Endotelni glikokaliks kao meta ishemije i reperfuzijske ozljede u transplantaciji bubrega—kuda smo do sada otišli?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Anila Duni¹, Vassilios Liakopoulos², Vasileios Koutlas³, Charalampos Pappas¹, Michalis Mitsis³ i Evangelia Dounousi^1,*

sažetak:

Oštećenje endotelnog glikokaliksa kao posljedica ishemije i/ili reperfuzijske ozljede (IRI) nakonbubregtransplantacijaje došao u centar pažnje istraživanja zbog potencijalne povezanosti sa odgođenom funkcijom transplantata, akutnim odbacivanjem kao i dugotrajnom disfunkcijom alografta. Dezintegracija endotelnog glikokaliksa izazvana IRI je ključni događaj koji izlaže denudirane endotelne ćelije daljem inflamatornom i oksidativnom oštećenju. Cilj našeg pregleda je da predstavimo trenutno dostupne podatke okompleksveze između otpuštanja komponenti glikokaliksa, kao što su sindekan-1, hijaluronan, heparan sulfat i CD44 sa aktivacijom složenih odgovora imunog sistema, uključujući receptore slične naplati, citokine i proinflamatorne transkripcione faktore. Prikazani su i dokazi o načinima zaštite endotelnog glikokaliksa i naknadnom održavanju endotelne permeabilnosti, kao i novi nefroprotektivni molekuli kao što je sfingozin{4}} fosfat (S1P). Iako napredak u tehnologiji omogućava vizualizaciju i analizu endotelnog glikokaliksa, trenutno dostupni dokazi su uglavnom eksperimentalni. Stalni napredak u razumijevanju složenog utjecaja IRI-a na endotelni glikokaliks otvara novu eru istraživanja u oblastiorgantransplantacijaa kliničke studije su od najveće važnosti za budućnost.

Ključne riječi: bubregtransplantacija; endotelni glikokaliks; ishemija i/ili reperfuzijska povreda; upala; imune reakcije

Cistanche tubulosa sprječava bolest bubrega, kliknite ovdje da biste dobili uzorak

1. Uvod

Bubregtransplantacija, tretman izbora za završnu fazububregbolest, povezana je sa značajnim poboljšanjima u prognozi pacijenata, uključujući preživljavanje, kardiovaskularne ishode i kvalitet života, u poređenju sa dijalizom [1,2]. Unatoč održivim trendovima poboljšanja koji se odnose na dugotrajno preživljavanje alografta bubrega, stope kroničnog gubitka transplantata nakon prve godine nakontransplantacijaostaju značajne [3,4]. Osim imunoloških krivaca, uključujući nepodudaranje i senzibilizaciju humanog leukocitnog antigena (HLA), vrstu donora bubrega, dugotrajnu imunosupresiju, kao i komorbiditete kao što su arterijska hipertenzija i dislipidemija, velike studije sugeriraju da su perioperativni faktori uključeni u povećani rizik od dugotrajni neuspjeh alografta [5–11]. Ishemija i/ili reperfuzijska povreda (IRI) u bubregutransplantacijaje u prvom planu kao kritični faktor rizika povezan ne samo s ranim komplikacijama kao što je odgođena funkcija grafta u kontekstu postishemične akutne tubularne nekroze, već i s akutnim odbacivanjem i dugotrajnom disfunkcijom alografta [12]. IRI je, barem u određenoj mjeri, neizbježan fenomen koji se javlja tokom transplantacije bubrega. Iako pojam u svojoj srži označava poremećaj krvnog srodnika, ipak postoji mnoštvo isprepletenih patofizioloških puteva koji su u osnovi složenih patoloških i kliničkih implikacija ovog entiteta [13–15].

U literaturi postoji obilje informacija o tomebubregIRI, uključujući brojne eksperimentalne i kliničke studije koje pokušavaju da rasvijetle zamršene mehanizme uključene u njegovu patogenezu, kao i njegove glavne mete, vaskularni endotel i bubrežne tubularne epitelne ćelije. Između ostalog, negativno nabijena struktura nalik gelu bogata ugljikohidratima poznata kao endotelni glikokaliks, koja se nalazi na granici između krvi i endotela, došla je u centar pažnje opsežnih istraživanja, zbog svoje fundamentalne uloge u održavanju endotelne homeostaze. . Glikokaliks se ne bi trebao smatrati samo mješavinom proteoglikana, glikoproteina i glikolipida. Ima ključnu modulacijsku ulogu u funkciji endotela, ne samo zbog svojih biomehaničkih svojstava koja reguliraju transdukciju posmičnog naprezanja u endotel, već i zbog svog sastava, koji uključuje proteine ​​uključene u vezivanje i migraciju stanica, faktore rasta, hemokine, medijatore oksidativni stres i faktori koagulacije [16].

2. Ciljevi i metode

Cilj našeg pregleda je da predstavimo trenutno dostupne podatke o složenim vezama između oslobađanja komponenti glikokaliksa, kao što su sindekan-1, hijaluronan, heparan sulfat i CD44 sa aktivacijom složenih odgovora imunološkog sistema, uključujući poput receptora, citokina i proinflamatornih transkripcionih faktora. Prikazani su i dokazi o načinima zaštite endotelnog glikokaliksa i naknadnom održavanju endotelne permeabilnosti, kao i novi nefroprotektivni molekuli kao što je sfingozin{4}}fosfat (S1P). U skladu s tim, pretražili smo elektronske baze podataka uključujući PubMed, Medline i Cochrane za sve publikacije o čvrstim organima.transplantacijailibubreg/transplantacije bubrega, te ishemije i reperfuzijske ozljede i akutnebubregpovrede i endotelni glikokaliks, sindekan, hijaluronan, heparan sulfat, CD44, do novembra 2020. Uključili smo i eksperimentalne i originalne kliničke studije. Osim toga, ručno smo pretražili reference svake relevantne studije i pregledali članke za dodatnu publikaciju.

3. IRI na prvi pogled

Ishemija i reperfuziona povreda predstavlja nepromenljiv i veliki izazov tokom perioperativnog perioda ububregtransplantacija. Vremenski put događaja koji određuju opseg IRI u ovom okruženju, od moždane smrti i povezane hiperaktivnosti simpatičkog nervnog sistema, do tople ishemije nakon stezanja bubrežnih sudova i hladne ishemije nakon hlađenja transplantata do implantacije grafta i reperfuzije, imaju zajednički nazivnik koji je definiran smanjenom opskrbom bubrežnog tkiva kisikom i hranjivim tvarima [13]. Prelazak na anaerobnu glikolizu ne uspijeva zadovoljiti energetske zahtjeve bubrežnih stanica, što dovodi do curenja enzima lizosoma zbog poremećaja lizosomske membrane, inhibicije aktivnosti Na plus /K plus /ATPaze i preopterećenja kalcijem unutar citoplazme [ 14,17–19]. Paradoksalno, sam proces reperfuzije u okruženju ovog ishemijskog miljea podstiče stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i aktivaciju intracelularnih proteolitičkih enzima ovisnih o kalciju, čime se produžava dalja oštećenja [20,21]. Pojednostavljeni pristup opisan gore je univerzalni proces zajednički za sve ćelije izložene ishemijskom okruženju; međutim, to uključuje učešće i integraciju nekoliko različitih ćelijskih i molekularnih puteva, uključujući programe ćelijske smrti kao što su autofagija, nekroptoza i apoptoza, aktivacija proinflamatorne kaskade, endotelna disfunkcija koja se manifestuje kao povećana ekspresija vazoaktivne molekularne i vaskularne adleshe i pojačavanje oksidativnog stresa [22–28].

Urođeni imuni sistem i u specifičnoj aktivaciji receptora sličnih naplati (TLR)—4 na bijelim krvnim zrncima, kao i na endotelnim i bubrežnim tubularnim stanicama igra ključnu ulogu u IRI, što dovodi do kaskade povećane ekspresije proinflamatornih transkripcijskih faktora , NF-kB i protein aktivatora 1. Povećana regulacija molekula adhezije, uključujući intracelularnu ćelijsku adhezijsku molekulu (ICAM-1), adhezionu molekulu vaskularnih stanica VCAM-1 i E-selektin, koji olakšavaju migraciju i infiltraciju leukocita , dodatno pojačavaju inflamatorni odgovor i aktivaciju imunog sistema [15,29–31]. Pokazalo se da aktivacija TLR-4 potiče oslobađanje glavnih pro-upalnih citokina kao što su interleukin (IL)-6, IL-1, faktor tumorske nekroze (TNF) i kemotaktički medijatori kao što je inflamatorni protein makrofaga-2 (MIP-2) i protein hemoatraktant monocita-1 (MCP-1) [32]. Dodatno, postoji interakcija između TRL signalizacije i sistema komplementa u IRI sa protein kinazama aktiviranim mitogenom (MAPK) koje služe kao lanci povezivanja između dva sistema [15,33]. Nadalje, nakon prepoznavanja ćelijskih ostataka koji se oslobađaju u okruženju ćelijske ozljede, takozvanih molekularnih obrazaca povezanih s opasnošću (DAMP), TLR aktiviraju ne samo upalni odgovor kao što je gore prikazano, već induciraju dendritske stanice da izvedu svoju prezentaciju antigena. ulogu B- i T-limfocita adaptivnog imunog sistema [34]. U okviru IRI, bubrežni TLR-4 prepoznaje među ostalim endogenim ligandima, molekule ekstracelularnog matriksa i glikokaliksa kao što su biglikan, hijaluronan i heparan sulfat [35–37].

Reaktivne vrste kiseonika su ključne komponente patogeneze IRI. Ishemijska deregulacija mitohondrijske funkcije najvjerovatnije uzrokuje izbijanje otpuštanja ROS zbog aktivacije ksantin oksidaze i nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaze nakon reperfuzije i ponovnog uspostavljanja odgovarajuće oksigenacije tkiva. Pojavljuje se neravnoteža između formiranja ROS i reaktivnih azotnih vrsta (RNS) i odgovora endogenog antioksidativnog sistema, što rezultira oksidativnim oštećenjem i daljnjom aktivacijom upale, kao i ekspresijom pro-apoptotičkog medijatora, čime se nastavlja začarani krug [28,38–41] . Pokazalo se da intracelularni metabolički nusprodukti akumulirani tokom faze ishemije, kao što je sukcinat, dodatno ometaju transport mitohondrijalnih elektrona i induciraju stvaranje superoksida [42].

Faktori izazvani hipoksijom (HIF), HIF-1 i HIF-2, su faktori transkripcije koji su zadobili veliku pažnju zbog svoje potencijalno korisne uloge u IRI [15,43]. Von Hippel-Lindau i proteini domena prolil hidroksilaze (PHD) povezani su sa degradacijom HIF-a tokom stanja normoksije [43]. S druge strane, HIF se stabilizuje hipoksijom, čime se reguliše adaptacija tkiva na takve uslove kroz transkripciju ciljnih gena, uključujući one povezane sa glikolizom, proizvodnju angiogenih faktora kao što je VEGF i proizvodnju eritropoetina [43]. Treba napomenuti da HIF-1 pojačava ekspresiju TLR4 u makrofagima kao odgovor na hipoksični stres, dok ROS posreduju u regulaciji HIF-1 kroz različite puteve, uključujući inhibiciju propil hidroksilaza, post-translacionu modifikaciju HIF{{11 }}protein procesom nitrozacije, kao i indirektno učešćem miR-21, miR-210 i inflamatornih medijatora [44,45].

Glavni cilj IRI i pratećih patogenih procesa je vaskularna endotelna disfunkcija, koja se manifestuje oticanjem endotelnih ćelija, degradacijom endotelnog citoskeleta, gubitkom integriteta endotelnog sloja, kao i degradacijom glikokaliksa, što će biti kasnije detaljno razrađeno [46,47]. Kulminacijski događaj je tranzicija endotela u mezenhim (EndMT), tokom koje endotelne ćelije pokazuju fenotip sličan mezenhimskim ćelijama, što se pokazuje povećanom sklonošću povećanju proizvodnje ekstracelularnog matriksa i migratornim svojstvima [48,49].

4. Pregled endotelnog glikokaliksa

Okosnicu endotelnog glikokaliksa čine proteoglikani zajedno sa njihovim polisaharidnim lancima glikozaminoglikana (GAG), kao i glikoproteini i glikolipidi [16,50]. Glavni sastojci GAG-a su heparan sulfat (HS) i hondroitin sulfat (HS) koji su vezani za proteoglikane, dok se hijaluronska kiselina (HA) direktno vezuje za CD44, transmembranski glikoprotein. Porodica sindekana (uključujući sindekan-1, sindekan-2, sindekan-3 i sindekan-4) predstavlja proteoglikane sa jednom transmembranskom domenom, dok je glipikan-1 ekstracelularni glikozilfosfatidilinozitol (GPI)-usidren HS glikoprotein [51]. Dodatno, perlekan i biglikan su rastvorljivi oblici proteoglikana koji se nalaze unutar matriksa glikokaliksa, a da nisu vezani za membranu endotelne ćelije. Pokazalo se da se debljina i sastav glikokaliksa razlikuju između različitih organa, vaskularnih anatomskih mjesta, pa čak i unutar fenestriranih i nefenestiranih kapilarnih slojeva, što zauzvrat može odrediti svojstva heterogenog glikokaliksa [16,52]. Vaskularni smični stres i sfingozin-1-fosfat (S1P), fosfolipid koji učestvuje u signalnim putevima posredovanim receptorima vezanim za G-protein, čini se da su značajne determinante i regulatori strukture i funkcije glikokaliksa [53].

Nadalje, glikoproteini se također smatraju bitnim funkcionalnim sastojcima glikokaliksa, jer doprinose njegovim različitim biološkim funkcijama [51]. Glavne klase glikoproteina uključuju adhezione molekule endotelnih ćelija i komponente sistema koagulacije i fibrinolize [51]. Shodno tome, E-selektin i P-selektin posreduju u interakciji između bijelih krvnih zrnaca i endotelnih ćelija, dok integrini posreduju u interakciji endotela sa komponentama ekstracelularnog matriksa [54,55]. ICAM-1 i -2, kao i VCAM-1, pripadaju superfamiliji imunoglobulina transmembranskih glikoproteina koji služe kao ligandi za integrine na bijelim krvnim zrncima i trombocitima, čime učestvuju u prometu leukocita, uključujući regrutaciju i ekstravazaciju na upaljena mjesta [51,56]. Receptor von Willebrandovog faktora ili na neki drugi način kompleks glikoproteina Ib-IX–V i trombomodulin, kofaktor trombina i prirodni antikoagulant predstavljaju, između ostalog, membranski vezane proteine ​​endotelnog glikokaliksa s regulatornom ulogom u koagulaciji i fibrinolizi.

Osim proteina usidrenih na ćelijskoj membrani, postoji obilje brojnih molekula različitog porijekla (npr. plazma, endotelne ćelije, itd.) koji se nalaze u mikrookruženju glikokaliksa. Ove rastvorljive komponente uključuju enzime koji pripadaju odbrambenom sistemu organizma protiv ROS (superoksid dismutaze), interleukina, faktora rasta fibroblasta (FGF) i transformacionog faktora rasta b (TGFb), LDL lipaze i članova kaskade koagulacije kao što je antitrombin III i inhibitor faktora tkivnog puta [51].

Priznavanje složenosti endotelnog glikokaliksa čini ga jednostavnim za razumijevanje njegovih pleiotropnih svojstava kao pretvarača sila vaskularnog posmičnog stresa u endotelne stanice, regulatora vaskularne permeabilnosti, modulatora upalnih odgovora i oksidativnog stresa, kao i regulatora oksidativnog stresa. hemostaza [51].

Eksperimentalni podaci u literaturi sugeriraju da je endotelni glikokaliks značajna komponenta barijere glomerularne filtracije [16]. Dakle, ne samo da njegova mreža negativno nabijenog GAG-a i ostataka glikoproteina sijalične kiseline pruža barijeru selektivnu na naboj i veličinu, već je pokazano da su glomerularne endotelne fenestre ispunjene HA, što sprječava albumin da prelazi preko zida glomerularne kapilare. [52,57]. Endotelna delecija hijaluronan sintaze 2 (Has2) kod miševa povezana je s mezangiolizom, razrjeđivanjem glomerularnih kapilara, glomerulosklerozom i albuminurijom, nalazima s direktnim implikacijama na nekoliko modela bolesti, uključujući dijabetičku nefropatiju [57].

Slično, čini se da su miševi s nedostatkom enzima N-deacetilaza-N-sulfotransferaze (Ndst), koji modulira HS strukturu, zaštićeni od priliva glomerularnih leukocita, u eksperimentalnom modelu anti-glomerularnog nefritisa bazalne membrane [58].

Nadalje, pokazalo se da su HA, HS i glipikan-1 potrebni za vazoaktivni odgovor endotelnih stanica na stres smicanja i specifično kroz prijenos sila na aktinski citoskelet, kao i kroz endotelnu sintazu dušikovog oksida ( eNOS) aktivacija i stvaranje dušikovog oksida (NO) [53,59,60].

Treba napomenuti da je proces proučavanja endotelnog glikokaliksa ex vivo i in vitro izazovan zadatak zbog njegove krhkosti strukture kao i tehničkih poteškoća u pripremi rezultata. Cirkulirajući markeri endotelnog glikokaliksa mogu poslužiti kao atraktivna alternativa, kao što se događa s patološkim izlučivanjem glikokaliksa u različitim modelima bolesti [16].

5. IRI i oštećenje glikokaliksa u transplantaciji bubrega

Oštećenje endotelnog glikokaliksa i srodna endotelna disfunkcija kao posljedica IRI, uobičajena je za nekoliko modela bolesti. U skladu s tim, oba stanja generalizirane ishemije koja se javljaju kod srčanog zastoja i raznih tipova šoka ili ishemije lokalnih organa, poput infarkta miokarda i revaskularizacije, karakteriziraju se direktnim ili indirektnim dokazima degradacije endotelnog glikokaliksa [61]. Isto tako, ishemijski akutnibubregozljeda (AKI) i IRI u transplantaciji bubrega koja se manifestira odgođenom funkcijom transplantata, dijele zajedničke patofiziološke osobine, a oštećenje glikokaliksa je jedno od njih (Slika 1).

5.1. IRI izazvano izlučivanje endotelnog glikokaliksa bubrega

Dezintegracija glikokaliksa izazvana IRI je ključni događaj koji izlaže denudirane endotelne ćelije daljem inflamatornom i oksidativnom oštećenju. Dokazi sugeriraju da je izlučivanje glikokaliksa uobičajena pojava i da je u korelaciji s ozljedom transplantata u transplantaciji jetre i pluća [62–65]. Dakle, nivo sindekana-1 u plazmi značajno povećava sljedeću reperfuziju tokom ortotopske transplantacije jetre i štoviše, predviđa superponiranje posttransplantacijskog AKI stadijuma 2 ili 3 unutar 48 sati nakon reperfuzije [62]. Prema novijim podacima, oštećenje glikokaliksa se ugrađuje u transplantate ljudske jetre već tokom očuvanja grafta, na šta ukazuje povišeni nivo sindekana- 1 u efluentima jetrenih transplantata, što je dalje povezano sa efluentnim koncentracijama markera oštećenja jetre, kao i sa povećanim rizikom za razvoj rane disfunkcije alografta [63].

Isto tako, povećane koncentracije produkata razgradnje endotelnog glikokaliksa, kao što su sindekan-1, hijaluronan, heparan sulfat i CD44, otkrivene su u perfuzatu ljudskih i svinjskih pluća koja su podvrgnuta ex vivo perfuziji pluća, novoj tehnici koja ima za cilj poboljšati transplantaciju funkcija u transplantaciji pluća [64]. Pokazalo se da je smanjen nivo hijalurona u perifernoj krvi davalaca pluća nezavisno povezan sa verovatnoćom da su pluća prihvatljiva za transplantaciju, dok su visoki nivoi sindekana u plazmi{3}} i kod davalaca pluća i kod primaoca bili povezani sa primarnom disfunkcijom transplantata [ 65]. Eksperiment autotransplantacije pluća kod svinja otkrio je snižene nivoe sindekana-1 i heparan sulfata u plućnom tkivu, zajedno s povećanim nivoima u uzorcima plazme nakon nakupljanja plućne arterije i nakon toga nakon reperfuzije, što je dodatno praćeno aktivacijom neutrofila i povećanom ekspresijom adhezioni molekuli [66].

Aktivacija kaskade komplementa je direktno implicirana u oštećenju bubrežnog tkiva u okruženju IRI uzrokujući endotelnu aktivaciju sa povećanom ekspresijom VCAM-1 i regrutacijom inflamatornih ćelija [67–69]. U modelu IRI induciranog u jednombubregkod miševa, farmakološka blokada C5 rezultirala je smanjenim izlučivanjem glikokaliksa endotela bubrega, što se manifestira očuvanom ekspresijom renalnog vaskularnog HS i smanjenim nivoom cirkulirajućeg sindekana-1 i hijalurona [69].

Ububregtransplantacija, mjerenje koncentracija sindekana-1 i heparan sulfata nakon 5 minuta nakon reperfuzije bubrega od DCD-a pokazalo je povećanje nivoa u transplantiranoj bubrežnoj veni u odnosu na sistemsku arterijsku cirkulaciju [70]. Zanimljivo je da je funkcija grafta prvog dana nakon transplantacije bila obrnuto povezana sa bubrežnim efluksom sindekana-1 5 minuta nakon reperfuzije.

Komponente glikokaliksa se cijepaju s površine endotelnih stanica pomoću raznih matriksnih proteinaza, poznatih kao "šedaze". Matriks metaloproteinaze (MMP) su velika porodica proteolitičkih endopeptidaza, koje razgrađuju kolagen i druge proteine ​​ekstracelularnog matriksa, vršeći tako mnoštvo esencijalnih fizioloških funkcija, od zacjeljivanja rana do angiogeneze [71]. Postoji veliki broj dokaza koji impliciraju MMP u akutnom oblikububregpovrede i fibrozebubregmodeli bolesti u nativnim i transplantiranim bubrezima [72–76]. Različiti MMP su identificirani kao rani biomarkeri teške AKI, dok se s druge strane sugerira da promovišu regeneraciju bubrežnih tubulara nakon AKI [73]. U eksperimentalnom modelu IRI-povezanog AKI-a izazvanog kod miševa, aktivnosti MMP- 2 i MMP-9, kao i ozbiljnost AKI-ja povećavaju se s povećanjem trajanja ishemije. Dodatno, ekspresija MMP-2 u peritubularnim kapilarama vanjske medule, u korelaciji sa apoptozom i nekrozom vanjske moždine [73]. Slično, ispitivanje perfuzata iz humanih perfuziranih bubrega pokazalo je značajno veće nivoe MMP-2 i MMP-9 u perfuzatu od donatora Donacije nakon Circulatory Determination of Death (DCDD) u odnosu na donatore nakon moždane smrti (DBD ) [77]. Nadalje, treba napomenuti da su nivoi MMP-2 i MMP-9 bili približno duplo u DGF bubrezima u poređenju sa ne-DGF bubrezima [77]. Uporedivi rezultati iz perfuzata pluća tokom ex vivo perfuzije ljudskih pluća pokazali su snažnu pozitivnu korelaciju između aktivnosti MMP-2 i povećanog sindekana-1 i koncentrata hijalurona [65].

Povećana koncentracija MMP-9 u urinu prvog dana nakon operacijebubregPokazalo se da transplantacija korelira ne samo s tubularnom atrofijom i fibrozom u biopsijama bubrega urađenim 3 i 12 mjeseci nakon transplantacije, već i sa ranom i dugotrajnom disfunkcijom grafta [78]. Pored toga, pacijenti sa DGF, koji je direktan klinički ishod IRI, pokazuju više nivoe u urinu inhibitora tkiva matriks metaloproteinaze (TIMP)-1 i TIMP-2 [78].

Osim degradacije ekstracelularnog matriksa, endotelnog glikokaliksa i kolagenske bazalne membrane tipa IV glomerula, čini se da MMP-9 također posjeduje direktna pro-upalna svojstva kroz aktivaciju IL-8 i peptid koji aktivira neutrofile (ENA) −78 iz epitelnih ćelija endotelnog porekla [79].

Treba napomenuti da je otkriveno da oslobađanje sindekana posredovano MMP-om doprinosi poremećaju endotelnog glikokaliksa kao što se dešava u različitim entitetima, uključujući dijabetes melitus i druga proinflamatorna stanja [80,81]. Dodatno, bilateralni renalni IRI kod miševa s nedostatkom sindekana-1 u poređenju sa miševima divljeg tipa je povezan sa povećanim brojem makrofaga i miofibroblasta, kao i ozljedom tubula [82]. Nadalje, nekoliko eksperimentalnih podataka podržava da MMP-7 oslobađanje sindekan-1/CXCL1 kompleksa sa različitih ćelijskih površina stimuliše aktivaciju i migraciju neutrofila u različitim tkivima [83].

GAG lanci sindekana-1 djeluju kao vezivna mjesta za faktor rasta hepatocita (HGF) i posreduju u interakciji HGF-a sa njegovim specifičnim receptorom, mezenhimsko-epitelnim prijelaznim faktorom (c-Met). Zauzvrat, pokazalo se da HGF receptor zajedno sa svojim nizvodnim efektorima, AKT i kinazom glikogen sintaze-3 (GSK-3) igra renoprotektivnu ulogu u AKI [81,84]. Farmakološka inhibicija izlučivanja sindekana-1 u okruženju IRI aktivira fosforilaciju c-Met/AKT/GSK-3 signalnog puta, čime se dodatno podržava važna uloga sindekana-1 kao koreceptora za HGF da ublaži apoptozu i upalu kod IRI [85]. Dakle, primjena GM6001, inhibitora sheddase kod miševa s AKI izazvanim IRI, umanjila je stimulativni efekat IRI na nivoe IL-6 i TNF mRNA, kao i inhibirala izlučivanje sindekana-1 i apoptozu proksimalnih tubularnih ćelije [85].

S obzirom da reaktivne vrste kiseonika zauzimaju ključnu i zajedničku poziciju u patogenezi nekoliko modelabubregbolesti, bilo bi jednostavno priznati njihovu ulogu u razrjeđivanju i degradaciji mikrovaskularnog endotelnog glikokaliksa izazvanog IRI [86–88]. Stoga, dostupni eksperimentalni dokazi sugeriraju da ROS ne utječu na biosintezu komponenti glikokaliksa, već direktno uzrokuju izlučivanje glikozaminoglikana koji sadrže heparan sulfat. U skladu s tim, izloženost uslovno besmrtnih ljudskih endotelnih ćelija vodikovom peroksidu bila je povezana sa povećanim nivoima radioaktivno obeleženih frakcija glikozaminoglikana u ćelijskom supernatantu, kao što je prikazano tečnom hromatografijom i tehnikama imunofluorescencije [87]. Slično, pojačavanje oksidativnog stresa je povezano sa stimulacijom ekspresije i aktivnosti MMP-2 i MMP-9, smanjenjem regulacije TIMP-1 i TIMP-3, i izlučivanjem ekstracelularni domen sindekana-1 sa površine endotelnih ćelija [88].

Molekuli sindekana, a posebno sindekan-1, su opsežno proučavani u karcinogenezi zbog svojih proangiogenih svojstava posredovanih modulacijom VEGF-VEGFR-2 signalizacije [89]. Imunofluorescentno bojenje i analiza ko-imunoprecipitacije glomerularnih kultura pokazali su da sindekan-1 ko-lokalizuje i interaguje sa VEGFR receptorom (VEGFR)-2 u endotelnim ćelijama in vivo i in vitro, tako da, zapravo, služi kao e VEGFR koreceptor [90]. Primjetno, Western blotting analiza životinjskih modela sa hipoksijom izazvanom ishemijskom AKI pokazala je smanjenu ekspresiju sindekana-1 u glomerularnim endotelnim stanicama, što je bilo povezano s aktivacijom kaspaze-3, posredovane apoptozom endotelnih stanica. Smanjenje regulacije sindekana-1 u ishemijskim glomerulima spriječilo je klatrinom posredovanu VEGF-zavisnu endocitozu VEGFR-2 i kao posljedicu VEGF signalizaciju, što je dovelo do disfunkcije endotelnih stanica i apoptoze [90]. VEGF signalizacija koja je neophodna za zaštitu mikrovaskularne strukturebubrezije smanjeno reguliran u uvjetima bubrežne IRI [91,92]. Nedavni dokazi iz longitudinalne studije primalaca transplantiranih bubrega kao i životinjskih modela pokazali su da povećani nivoi rastvorljive tirozin kinaze 1 (sFlt-1), prirodnog cirkulirajućeg antagonista VEGF-a, koreliraju sa smanjenom peritubularnom kapilarnom površinom nakon IRI kao i sa većim rizikom od odgođene funkcije grafta i odbacivanja grafta, poremećene funkcije grafta i smrti [93].

S obzirom na svojstvo sindekana{0}} vezivanja faktora rasta i citokina, bilo bi jednostavno shvatiti trenutne dokaze koji povezuju povećan epitelni sindekan-1 u bubrežnim alograftima sa nižim intersticijskim upalom, proteinurijom i nivoima kreatinina u serumu. kao poboljšano preživljavanje alografta [83].

Ipak, treba napomenuti da su dostupni dokazi u vezi sa uključenošću komponenti glikokaliksa u patogenezu IRIbubregtransplantacija ostaje kontroverzna i općenito ne direktna. Dakle, nedavni podaci iz biopsija renalnog protokola, kao i iz eksperimentalnog modela transplantacije bubrega kod pacova kojima su ubrizgana monoklonska anti-mišja sindekan-1 antitijela pacova ukazuju na vrlo nisku ekspresiju sindekana-1 u vaskularnom endotelu. Shodno tome, autori sugeriraju da se povećani nivoi sindekana u plazmi-1 nakon ozljede transplantata trebaju pripisati povećanju regulacije tubularnog sindekana-1 i njegovom djelomičnom cijepanju sheddases, kao što su ADAM17 i MMP-9 [ 94]. S druge strane, Lu i sar. otkrivena ekspresija sindekana-1 uglavnom u renalnom kortikomedularnom spoju, koji je najosjetljivija zona na ozljedu IRI, kao i na bazolateralnoj i luminalnoj strani bubrežnih tubularnih stanica, putem imunohistohemijske studijebubreziod lažno operiranih i IRI miševa. Ipak, autori ističu da uprkos odsustvu direktnih dokaza koji povezuju sindekan-1 sa strukturom endotela bubrega u njihovoj studiji, buduća istraživanja se smatraju neophodnim s obzirom na tehničke poteškoće s kojima se trenutno suočavamo za odgovarajuću studiju glikokaliksa, kao i važne zaštitna uloga sloja endotelnog glikokaliksa u IRI [85]. Priznanje da cirkulirajući eritrociti mogu prolazno prodrijeti u endotelni glikokaliks, što se odražava kao dinamički raspon širine kolone eritrocita može nam omogućiti da indirektno procijenimo dimenzije glikokaliksa. Shodno tome, Microscan sidestream snimanje tamnog polja kortikalne peritubularne mikrocirkulacije humanih bubrežnih transplantata otkrilo je smanjeni dinamički raspon širine kolone eritrocita na 5 minuta nakon reperfuzije u bubrezima iz DCD u poređenju sa bubrezima živih donora. Bilo bi jednostavno za nas tumačiti ovu činjenicu kao značajan gubitak sloja glikokaliksa u ranoj fazi bubrežne ishemije i reperfuzije nakon transplantacije bubrega [70].

5.2. Bliži pregled heparan sulfata i hijalurona

Predlaže se da HS dijelovi endotelnog glikokaliksa imaju ključnu funkcionalnu poziciju u zdravlju i bolesti, s obzirom na njihov potencijal za vezivanje velikog niza proteina, uključujući endotelnu superoksid dismutazu i ksantin oksidazu, kao i komponente kaskade komplementa [95-98 ].

Pokazalo se da heparan sulfat koji sadrži proteoglikane bazalne membrane endotela bubrega veže L-selektin i monocitni hemoatraktantni protein (MCP)-1 i indukuje adheziju monocita ububregpridruženi IRI [99]. Slično, povećano vezivanje MCP- 1 za HS proteoglikane koji se odnose na bazalne membrane bubrežnih peritubularnih kapilara identificirano je u biopsijama bubrežnog grafta neposredno nakon transplantacije [99]. Tekuća istraživanja će otkriti da li HS dijelovi endotelnog glikokaliksa pokazuju slična svojstva. Slično tome, nedostatak u alograftu bubrega N deacetilaze-N-sulfotransferaze-1 (Ndst1), enzima koji modificira HS koji katalizuje konjugaciju sulfata s ugljikohidratima, povezan je sa smanjenim akutnim odbacivanjem, najvjerovatnije kroz ometanje interakcije glikozaminoglikani i hemokini [100]. I povećana i manjkava sulfatizacija heparinskih dijelova u glikokaliksububregtransplantati su povezani sa hroničnom fibrozom i potencijalno inflamatornom endoglikozidazom heparanazom degradacijom glikokaliksa [100,101].

Heparanaza je enzim koji cijepa glikozidnu vezu unutar HS dijelova vezanih za proteoglikane glikokaliksa, kao i one koji se odnose na proteine ​​ekstracelularnog matriksa [102]. Aktivnost heparanaze je strogo regulisana sindekanom-1 i obrnuto, HS i heparanaza regulišu izlučivanje sindekana-1 [103,104]. Smatra se da heparanaza igra ključnu pro-inflamatornu i profibrotičku ulogu u različitim bolestima, uključujući AKI i proteinurijububregbolesti, dijelom kao rezultat oslobađanja niza faktora rasta i citokina koji su normalno vezani za HS nakon njegove degradacije [105–107]. Dakle, heparanaza ima direktnu ulogu u FGF-2 induciranoj EMT tubularnih ćelija putem sindekanom-1 posredovanog faktora rasta fibroblasta (FGF)-2 [106]. Kod primalaca transplantacije bubrega, značajno povišeni nivoi heparanaze u urinu povezani su i sa proteinurijom i sa disfunkcijom transplantata [108]. Povećana ekspresija heparanaze ne samo putem vaskularnog endotela već i infiltracijom CD4 plus i CD8 plus T ćelija takođe je povezana sa akutnim ćelijskim odbacivanjem u mišjim srčanim alografima. Isto tako, povišeni nivoi heparan sulfata u plazmi otkriveni su kod ljudi koji primaju transplantirani bubreg, prije uspostavljanja dijagnoze odbacivanja renalnog alografta biopsijom, čime se podržava uloga heparan sulfata kao ranog markera ćelijskog odbacivanja [109].

Imunofluorescentno bojenje bubrežnog tkiva na mišjem modelu u kojem je IRI indukovana bilateralnim stezanjem bubrežnih arterija, pokazalo je dokaze povećanja heparanaze na glomerularnim i tubulointersticijskim mjestima 72 h nakon reperfuzije [110]. Nadalje, kod transgenih miševa koji prekomjerno eksprimiraju heparanazu, ali ne i kod miševa divljeg tipa, IRI je izazvao značajnu regulaciju markera EMT-a kao što su alfa-aktin glatkih mišića (-SMA) i vimentin [110]. Tretman inhibitorom heparanaze divljeg tipa (WT) i renalnih tubularnih ćelija utišanih heparanazom, podvrgnutih hipoksiji i reoksigenaciji, nije izazvalo značajne promjene u ekspresiji sindekan-1. Ipak, potrebna su dalja istraživanja kako bi se ustanovio dio određenih i direktnih dokaza u vezi sa vezom između povećanja heparanaze u okruženju IRI nakonbubregtransplantacija, proizvodi njenog cijepanja i klinički ishodi [110].

Eksperimentalni dokazi sugeriraju da heparanaza ima ključnu poziciju u procesu regrutacije i aktivacije makrofaga kao odgovor na IRI i specifičnog profila polarizacije M1 makrofaga [111]. M1 makrofagi eksprimiraju proinflamatorne citokine kao što su IL-1b, IL-6 i TNF-, kao i indukuju mehanizam EMT u bubrežnim tubularnim ćelijama. Dodatno, heparanaza povećava ekspresiju TLR-a u tubularnim epitelnim ćelijama, vaskularnim endotelnim ćelijama i u infiltrirajućim leukocitima tokom bubrežne IRI, stvarajući tako pozitivnu proinflamatornu povratnu informaciju koja na kraju dovodi do apoptoze tubularne ćelije, imunološke aktivacije, hroničnog odbacivanja transplantata i hroničnog odbacivanja grafta, nefropatija [111]. Inhibicija heparanaze i in vivo i in vitro smanjuje puteve odgovora M1 makrofaga bez uticaja na M2 makrofage ili ekspresiju M2 markera, kao što su arginaza1 i receptor za manozu makrofaga (MR). M2 markeri su povezani s protuupalnim i imunomodulirajućim odgovorima, kao i promocijom popravke tkiva. To bi posljedično dovelo do poboljšanih histoloških obrazaca i bubrežne funkcije, kao što pokazuju eksperimentalni dokazi miševa podvrgnutih IRI [111].

Slično, IRI izaziva dugotrajnu prekomjernu ekspresiju heparanaze u bubrezima, nakon inicijalnog inzulta, što je kompatibilno sa uspostavljanjem kronične alograft nefropatije ububregtransplantacija. Analiza ekspresije gena i imunofluorescentno bojenjebubregtkivo miševa sa unilateralno indukovanim bubrežnim IRI otkrilo je pojačanu ekspresiju heparanaze u glomerulima i u intersticijskim ćelijama čak 8 nedelja nakon procedure jednostranog kleštanja bubrežne arterije [112]. Ovo je bilo povezano sa povećanom akumulacijom kolagena, povećanom regulacijom MMP-2 i MMP-9, povećanom ekspresijom gena TNF-, IL-1b i IL-6 kao viši nivoi malondialdehida i u plazmi, produkt peroksidacije lipida [112]. S druge strane, primjena Roneparstata, inhibitora heparanaze, poništila je sve gore navedene efekte

Eksperimentalni podaci pokazuju da je IRI ububrezije povezan sa smanjenom ekspresijom endotelnog NOS (eNOS) i istovremeno sa povećanom ekspresijom inducibilnog NOS (iNOS) i endotelina{0}} endotela bubrega i inflamatornih ćelija [113–116]. Čini se da postoji bliska veza između medijatora endotelne dinamike, kao što su endotelin-1 i sintaze dušikovog oksida (NOS) sa heparanazom. Shodno tome, čini se da eNOS sprječava indukciju heparanaze u modelu proteinurijebubregbolest dok inhibicija heparanaze otupljuje inducibilnu proizvodnju NOS (iNOS) i endotelina-1 endotela bubrega u okruženju IRI [113,114].

Kao što je već ranije opisano, hijaluronan je sveprisutni glikozaminoglikan koji se ne odnosi samo na ekstracelularni matriks već i na endotelni glikokaliks, iako čini manje od 20 posto njegovog sadržaja glikozaminoglikana. Hijaluronan značajno doprinosi debljini endotelnog glikokaliksa i očuvanju strukture. Reguliše mehaničku transdukciju signala do endotelnih ćelija kroz posredno posredovanu proizvodnju NO, kao i endotelnu permeabilnost za bela krvna zrnca i trombocite [117–119].

Životinjski modeli teške bubrežne IRI do jednogbubreg, simulirajući na taj način uslove transplantacije bubrežnog alografta, ukazuju na sekvencijalnu dvofaznu indukciju hijalurona sintaza 1 i 2 u bubrežnom tkivu, što se manifestuje prolaznim povećanjem depozicije hijalurona visoke molekularne težine praćeno odloženom akumulacijom manjih proizvoda [120] hijalurona ]. Čini se da su fragmenti hijalurona niske molekularne težine uključeni u inflamatornu kaskadu kroz aktivaciju receptora nalik na toll-like -4 (TLR4) i -2 (TLR2), kao iu genezu bubrežne fibroze [32,120]. Fragmenti hijalurona niske molekularne težine nakon interakcije sa CD44 hijaluronskim receptorom, uzrokuju pojačano formiranje aktinskih vlakana u endotelnim stanicama i narušavanje endotelne barijere, koju karakteriziraju kapilarno baloniranje, mezangioliza i gubitak endotelne fenestracije [117,212].

Inaktivacija enzima koji sintetiše hijaluronan, hijaluronan sintaze 2 u endotelnim ćelijama miševa dovela je do više od 50 posto gubitka strukture glikokaliksa u poređenju sa kontrolnim miševima, kako je procijenjeno prema pokrivenosti kationskim feritinom, iako na ostatak sastojaka glikokaliksa nije utjecalo [57] .

Interakcija hijalurona sa njegovim receptorom CD44 je implicirana u patofiziologiji IRI sa stimulacijom regrutacije makrofaga indukcijom ekspresije monocitnog hemoatraktantnog proteina-1 (MCP-1) od strane bubrežnih tubularnih ćelija, kao i kroz promicanje renalne fibroze putem puta transformirajućeg faktora rasta (TGF) [122–124]. U modelima IRI kod pacova, primećena je značajna ektopična regulacija ekspresije hijaluronan sintaze 2 u korteksu bubrega zajedno sa akumulacijom kortikalnog hijalurona do deset puta u odnosu na normalnu količinu [125].

Iako je CD44 jedva izražen u bubrežnom tkivu u normalnim uslovima, on se značajno i brzo povećava u infiltrirajućim bijelim krvnim zrncima, kao i u kapilarnim endotelnim stanicama i bubrežnim tubularnim epitelom u postishemičnojbubrezi[126–129]. Dostupni eksperimentalni dokazi ukazuju na to da je adhezija i migracija neutrofila u okruženju IRI posredovana interakcijom membranski vezanih hijaluronanskih dijelova koje eksprimiraju neutrofili sa de novo eksprimiranim CD44 na bubrežnim endotelnim stanicama [126].

Treba napomenuti da postoji kontinuirana izražena ekspresija CD44 u endotelnim ćelijama bubrežnih alografta, kako u normalnim uslovima tako i sa akutnim odbacivanjem, što inače nije evidentno u nativnimbubrezi[130]. Nedostatak hijaluronidaze, enzima odgovornih za razgradnju hijalurona, pogoršava oštećenje bubrega u postishemičnojbubreg[131]. Farmakološka inhibicija sinteze hijalurona u uslovima IRI povezana je sa značajnim smanjenjem sadržaja hijalurona i ekspresije CD44 u bubrežnom tkivu, kao i upalnog infiltrata u postishemičnom bubregu, što znači poboljšanu funkciju bubrega. [132]. Slično, odsustvo CD44 ili njegova farmakološka inhibicija rezultira smanjenim priljevom neutrofila oslabljenom ozljedom bubrega i očuvanom bubrežnom funkcijom nakon IRI [126].

Hijaluronski delovi u endotelnom glikokaliksu se takođe specifično vezuju za Agiopoetin 1 preko lektinskog nabora, veze koja je preduslov da se angiopoetin 1 veže za glomerularni endotel preko svog Tie2 receptora [57]. Angiopoetin 1 je angiogeni faktor koji luči mnoštvo ćelija, uključujući endotelne ćelije, vaskularne glatke mišićne ćelije i mezenhimske ćelije, koje imaju antiinflamatorna i antiapoptotička svojstva. Nakon IRI, ekspresija bubrežnog angiopoetina1 počinje da raste nakon 7 dana i održava se najmanje 14 dana nakon IRI, što ukazuje na njegovu ulogu u neo-angiogenezi procesa popravke [133]. Eksperimentalni modeli bubrežnog IRI pokazuju da angiopoietin-1 promovira mobilizaciju i regrutaciju endotelnih progenitornih ćelija ububrezi, čime se ublažavaju efekti IRI [134]. Nadalje, primjena COMP-Ang1, projektovane varijante angiopoetina-1 kod miševa sa bubrežnom IRI smanjila je infiltraciju neutrofila i makrofaga ububrezi, očuvana perfuzija bubrežnog tkiva i mikrovaskularna permeabilnost kao i smanjena intersticijska fibroza [135].

5.3. Novi uvidi: sfingozin-1-fosfatna signalizacija u IRI i endotelnom glikokaliksu

Sfingozin 1-fosfat (S1P) je sfingolipid sa mnoštvom fizioloških uloga, posredovanih uglavnom interakcijom sa svojih pet podtipova receptora vezanih za G-protein (S1PR1-S1PR5), koji su različito raspoređeni u specifičnim tkiva [136]. S1P djeluje i kao intracelularni glasnik koji reguliše procese kao što su ćelijska proliferacija i apoptoza, kao i kao autokrini i parakrini agens. Glavni nosilac S1P u plazmi je HDL molekul. U okruženju IRI, S1P oslobađaju različite ćelije, uključujući trombocite, endotelne ćelije i leukocite gdje modulira endotelnu permeabilnost i infiltraciju imunoloških stanica putem svojih S1PR signalnih puteva [15,136,137]. Pokazalo se da sam S1P i agonisti S1P imaju zaštitnu ulogu u različitim modelima IRI, uključujući IRI miokarda, pluća i jetre [138–140]. S1P ispoljava svoje pleiotropne nefroprotektivne efekte ububregIRI, kroz regulaciju endotelne hemodinamike, zaštitu tubularnih epitelnih ćelija od apoptoze, a prije svega imunološku modulaciju [141–143]. Pokazalo se da ekspresija S1PR u bubrežnim endotelnim stanicama dostiže vrhunac 3 h nakon IRI [144]

U uslovima ishemijskog AKI, miševi sa delecijom endotelnog S1P1R pokazali su povećanu ekspresiju proinflamatornih medijatora kao što su ICAM-1, MCP-1 i TNF-, smanjenu vaskularnu permeabilnost, kao i teže obrasci bubrežne tubularne nekroze i apoptoze u poređenju sa miševima sa normalnom ekspresijom S1P [145,146]. Pretpostavlja se da je zaštitna uloga koju endotelni S1P1R ima protiv ishemijskog AKI-a barem djelomično posredovana regulacijom ekspresije proteina toplotnog šoka (HSP) 27, koji je dobro poznat po svojim citoprotektivnim funkcijama [145,146].

Postoje značajni dokazi koji podržavaju ulogu S1P zaštite endotelnog glikokaliksa i kasnije održavanja endotelne permeabilnosti, kao i pospješivanja oporavka glikokaliksa nakon ozljede [147,148]. U modelu stanične kulture endotelnih ćelija sa masnim jastučićima štakora, ne samo da je potvrđen zaštitni efekat proteina plazme na strukturnu stabilnost endotelnog glikokaliksa, već je takođe pokazano da je ovaj efekat zapravo posredovan S1P interakcijom vezanom za proteine ​​plazme. sa svojim S1P1 receptorom [147]. Shodno tome, aktivacija i fosforilacija S1P1 receptora pomoću S1P inhibira aktivnost MMP-9 i MMP-13 moguće putem puteva zavisnih od Rac{14}}. Kao rezultat toga, otpuštanje sindekan-1 ektodomena, što se manifestuje gubitkom hondroitin sulfata i heparin sulfata, je potisnuto [147].

Treba napomenuti da čak i u odsustvu proteina nosača S1P, izgleda da egzogena primjena S1P štiti glikokaliks od raspadanja [147]. Nadalje, dokazi iz studija ćelijske kulture pokazuju da S1P inducira sintezu glikokaliksa putem signalnog puta ovisnog o fosfatidilinozitol-3 kinazi (PI3K) i na taj način promovira njegov oporavak nakon ozljede. PI3K-Akt signalnu osovinu indukuje nekoliko medijatora u endotelnim ćelijama, uključujući VEGF i S1P, i ključna je za regulaciju aktivnosti eNOS-a, kao i za preživljavanje i migraciju endotelnih ćelija [149,150]. In vitro eksperimenti degradacije glikokaliksa su pokazali da egzogena primjena heparin sulfata zajedno sa S1P obnavlja i strukturu glikokaliksa kao i praznine među endotelnim stanicama [151].

Dodavanje S1P funkcionalnom tkivno-inženjerskom krvnom sudu konstruiranom od ljudskih endotelnih stanica i endotelnih progenitorskih stanica iz krvi pupčane vrpce na decelulariziranoj skeli pupčane vene rezultiralo je pojačanom ekspresijom sindekana 1 na ljudskim endotelnim stanicama koje su bile praćene oslabljenim trombocitima. prianjanje na endotel [152]. Slično, endotelne ćelije ljudske pupčane vene izložene uslovima šoka pokazale su povećano izlučivanje sindekana-1 i hijaluronske kiseline, koje se smanjilo nakon primjene plazme obogaćene S1P [153].

Ipak, veza između S1P signalizacije i statusa glikokaliksa tokom IRI se uglavnom oslanja na eksperimentalne podatke, ponekad kontroverzne. Dakle, nedavni dokazi sa IRI modela srca kod štakora su pokazali da iako je IRI nesumnjivo povećao oslobađanje sindekana-1 u koronarnom efluentu, liječenje S1P prije razvoja ishemije nije imalo vidljiv učinak na sindekan-1 oslobađanje [154]. Ipak, autori studije sugeriraju da su koncentracija i vrijeme primjene S1P mogli utjecati na gore navedene rezultate.

6. Zaključci

Endotelni glikokaliks je jedinstveno mikrookruženje i njegov integritet je od ključnog značaja za funkciju organa. Stalni napredak u razumijevanju složenog utjecaja IRI-a na endotelni glikokaliks otvara novu eru istraživanja u području transplantacije organa. Iako nedavni napredak u tehnologiji omogućava vizualizaciju endotelnog glikokaliksa i elaboriranu analizu njegovih komponenti, trenutno dostupni dokazi se uglavnom oslanjaju na eksperimentalne podatke i ne mogu se uvijek izvući jasni zaključci. Kliničke studije koje procjenjuju dijagnostičku i prognostičku vrijednost markera oštećenja endotelnog glikokaliksa bilo u perifernoj cirkulaciji ili ububregBiopsije alografta su od najveće važnosti u budućnosti. Nadalje, buduća istraživanja će baciti svjetlo na isprepletene patofiziološke puteve koji leže u osnovi promjena endotelnog glikokaliksa u okruženjububregtransplantacije, što bi bilo ključno za istraživanje potencijalnih terapijskih ciljeva.

Doprinosi autora:AD, Pregled literature, Pisanje—priprema originalnog nacrta, Pregled, urediti konačni rukopis. VL, Dizajn rada, Pregled literature, Pregled, uređivanje konačnog rukopisa. VK, Pregled literature, Pisanje—priprema originalnog nacrta. CP, Pregled literature, Pisanje—Pregled, uređivanje konačnog rukopisa. MM, Koncepcija rada—Nadzor, Recenzija, uređivanje konačnog rukopisa. ED, koncepcija i dizajn rada – Nadzor – Pregled, uređivanje konačnog rukopisa. Svi autori su odobrili dostavljenu verziju rukopisa.

finansiranje:Ovaj pregled nije dobio eksterno finansiranje.

Sukobi interesa:Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

References

1. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Trgovina, M.; Van Der Woude, FJ Utjecaj kadaverične transplantacije bubrega na preživljavanje u završnoj fazi bubrežne insuficijencije: Dokazi za smanjeni rizik smrtnosti u poređenju sa hemodijalizom tokom dugotrajnog praćenja. J. Am. Soc. Nefrol. 1998, 9, 2135.

2. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Reed, A.; Kaplan, B.Bubregtransplantacija zaustavlja napredovanje kardiovaskularnih bolesti kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti. Am. J. Transplant. 2004, 4, 1662–1668.

3. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Kaplan, B. Nedostatak poboljšanja preživljavanja bubrežnog alografta uprkos značajnom smanjenju stope akutnog odbacivanja tokom poslednje ere. Am. J. Transplant. 2004, 4, 378–383.

4. Hart, A.; Smith, JM; Skeans, MA; Gustafson, SK; Wilk, AR; Robinson, A.; Wainright, JL; Haynes, CR; Snyder, JJ; Kasiške, BL; et al. OPTN/SRTR 2016 Godišnji izvještaj o podacima:Bubreg. Am. J. Transplant. 2018, 18 (Suppl. 1), 18–113.

5. Humar, A.; Durand, B.; Gillingham, K.; Payne, WD; Sutherland, DE; Matas, AJ Živi nepovezani donatori ububregtransplantacije: Bolji dugoročni rezultati nego kod ne-HLA identičnih živih donora? Transplantacija 2000, 69, 1942–1945.

6. Redfield, RR; Scalea, JR; Zens, TJ; Mandelbrot, DA; Leverson, G.; Kaufman, DB; Djamali, A. Način senzibilizacije i njegov utjecaj na ishode alografta kod visoko senzibiliziranihbubregprimaoci transplantacije. Nefrol. Dial. Transplant. 2016, 31, 1746–1753.

7. Tullius, SG; Volk, HD; Neuhaus, P. Transplantacija organa od marginalnih donora. Transplantacija 2001, 72, 1341–1349.

8. Giral, M.; Foucher, Y.; Karam, G.; Labrune, Y.; Kessler, M.; Hurault de Ligny, B.; Büchler, M.; Bayle, F.; Meyer, C.; Trehet, N.Bubrega nekompatibilnost težine primaoca smanjuje dugoročno preživljavanje transplantata. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 21, 1022–1029.

9. Butler, JA; Roderick, P.; Mullee, M.; Mason, JC; Peveler, RC Učestalost i uticaj nepridržavanja imunosupresiva nakon transplantacije bubrega: sistematski pregled. Transplantacija 2004, 77, 769–776.

10. Mange, KC; Cizman, B.; Joffe, M.; Feldman, HI Arterijska hipertenzija i preživljavanje bubrežnog alografta. JAMA. 2000, 283, 633–638.

11. Lu, CY; Penfild, JG; Kielar, ML; Vazquez, MA; Jeyarajah, DR Hipoteza: Da li je odbacivanje bubrežnog alografta pokrenuto odgovorom na povredu zadobijenu tokom procesa transplantacije?BubregInt. 1999, 55, 2157–2168.

12. Saat, TC; van den Akker, EK; IJzermans, JNM; Dor, FJMF; de Bruin, RWF Poboljšanje ishodabubregtransplantacija ublažavanjem renalne ishemije-reperfuzijske ozljede: izgubljeno u prijevodu? J. Transl. Med. 2016, 14, 20.

13. Ponticelli, C. Ishemija-reperfuzijska povreda: glavni protagonista ububregtransplantacija. Nefrol. Dial. Transplant. 2014, 29, 1134–1140.

14. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Ažuriranje ishemijsko-reperfuzijske ozljede ububregtransplantacija: Patogeneza i liječenje. World J. Transplant. 2015, 5, 52–67.

15. Smith, SF; Hosgood, SA; Nicholson, ML Ishemijsko-reperfuzijska povreda u transplantaciji bubrega: 3 ključna signalna puta u tubularnim epitelnim ćelijama.BubregInt. 2019, 95, 50–56.

16. Dane, MJC; van den Berg, BM; Lee, DH; Boels, MGS; Tiemeier, GS; Avramut, MC; van Zonneveld, AJ; van der Vlag, J.; Vink, H.; Rabelink, TJ Mikroskopski pogled na endotelni glikokaliks bubrega. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2015, 308, F956–F966.

17. Kako, K.; Kato, M.; Matsuoka, T.; Mustapha, A. Depresija membranske aktivnosti Na plus -K plus -ATPaze izazvane slobodnim radikalima i ishemijombubreg. Am. J. Physiol. 1988, 254, C330–C337.

18. Kajiwara, I.; Kawamura, K.; Hiratsuka, Y.; Takebayashi, S. Utjecaj hvatača radikala bez kisika na smanjenje aktivnosti Na( plus )-K( plus )-ATPaze vezane za membranu uzrokovanu ishemijom/reperfuzijskom ozljedom u očnjacimabubreg. Nefron, 72, 637–643.

19. Yamashita, J.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Ogata, M.; Takaoka, M.; Tazawa, N.; Nishikawa, M.; Wakimoto, K.; Shigekawa, M.; Komuro, I.; et al. Slabljenje oštećenja bubrega izazvane ishemijom/reperfuzijom kod miševa s nedostatkom Na plus/Ca2 plus izmjenjivača. Pharmacol Exp. Ther. 2003, 304, 284–293.

20. Maenpaa, CJ; Shames, BD; Van Why, SK; Johnson, CP; Nilakantan, V. Oksidantom posredovana apoptoza u proksimalnim tubularnim epitelnim stanicama nakon iscrpljivanja i oporavka ATP-a. Slobodni Radic. Biol. Med. 2008, 44, 518–526.