerenih pacijenata [101]. Za daljnju podjelu smanjen je relativni broj T17-sličnih i Tfh podskupina ćelija koje proizvode IFN kod pacijenata sa umjerenim i teškim infekcijama. Poremećena diferencijacija ćelija nalik Tfh kod pacijenata sa COVID-19 može dovesti do sazrijevanja disfunkcionalnih B ćelija i promjene humoralnog imunološkog odgovora tokom akutnog COVID-19. Sve ovo dovodi do značajnog smanjenja broja B ćelija kod pacijenata sa COVID-19, a smanjenje broja B ćelija je povezano sa težinom bolesti.

Mišljenje autora

SARS-CoV-2 zaobilazi više puteva urođene imunološke aktivacije kroz različite mehanizme, kao što je prikazano na slici 2. Urođeni imunitet, kao prva linija odbrane ljudi od virusnih infekcija, vrlo je krhak pod napadom novog koronavirusa , omogućavajući virusu da se brzo širi, izazove bolest, pa čak i dovede do smrti. Uprkos lansiranju vakcina i novih lijekova, pandemija COVID-19 se i dalje razvija. I dalje su nam potrebne efikasnije i praktičnije metode prevencije i liječenja. Blokiranje virusa da probije prirodni imunitet može biti nova polazna tačka. Stoga smo pregledali supresiju urođenog imuniteta od strane SARS-CoV-2 kako bismo pružili ideje za razvoj novih preventivnih i terapijskih lijekova. Kao što je prikazano u Tabeli 1, SARS-CoV-2 napada tijelo, replicira se i oslobađa virusne čestice na različite načine. Za svaki način invazije i uništavanja tijela moguće je razviti specifična antitijela ili inhibitore malih molekula. U stvari, s vremenom je sve više i više lijekova registrovano i servirano u kliničkom okruženju [102–105]. Iz ove perspektive, samo je pitanje vremena kada će ljudi kontrolirati novu epidemiju krune. Štaviše, ovo vrijeme možda neće biti tako dugo kao što se zamišlja.

Priznanja

Zahvaljujemo dr. Nanshan Zhongu sa medicinskog univerziteta Guangzhou na pružanju vrijednih ideja za ovaj rukopis.

Doprinosi autora

Svi autori dali su značajan doprinos pisanju ove recenzije, kritički je revidirali za važan intelektualni sadržaj, odobrili verziju za objavljivanje i pristali da budu odgovorni za sve aspekte ove recenzije. Svi autori su se složili sa sadržajem ove recenzije i dali izričit pristanak za podnošenje. Svi autori su pročitali i odobrili konačni rukopis.

Finansiranje

Studija podržana od strane uvodnog projekta "kliničkog medicinskog stručnog tima" Suzhou (SZYJTD201806). Otvoreni projekat Instituta za respiratorno zdravlje Guangzhou (sredstva obezbjeđena od strane China Evergrande Group) (2020GIRHHMS04), Zhongnanshan Medical Foundation of Guangdong Province (ZNSA-2021005, ZNSA-2020001, ZNSA-2021017), ključ za hitne slučajeve projekat laboratorije Guangzhou (EKPG21-30-2), projekat kultivacije prve pridružene bolnice Medicinskog univerziteta Guangzhou (ZH202105).

Dostupnost podataka i materijala

Nije primjenjivo.

Deklaracije

Etičko odobrenje i saglasnost za učešće

Nije primjenjivo.

Saglasnost za objavljivanje

Nije primjenjivo.

Konkurentni interesi

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa u vezi sa ovom recenzijom.

Primljeno: 30. decembra 2021. Prihvaćeno: 9. marta 2022

Reference

1. Vetvicka V, Sima P, Vannucci L. Obučeni imunitet kao adaptivna grana urođenog imuniteta. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10684.

2. Ryu WS. Životni ciklus virusa. Mol Virol Human Patog Virusi. 2017. https:// doi.org/10.1016/B978-0-12-800838-6.00003-5.

3. Luan J, Lu Y, Jin X, Zhang L. Spike proteinsko prepoznavanje ACE2 sisara predviđa raspon domaćina i optimizirani ACE2 za SARS-CoV-2 infekciju. Biochem Biophys Res Commun. 2020;526(1):165–9.

4. Wang H, Li X, Li T, Zhang S, Wang L, Wu X, Liu J. Genetski slijed, porijeklo i dijagnoza SARS-CoV-2. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(9):1629–35.

5. Zhao L, Zhong K, Zhao J, Yong X, Tong A, Jia D. SARS-CoV-2 šiljasti proteinski pojasevi SNX27-posredovani put endocitnog recikliranja. MedComm (2020). 2021;2(4):798–809.

6. Chen Y, Guo Y, Pan Y, Zhao ZJ. Analiza strukture receptorskog vezivanja 2019-nCoV. Biochem Biophys Res Commun. 2020;525(1):135–40.

7. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, Vanstapel A, Werlein C, Stark H, Tzankov A, et al. Plućni vaskularni endotelitis, tromboza i angiogeneza kod Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(2):120–8.

8. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H. Infekcija endotelnih ćelija i endotelini u COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417–8.

9. Batlle D, Wysocki J, Satchell K. Rastvorljivi angiotenzin-konvertirajući enzim 2: potencijalni pristup u terapiji infekcije koronavirusom? Clin Sci (Lond). 2020;134(5):543–5.

10. Ramchand J, Patel SK, Kearney LG, Matalanis G, Farouque O, Srivastava PM, Burrell LM. Aktivnost ACE2 u plazmi predviđa smrtnost kod aortne stenoze i povezana je s teškom fibrozom miokarda. JACC Cardiovasc Imaging. 2020;13(3):655–64.

11. Epelman S, Tang WH, Chen SY, Van Lente F, Francis GS, Sen S. Detekcija rastvorljivog angiotenzin-konvertujućeg enzima 2 u srčanoj insuficijenciji: uvid u endogeni kontraregulatorni put sistema renin-angiotenzin-aldosteron. J Am Coll Cardiol. 2008;52(9):750–4.

12. Swärd P, Edsfeldt A, Reepalu A, Jehpsson L, Rosengren BE, Karlsson MK. Razlike u dobi i spolu u rastvorljivom ACE2 mogu dati uvid u COVID-19. Crit Care. 2020;24(1):221.

13. Samavati L, Uhal BD. ACE2, je mnogo više od običnog receptora za SARSCOV-2. Microbiol inficira prednje ćelije. 2020;10:317.

14. Gembardt F, Sterner-Kock A, Imboden H, Spalteholz M, Reibitz F, Schultheiss HP, Siems WE, Walther T. Organ-specifična distribucija ACE2 mRNA i korelirajuća aktivnost peptidaze kod glodara. Peptidi. 2005;26(7):1270–7.

15. Xu H, Zhong L, Deng J, Peng J, Dan H, Zeng X, Li T, Chen Q. Visoka ekspresija ACE2 receptora 2019-nCoV na epitelnim ćelijama oralne sluznice. Int J Oral Sci. 2020;12(1):8.

16. Bunyavanich S, Do A, Vicencio A. Nazalna ekspresija gena angiotenzin-konvertujućeg enzima 2 kod djece i odraslih. JAMA. 2020;323(23):2427–9.

17. Zhuang MW, Cheng Y, Zhang J, Jiang XM, Wang L, Deng J, Wang PH. Povećanje ekspresije enzima 2 enzima koji konvertuje angiotenzin-angiotenzin domaćina putem koronavirusa može olakšati infekciju 2019-nCoV (ili SARS-CoV-2). J Med Virol. 2020;92(11):2693–701.

18. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN, Cao Y, Yousif AS, Bals J, Hauser BM, et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 je gen stimulisan interferonom u epitelnim ćelijama ljudskih disajnih puteva i detektuje se u specifičnim podskupovima ćelija u različitim tkivima. Cell. 2020;181(5):1016–35.

19. Hussein HA, Walker LR, Abdel-Raouf UM, Desouky SA, Montasser AK, Akula SM. Izvan RGD: interakcije virusa sa integrinima. Arch Virol. 2015;160(11):2669–81.

20. Hynes RO. Integrini: dvosmjerne, alosterične signalne mašine. Cell. 2002;110(6):673–87.

21. Sigrist CJ, Bridge A, Le Mercier P. Potencijalna uloga integrina u ulasku u ćeliju domaćina od strane SARS-CoV-2. Antivirusna Res. 2020;177:104759.

22. Dakal TC. Vezivanje SARS-CoV-2 na ćelije domaćina je moguće posredovano interakcijom RGD-integrina na način ovisan o kalcijumu i sugerira plućnu EDTA helirajuću terapiju kao novi tretman za COVID-19. Imunobiology. 2021;226(1):152021.

23. Yan S, Sun H, Bu X, Wan G. Nova strategija za COVID-19: evolucijska uloga RGD motiva u SARS-CoV-2 i potencijalni inhibitori virusne infekcije. Front Pharmacol. 2020;11:912.

24. Iacobellis G. COVID-19 i dijabetes: može li inhibicija DPP4 igrati ulogu? Diabetes Res Clin Pract. 2020;162:108125.

25. Vankadari N, Wilce JA. Novi WuHan (COVID-19) koronavirus: glikanski štit i predviđanje strukture glikoproteina i njegova interakcija s ljudskim CD26. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):601–4.

26. Bayati A, Kumar R, Francis V, McPherson PS. SARS-CoV-2 inficira ćelije nakon ulaska virusa putem endocitoze posredovane klatrinom. J Biol Chem. 2021;296:100306.

27. Cantuti-Castelvetri L, Ojha R, Pedro LD, Djannatian M, Franz J, Kuivanen S, van der Meer F, Kallio K, Kaya T, Anastasina M, et al. Neuropilin-1 olakšava ulazak u SARS-CoV-2 ćelije i infektivnost. Nauka. 2020;370(6518):856–60.

28. Chen J, Fan J, Chen Z, Zhang M, Peng H, Liu J, Ding L, Liu M, Zhao C, Zhao P, et al. Nemišićni teški lanac miozina IIA olakšava infekciju SARSCoV-2 u ljudskim plućnim ćelijama. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(50):e2111011118.

29. Knyazev E, Nersisyan S, Tonevitsky A. Endocitoza i transcitoza SARS-CoV-2 preko crijevnog epitela i drugih tkivnih barijera. Front Immunol. 2021;12:636966.

30. Chowdhury MA, Hossain N, Kashem MA, Shahid MA, Alam A. Imuni odgovor u COVID-19: pregled. J Infect Public Health. 2020;13(11):1619–29.

31. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, Bucci E, Piacentini M, Ippolito G, Melino G. COVID-19 infekcija: perspektive imunološkog odgovora. Cell Death Differ. 2020;27(5):1451–4.

32. Liao M, Liu Y, Yuan J, Wen Y, Xu G, Zhao J, Cheng L, Li J, Wang X, Wang F, et al. Jednoćelijski pejzaž bronhoalveolarnih imunih ćelija kod pacijenata sa COVID-19. Nat Med. 2020;26(6):842–4.

33. Silverstein NJ, Wang Y, Manickas-Hill Z, Carbone C, Dauphin A, Boribong BP, Loiselle M, Davis J, Leonard MM, Kuri-Cervantes L, et al. Urođene limfoidne ćelije i tolerancija na bolesti kod infekcije SARS-CoV-2. medRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.01.14.21249839.

34. García M, Kokkinou E, Carrasco García A, Parrot T, Palma Medina LM, Maleki KT, Christ W, Varnaitė R, Filipović I, Ljunggren HG, et al. Sastav urođenih limfoidnih ćelija povezan je sa težinom bolesti COVID-19. Clin Transl Immunology. 2020;9(12):e1224.

35. Cao X. COVID-19: imunopatologija i njene implikacije na terapiju. Nat Rev Immunol. 2020;20(5):269–70.

36. Houchins JP, Lanier LL, Niemi EC, Phillips JH, Ryan JC. Citolitičku aktivnost prirodnih ćelija ubica inhibira NKG2-A i aktivira NKG2-C. J Immunol. 1997;158(8):3603–9.

37. Nguyen S, Beziat V, Dhedin N, Kuentz M, Vernant JP, Debre P, Vieillard V. Pojačana regulacija HLA-E na IFN-gama-aktiviranim AML blastima narušava CD94/ NKG2A zavisnu NK citolizu nakon haplo-nepodudarne SCT hematopotizetike. Transplantacija koštane srži. 2009;43(9):693–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com