Globalni registar kliničkih ispitivanja COVID-19: ukazuje na dizajn kliničkih ispitivanja tradicionalne kineske medicine

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Abstract

Cilj: Analizirati informacije o registraciji kliničkih ispitivanja vezanih za Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) iz svih registara kliničkih ispitivanja koje je prihvatio Međunarodni komitet urednika medicinskih časopisa (ICMJE). Metode: Sve baze podataka platforme registra kliničkih ispitivanja koju je prihvatio ICMJE pretražene su za klinička ispitivanja vezana za COVID-19 koja su registrovana od 8. decembra 2019. do 19. februara 2020. Rezultati: Sve baze podataka su u potpunosti sadržavale podatke od 209 Klinička ispitivanja vezana za COVID-19, uključujući 66 (31,6 posto) studija vezanih za tradicionalnu kinesku medicinu (TCM) i 143 (68,4 posto) studija koje se ne odnose na TCM. U ChiCTR-u je registrovano 176 (84,2 posto) kliničkih ispitivanja, dok je 33 (15,8 posto) registrovano na ClinicalTrials.gov. Bilo je 152 (72,7 posto) interventnih ispitivanja, uključujući 9 (ukupno 4,3 posto) preventivnih ispitivanja, 136 (65,1 posto ukupno) terapijskih ispitivanja i 7 (3,3 posto ukupno) rekonvalescentnih ispitivanja. Zaključak: U sadašnjoj fazi, kliničke studije još uvijek imaju za cilj istraživanje efikasnog liječenja COVID-a-19, a postojećim tretmanima je potrebno više visokokvalitetnih kliničkih dokaza koji podržavaju. Tradicionalna kineska medicina je možda igrala važnu ulogu u svim fazama prevencije i kontrole epidemije, a entuzijazam za provođenje naučnih istraživanja također je znatno poboljšan. Relevantne politike registracije kliničkih ispitivanja trebale bi se popularizirati među istraživačima, uključujući istraživače tradicionalne kineske medicine. A metodološki kvalitet dizajna kliničkih ispitivanja zahtijeva poboljšanje.

Ključne riječi: COVID-19, kliničko ispitivanje, registar, analiza podataka

EFEKTI CISTANCHE: ANTI-BAKTERIJSKI

Pozadina

Od kada je 8. decembra otkriven prvi slučaj korona virusne bolesti 2019 (COVID-19), koju je izazvao Teški akutni respiratorni sindrom - Corona virus - 2 (SARS-CoV-2) , 2019, epidemija se naširoko proširila. Dana 20. januara 2020. godine, COVID-19 je službeno klasifikovan kao zarazne bolesti klase B od strane Nacionalne zdravstvene komisije, a poduzete su preventivne mjere za zarazne bolesti klase A [1]. Dana 31. januara 2020. godine, epidemija COVID-19 proglašena je za vanredne situacije od međunarodnog značaja za javno zdravlje (PHEIC) u Ženevi.

Kako se epidemija širi, mjere prevencije i kontrole jačaju. Istovremeno, u Kini se provodi veliki broj srodnih medicinskih naučno-istraživačkih projekata. Kliničko ispitivanje igra važnu ulogu u naučnoistraživačkim projektima vezanim za COVID-19, jer je neophodna veza za provjeru kliničke efikasnosti tretmana i izvođenje kliničkih dokaza. S obzirom na to, istražuju se informacije o registraciji kliničkih ispitivanja vezanih uz COVID-19. Status i problemi registracije kliničkih ispitivanja vezanih za COVID-19 razmatraju se u ovom članku kroz njihovo čitanje i analizu njihovih podataka.

Metode: Strategija pretraživanja Sve baze podataka platforme registra kliničkih ispitivanja koju je prihvatio ICMJE [2] pretražene su (Tabela 1) za klinička ispitivanja vezana za COVID-19 koja su registrovana od 8. decembra 2019. do 19. februara 2020. godine, kao prvi slučaj otkriven je 8. decembra 2019. Status zapošljavanja, intervencije i tip studije nisu bili ograničeni kako bi se maksimizirao broj identifikovanih potencijalno relevantnih studija.

"COVID-19", "2019- novi virus korona (2019-nCoV)", "Nova korona virusna pneumonija (NCP)", "Teška akutna respiratorna infekcija (SARI)", "Teška akutna Respiratorni sindrom - Corona Virus- 2 (SARS-CoV-2)" pretražen je u Kineskom registru kliničkih ispitivanja (ChiCTR) kroz unos "ime bolesti" i "naslov". Osim toga, podaci o registraciji koje je zvanično objavio ChiCTR računaju se do 19. februara 2020. godine, 11:54. "nCoV", "Coronavirus", "SARS", "SARI", "NCP"nCoV", "Coronavirus", "SARS", "SARI", "NCP" COVID" pretražen je u Holandskom nacionalnom registru suđenja (NTR) . Ostala baza podataka registra kliničkih ispitivanja je pretražena korištenjem "2019-nCoV OR Novi korona virus OR Novi Coronavirus OR SARS-CoV-2 OR SARI OR NCP OR Novel Coronavirus Pneumonia OR COVID{14}} OR Wuhan pneumonia".

Odabir studije Nakon uklanjanja duplikata studija, jedan od autora je pregledao sve zapise na osnovu njihovih naslova kako bi identifikovao relevantne studije. Pacijenti, tip studije, intervencije nisu bili ograničeni. Irelevantne studije su isključene. Ekstrakcija podataka Elektronski obrazac za ekstrakciju podataka je prilagođen iz ChiCTR registracijskih stavki, razvijenih u Microsoft Excelu 2007. Sastavljeni obrazac uključuje opšte informacije o registraciji, kao što su datum objavljivanja, kontakti, glavni istraživač, sponzor, saradnici, cilj, vrsta studije, kriterijumi uključivanja, kriterijumi isključenja, veličina uzorka. Informacije o intervencijama, primarnom ishodu i sekundarnom ishodu također su bile detaljne u obrascu za ekstrakciju podataka. Saradnici studija registrovani u ChiCTR-u se računaju kroz stavku "istraživačke lokacije". A pacijenti su prema kriterijima podobnosti podijeljeni na "potvrđene", "sumnjive" i "visokorizične". Dva autora (Xuxu Wei, Mengzhu Zhao) su nezavisno izdvojili podatke iz članaka. Svi izdvojeni podaci su predstavljeni, upoređeni i diskutovani.

EFEKTI CISTANCHE: POBOLJŠATI IMUNITET

Rezultati

Povećana registracija Postoji 209 uključenih registrovanih kliničkih ispitivanja, koja se sastoje od 66 (31,6 posto) studija vezanih za tradicionalnu kinesku medicinu (TCM) i 143 (68,4 posto) studija koje se ne odnose na TCM. Slika 1 pokazuje kako je rastao kumulativna količina registracije. Količina je kontinuirano rasla od 31. januara.

Distribucija registra

U ChiCTR-u je registrovano 176 (84,2 posto) kliničkih ispitivanja, a na ClinicalTrials.gov 33 (15,8 posto) ispitivanja. Svi ostali registri kliničkih ispitivanja koje je prihvatio ICMJE ne sadrže informacije o registraciji COVID-19. 33 od 32 klinička ispitivanja registrovana na ClinicalTrials.gov provode se u Kini.

Vrsta studije Među 209 kliničkih studija, bilo je 152 (72,7 posto) intervencijskih ispitivanja, 46 (22.0 posto) opservacijskih studija, 9 (4,3 posto) dijagnostičkih testova i 2 (1,0) posto ) osnovna istraživanja. Što se tiče specifičnog tipa studije, bilo je 5 studija s jednom rukom,110 (98 randomiziranih kontroliranih i 12 nerandomiziranih kontroliranih) 2-pokusa s paralelnim grupama, 37 (32 randomizirana kontrolirana i 5 nerandomiziranih kontroliranih) ispitivanja sa višestrukim paralelnim grupama, 7 kohortnih studija, 1 studija slučaj-kontrola, ostatak opservacionih studija nije registrovao specifičan tip studije. Zanimljivo je da su 2 ispitivanja postavila "aktivni komparator", 4 ispitivanja koristila "praznu kontrolu", 1 pokus koristi "historijsko poređenje", a 2 ispitivanja su napravila dizajn studije iz stvarnog svijeta (RWS).

Vrijedi napomenuti da su 8/9 preventivnih studija i svih 7 rekonvalescentnih studija ispitivanja vezana za TCM, što ukazuje da TCM može igrati važnu ulogu u prevenciji, kontroli i oporavku od epidemije. To odražava prednosti TCM-a u upravljanju epidemijom.

Pacijenti i ciljevi

Prema ciljevima i kriterijima prihvatljivosti studija, 152 intervencijska ispitivanja podijeljena su u tri kategorije: preventivna ispitivanja, terapijska ispitivanja i rekonvalescentna ispitivanja. Bilo je 9 (ukupno 4,3 posto) preventivnih ispitivanja, 136 (ukupno 65,1 posto) terapijskih ispitivanja i 7 (ukupno 3,3 posto) rekonvalescentnih ispitivanja.

Intervencije studija

Među 143 intervencijska ispitivanja na potvrđenim ili sumnjivim slučajevima, spomenute intervencije uglavnom uključuju 1. Antivirusne lijekove, kao što su lopinavir/ritonavir tablete, oseltamivir, abidol, remdesivir, hidroksihlorokin i tako dalje; 2. Biološki preparat, kao što je interferon a-1b, humani imunoglobulin (pH4) za intravenoznu injekciju, rekonvalescentna plazma, mezenhimalne matične ćelije (MSC); 3. Glukokortikoidi, kao što je metilprednizolon; 4. TCM injekcija, kao što je Xuebijing injekcija, Tanreqing injekcija, Xiyanping injekcija, Reducirajuća injekcija; 5. Fiksne TCM formule ili kineska patentirana medicina, kao što su Lianhua Qingwen kapsule/granule, Shuanghuanglian oralna tekućina, Jinye Baidu granule; 6. Tretman diferencijacije sindroma TCM: 7 Druge mjere intervencije, kao što su Tai Chi, atomizer vodonik-kiseonik, vitamin C i tako dalje (Slika 2).

Mere ishoda

Postoje velike razlike u primarnim ishodima uključenih studija i nerazuman dizajn ishoda je uobičajen. Među 152 interventne studije, 40 studija je postavilo više od 3 primarna ishoda, od kojih je 19 studija postavilo više od 3 primarna ishoda bez postavljanja sekundarnih ishoda.

Izvanredni podaci TCM-a

Studije vezane za TKM su naglo povećavane do 2. februara, kada je registracija dostigla 20 (76,9 posto u to vrijeme), dok je registracija studija koja se ne odnose na TCM iznosila 6 (23,1 posto u to vrijeme). Istraživači ovih studija vezanih za TCM uglavnom dolaze iz institucija Pekinga ili Guangzhoua. Vrijedi napomenuti da su 8 od 9 preventivnih studija i svih 7 rekonvalescentnih studija, 2 studije u stvarnom svijetu studije vezane za TCM.

EFEKTI CISTANCHE: PROTIVUPALA

Diskusija

Čitajući uključene informacije o registraciji kliničkih istraživanja i gornju analizu podataka, možemo izvući sljedeće zaključke: S napretkom prevencije i kontrole epidemije, broj registrovanih kliničkih ispitivanja nastavlja rasti. U ovoj fazi, klinička istraživanja i dalje uzimaju liječenje COVID-19 kao glavni sadržaj, kako bi se istražio efikasan tretman, što ukazuje da je upravljanje epidemijom još uvijek u kritičnom periodu, a postojeća smjernica za dijagnozu i liječenje zahtijeva visoke kvalitetni klinički dokazi koji podržavaju. Broj preventivnih i rekonvalescentnih studija ukazuje na to da je TKM možda imao važnu ulogu u prevenciji, kontroli i oporavku od epidemije, što odražava prednosti TKM-a u upravljanju epidemijom [3]. Elite u oblasti TKM-a pokazale su snažan smisao za naučno istraživanje u ranoj fazi epidemije. Naučnici s Kineske akademije kineskih medicinskih nauka, bolnice Dongzhimen pridružene Univerzitetu kineske medicine u Pekingu, univerziteta TCM u Guangzhouu i drugih institucija aktivno su osmislili i organizirali klinička istraživanja, koja su imala vodeću ulogu u registraciji i provođenju ispitivanja vezanih za TCM. Osim toga, oblici TCM intervencijskih mjera su bogati, imaju nisku stopu ponavljanja registrovanih interventnih mjera. Međutim, ukupan broj kliničkih ispitivanja vezanih za TKM je još uvijek manji od broja ispitivanja koja nisu povezana s TCM, što odražava trenutnu situaciju da je volumen TKM-a mnogo manji od onog u zapadnoj medicini.

Registracija velikog broja studija nije po principu registracije u mjestu implementacije, odnosno sprovedena je u Kini, već je upisana u strani registar kliničkih ispitivanja. Istraživači bi trebali prepoznati da je ICMJE priznao ne samo ClinicalTrials.gov, UMIN-CTR, EudraCT, već i sve primarne registre koje je certificirao SZO ICTRP od juna 2007. Stoga, kao primarni registar SZO ICTRP, klinička ispitivanja registrovana u ChiCTR su takođe priznato od strane međunarodnih časopisa. Istovremeno, treba ponoviti da je pogrešno mišljenje da je "svrha registracije kliničkih ispitivanja objavljivanje članaka". Registracija kliničkih ispitivanja je primarna karika transparentnog izvještavanja o kliničkim ispitivanjima. To je važan dio etike medicinskog istraživanja, kao i odgovornost i obaveza istraživača [4]. Otkrili smo da nekolicina istraživača može imati nesporazume o nekim konceptima kliničkih ispitivanja. Na primjer, evidentni su problemi u popunjavanju stavki "sponzor", "Odgovorna strana" i "saradnik"; kriterijumi za uključivanje su preširoki, a kriterijumi za isključenje su popunjeni sa "nema"; neprikladni izrazi kao što je "eksperimentalna grupa" se koriste u grupisanju; opis intervencijskih mjera je previše nejasan, kao što su "liječenje prema smjernicama", "TCM", "antivirusni tretman"; postavljanje ishoda je nerazumno; "studija slučaj-kontrola" ili "kohortna studija" popunjena je u dizajnu studije, ali je opisana "intervencija".

Postavljanje blanko kontrole donijet će etičke probleme u ispitivanje, posebno u interventnim ispitivanjima dijagnosticiranih pacijenata. Iako postoji nekoliko ispitivanja koja koriste blanko kontrolu, odjel za etičko odobrenje bi trebao obratiti pažnju na to. Uprkos hitnom stanju epidemije, nije prikladno snižavati etičke standarde za odobravanje istraživanja. Ispitivanja koja su odobrena brzim etičkim pregledom treba kontinuirano pratiti [5].

Nerazumna postavka ishoda donijet će probleme u interpretaciji rezultata istraživanja [6], otežati poređenje sličnih istraživanja i ometati provođenje visokokvalitetnih sekundarnih istraživanja. Iracionalan dizajn primarnog ishoda također sugerira da mogu postojati problemi u određivanju veličine uzorka ovih studija [7]. Nedavni rad SZO i kineskih istraživača na izgradnji glavnog protokola o kliničkim ispitivanjima doprinijet će poboljšanju mjera ishoda u dizajnu kliničkih ispitivanja[8-10].

Kao što je gore spomenuto, mnogim istraživačima nije jasno koncept kliničkih ispitivanja, a metodološki kvalitet dizajna kliničkih ispitivanja zahtijeva poboljšanje. Problemi u registraciji podataka kliničkih ispitivanja uključuju sve aspekte kliničkih ispitivanja, što ne samo da otežava transparentno izvještavanje o kliničkim ispitivanjima, već i provođenje kliničkih ispitivanja, kontrolu kvalitete, prikupljanje i upravljanje podacima, te izvještavanje o rezultatima ispitivanja, uzrokujući gubitak resurse. Klinički istraživači na prvoj liniji trebali bi biti svjesni važnosti metodologa u dizajniranju kliničkih ispitivanja.

U kliničkim ispitivanjima tipa studije, „zlatni standard“ randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT) i dalje zauzimaju najveći udio. Iako su RCT-ovi na najvišem nivou dokaza u originalnoj studiji, u isto vrijeme, strogi nivo kontrole pristranosti RCT-ova donosi visoku cijenu, velike poteškoće u radu i lošu ekstrapolaciju [11]. Vjerovatnije je da će RCT-ovi biti blokirani u trenutnoj hitnoj situaciji epidemije.

Nasuprot tome, jednoručni test je prihvatljiv dizajn u nedostatku drugih pouzdanih dokaza [12]. Iako jednoručno ispitivanje obično postavlja nestrogu kontrolu, rad testa s jednom rukom bliži je kliničkoj praksi i štedi resurse. Također, primjena istraživačkih koncepata iz stvarnog svijeta u dizajnu ispitivanja na neki način prevazilazi nedostatak ekstrapolacije RCT-a [13]. Ako je pristrasnost pravilno kontrolirana, dobro osmišljene opservacijske studije također nam mogu pružiti vrijedne dokaze [14]. Malo je ovih vrsta studija registrovano, istraživači bi trebali biti svjesni toga i dizajnirati klinička ispitivanja u skladu sa statusom kliničke prakse u epidemiji.

EFEKTI BILJKE CISTANCHE: POBOLJŠAVAJU IMUNITET

Zaključak

Kliničko ispitivanje je primarni pristup proizvodnji kliničkih dokaza i važan dio kliničkog naučnog istraživanja. Trenutno se povećava potražnja za provjerom kliničke učinkovitosti kroz klinička ispitivanja, ali previše je kliničkih ispitivanja osmišljenih sa niskim metodološkim kvalitetom. U kritičnom periodu epidemije, dizajnu kliničkog ispitivanja, uključujući TCM, potrebna je stroga metodološka kontrola i fino upravljanje kako bi se proizveli pouzdani visokokvalitetni dokazi i dali odgovarajući doprinosi za suzbijanje epidemije.

Reference

1 Nacionalna zdravstvena komisija Narodne Republike Kine. [Internet]. Saopštenje Nacionalne zdravstvene komisije Narodne Republike Kine, br. 1 iz 2020. [citirano 19. februara 2020.]. Dostupno na: (kineskom)

2. ICMJE. [Internet]. Koji su registri ispitivanja prihvatljivi za ICMJE?. [citirano 19. februara 2020.].

3. Nacionalna zdravstvena komisija Narodne Republike Kine. [Internet].Plan dijagnoze i liječenja COVID-19 (probno šesto izdanje). [citirano 19. februara 2020.]. (kineski)

4. Wu TX, Minawaer A, Hao Y, et al. Posljednjih deset godina registracije kliničkog ispitivanja u Kini: status i izazov. Chin J Evid-Based Med 2018, 18:522-525. (kineski)

5. Zhang HH.[Internet]. Etička razmišljanja za provođenje istraživanja u vezi sa 2019-nCoV tokom vanredne situacije u javnom zdravstvu. [citirano 19. februara 2020.]. (kineski)

6. Moher D, Hopewell S, Schulz KF, et al. CONSORT 2010 objašnjenje i razrada: ažurirane smjernice za izvještavanje o paralelnim grupnim randomiziranim ispitivanjima.BMJ 2010, 340: c869.

7. Doktorsko društvo integrativne medicine, Kinesko udruženje doktora medicine (DSIM/CMDA), Stručni komitet za medicinu zasnovanu na dokazima Kineskog udruženja integrativne medicine, Smjernice za kliničke istraživačke metode integrirane tradicionalne i zapadne medicine. Chin J Integr Trad West Med 2015, 35:901-932. (kineski)

8. Hu JY, Zhang XY, Zhao C, et al. Glavni protokol primijenjen na prevenciju i liječenje tradicionalne kineske medicine za koronarne bolesti srca: ideje i metode optimizacije zasnovane na dokazima. Chin J Evid-Based Med 2019, 19:102-106. (kineski)

9. Svjetska zdravstvena organizacija. [Internet]. Svjetski stručnjaci i finansijeri postavljaju prioritete za istraživanje COVID-19. [citirano 19. februara 2020.].

10. Maxmen A. [Internet]. Pokrenuto je više od 80 kliničkih ispitivanja kako bi se testirali tretmani za koronavirus. [citirano 19. februara 2020.].

11. Ahuja AS. Treba li RCT koristiti kao zlatni standard za medicinu zasnovanu na dokazima? Istraživanje integrativne medicine 2019, 8:31-32.

12. Grayling MJ, Mander AP. Da li jednostruka ispitivanja imaju ulogu u planovima razvoja lijekova koji uključuju randomizirana ispitivanja? PHARM STAT 2016, 15:143-151.

13. Tian F, Xie YM. Studija iz stvarnog svijeta: potencijalni novi pristup evaluaciji učinkovitosti intervencija tradicionalne kineske medicine. J Chin Integr Med. 2010, 8:301-306. (kineski)

14. Chen W, Fang SN, Liu JP, et al. Razvoj i status međunarodnog sistema klasifikacije dokaza medicine zasnovane na dokazima. Chin J Integr Trad West Med 2017, 37:1413-1419.

EFEKTI DODATAKA CISTANCHE: POBOLJŠAVAJU IMUNITET