Scenario u nastajanju osovine crijeva-mozak: Terapeutske akcije novog glumca Kefir protiv neurodegenerativnih bolesti 1. dio

sažetak:

Činjenica da milioni ljudi širom svijeta boluju od Alchajmerove bolesti (AD) ili Parkinsonove bolesti (PD), dvije najrasprostranjenije neurodegenerativne bolesti (ND), predstavlja trajni izazov za nauku.

Parkinsonova bolest je česta neurodegenerativna bolest, koju karakterizira motorna neuropatija kao glavna manifestacija, a u smislu pamćenja, manifestira se kao oštećenje izvršne funkcije i kognitivno oštećenje. Uprkos tome, za pacijente sa Parkinsonovom bolešću održavanje i poboljšanje pamćenja je i dalje izuzetno važan deo, jer je vezan za održavanje života i društvenih sposobnosti.

Postoji mnogo načina da se pomogne osobama sa Parkinsonovom bolešću da održe i poboljšaju svoje pamćenje. Prije svega, efikasna obuka je veoma neophodna. Profesionalni terapeuti kognitivne rehabilitacije mogu razviti programe obuke za pacijente koji ciljaju na različite vrste pamćenja, kao što su prostorno pamćenje, pamćenje zasnovano na jeziku, vizualno pamćenje, itd. Ove vježbe mogu pomoći pacijentima s Parkinsonovom bolešću da ojačaju svoje razmišljanje i pažnju i poboljšaju stabilnost njihovog pamćenja.

Drugo, umjerena vježba je također efikasan način za poboljšanje pamćenja. Pacijenti s Parkinsonovom bolešću mogu pomoći u poboljšanju veza između neurona mozga i promovirati prijenos i pohranjivanje informacija izvođenjem odgovarajućih vježbi, poput neprekidnog hodanja i bavljenja gimnastikom. Osim toga, važan je i dobar san i prehrambene navike jer mogu pomoći pacijentovom mozgu da se dovoljno odmori i dobije energiju kako bi se pamćenje moglo u potpunosti održati.

Konačno, optimističan stav također igra važnu ulogu u poboljšanju pamćenja. Kada se suočavaju s preprekama i poteškoćama uzrokovanim Parkinsonovom bolešću, održavanje pozitivnog stava može pomoći pacijentima da prevladaju nisko samopoštovanje i depresiju, poboljšaju samopouzdanje i poboljšaju pamćenje.

Ukratko, iako se pacijenti sa Parkinsonovom bolešću suočavaju s mnogim izazovima u pamćenju, oni i dalje mogu održavati dobro pamćenje usvajanjem odgovarajućih metoda, efikasnog treninga i održavanjem zdravog načina života. Važno je da svi zadržite pozitivan stav i vjerujete da možete prebroditi sve što je uzrokovano Parkinsonovom bolešću i da će vam život biti bolji! Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola dolazi od višestrukih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

U protekle dvije decenije razvijeni su novi alati. Odmah su ugrađeni u rutinu u mnogim laboratorijama, ali najvredniji naučni doprinos bio je „buđenje“ crevne mikrobiote.

Poremećaji u crijevnoj mikrobioti, kao što je neravnoteža u korisnim/patogenim efektima i smanjenje raznolikosti, mogu dovesti do prolaska neželjenih hemikalija i ćelija u sistemsku cirkulaciju. Nedavno je procijenjen potencijalni učinak probiotika na obnavljanje/očuvanje mikrobiote u pogledu proizvodnje važnih metabolita i vitamina, isključivanja patogena, sazrijevanja imunološkog sistema i integriteta mukozne barijere crijeva.

Stoga je fokus ovog pregleda da se raspravlja o dostupnim podacima i zaključi šta je urađeno u protekle dvije decenije. Ova perspektiva podstiče razvoj programa narednih koraka koji su neophodni za dobijanje potvrde kroz klinička ispitivanja o veličini efekata kefira u velikim uzorcima.

Ključne riječi: oksidativni stres; upala; neurodegenerativne bolesti; kefir; hronični fokalni encefalitis; angiotenzin II; autonomni nervni sistem; mikrobiota crijeva.

1. Uvod

Neurodegenerativne bolesti (ND) se karakterišu sporom i postepenom degeneracijom aksona i neurona različitih područja centralnog nervnog sistema (CNS), što rezultira poremećajima kretanja i/ili kognitivnih funkcija.

Ovi složeni poremećaji usko su povezani s oksidativnim stresom i upalom, što su dva glavna sistemska stanja koja pogoršavaju neurodegeneraciju [1,2].

Ovaj pregled je fokusiran na raspravu o terapijskim prednostima probiotičkog kefira na oksidativni stres i upalu, koji značajno doprinose kroničnim neuralnim poremećajima, uključujući Parkinsonovu bolest (PD), Alchajmerovu bolest (AD), demenciju i epilepsiju. za efikasne multidisciplinarne pristupe i neuroprotektivne terapije [3,4], ND je još neizlječiv i pacijenti koji pate od ovih bolesti podležu visokim medicinskim troškovima.

Na osnovu trenutnih podataka, procjenjuje se da je 50 miliona ljudi širom svijeta pogođeno ovim poremećajima, uglavnom u zemljama niskog i srednjeg dohotka [5]. Procjenjuje se da se svakih 4 s pojavi novi slučaj, a prognoze ukazuju da će 2050. godine broj oboljelih od ovih bolesti dostići 115,4 miliona zbog starenja stanovništva [6].

2. Mikrobiota crijeva: izvanredna armija boraca za odbranu domaćina

Tokom proteklih 10 godina, primijećen je izvanredan porast broja eksperimentalnih i kliničkih studija s ciljem razumijevanja interakcija između mikroba koji nastanjuju crijeva domaćina [6–8].

Kao što je navedeno na linijskim grafikonima na slici 1, koji su konstruisani na osnovu broja objavljenih radova, oni su indeksirani na PubMedplatformi. Donji grafikon na slici 1 pokazuje da je crijevna mikrobiota stara 20 godina, odnosno, kao što pokazuje nekoliko radova objavljenih 2000. godine i broj radova koji su objavljeni 2020. godine.

Linija koja ukazuje na evoluciju radova vezanih za probiotike ima sličan nagib i veličinu. Razlog za ovaj sve veći broj radova u ovoj oblasti mogao bi biti taj što su se mnogi istraživači koji rade s pristupima baziranim na omici pridružili ili stvorili nove mogućnosti u području mikrobiote [6–9]. Stoga se biomedicinske nauke suočavaju s novim mogućnostima i perspektivama za nove atraktivne scenarije.

Na osnovu analize genetske sekvence uzoraka mekonija i fecesa [10], opšte je mišljenje da mikrobiota crijeva nastaje kod novorođenčeta pod utjecajem zdravstvenih stanja prenatalnog zdravlja majke, gestacijske dobi, načina porođaja, vrste hranjenja. , kvalitet okoliša i izloženost toksinima (vidi sliku 2, šematski vremenski tok evolucije crijevne mikrobiote od novorođenčadi do starijih ljudi) [10–14].

Stoga, kada se uspostavi odgovarajući sastav, simbiotska zajednica bi se mogla smatrati nevjerovatnom legijom od 109 do 1012 ratnika sastavljenih od pet glavnih tipova.

Prva uloga crijevne mikrobiote je zaštita domaćina od patogenih mikroorganizama i neutralizacija učinaka toksina i/ili lijekova [12-14]. Druga uloga je da obezbijedi esencijalne metabolite/vitamine, olakšavajući apsorpciju jona i molekula i na taj način stvarajući dodatni izvor energije za kolonocite [15].

Na primjer, prehrambene komponente apsorbirane kroz različite segmente tankog crijeva osiguravaju kratkolančane masne kiseline (SCFA) i doprinose smanjenju unosa hrane, povećanju potrošnje energije i poboljšanju osjetljivosti na inzulin (pogledajte na drugom mjestu za detalje [16,17]).

Treća faza se odnosi na trofičke procese (rast i diferencijaciju) epitelnih ćelijskih linija koje su važne za razvoj i sazrijevanje imunološkog sistema započetog u fetalnom životu [18]. S obzirom da bolesti povezane sa starenjem mogu biti posljedica promjena tokom ranog godine života (Slika 2), analiza mikrobiote kod novorođenčadi je postala zanimljiva tema [14,19].

Važno je naglasiti da neadekvatna kolonizacija mikroba u ovom periodu može dovesti do disbioze, koja utiče na zdravlje u odrasloj dobi.

Kao što je prikazano na Slici 2, smetnje kod majke kao što su hipertenzija, preeklampsija, gojaznost i prijevremeni porođaj će utjecati na stvaranje crijevne mikrobiote novorođenčeta. Zdrava trudnoća podržava razvoj imunog sistema fetusa u prvim godinama života [13,20], što je važno jer je razvoj imunog sistema ključni uslov za dugotrajno preživljavanje.

S tim u vezi, postoji konsenzus da proces starenja, povezan sa oštećenjem DNK, značajno utiče na razvoj i težinu ND. Iako mekonijum novorođenčadi već pokazuje obilje phyla i veliku raznolikost vrsta, neophodno je uspostaviti referentne vodiče normalnih vrednosti za generisanje medicinskih izveštaja [19].

Kao što je ilustrovano na slici 2, na sastav crijevne mikrobiote novorođenčeta mogu utjecati sekvencijalni faktori: način porođaja (vaginalni ili carski rez), vrsta ishrane (formula u odnosu na dojenje) i izloženost zagađivačima iz okoline (npr. bisfenol A ) [14,20,21] i toksini [22,23]. Osim toga, poznato je da u ovoj fazi života dolazi do sazrevanja limfoidnog tkiva povezanog s crijevima (GALT) [24].

Tokom dojenčadi, crijevna mikrobiota je posrednik između unutarnjih i vanjskih faktora budući da pristup genetskog sekvenciranja pokazuje raznolik sastav mutualističkih bakterija i kvasaca [19]. Ovi mikroorganizmi štite domaćina i područja koja su povezana sa postizanjem imunološke homeostaze u zrelosti, što je poznato kao "eubioza".

Nasuprot tome, termin "disbioza" povezuje se s neravnotežom između zaštitnih i patogenih mikroorganizama, što domaćina čini osjetljivim na različite napadače, osiguravajući nezdrave metabolite i različite imunološke rezultate [25]. Stoga su ciljevi ovog pregleda da se raspravi o mogućim mehanizmima pomoću kojih proces starenja može dovesti do ND i, u drugim slučajevima, zaštititi osobu više od jednog stoljeća.

Nedavno su epidemiološke studije procijenile da će se 2050. godine svjetska populacija starija od 60 godina povećati za 100% [26], što znači da bi u istom omjeru mogao rasti i veliki broj neurodegenerativnih i kardiometaboličkih bolesti povezanih sa starenjem [27]. U mnogim zemljama, ljudi svih uzrasta su bili pod uticajem globalizacije i, nažalost, napustili su milenijumsku "zdravu ishranu" (npr. mediteranske i azijske piramide ishrane; vidi Knjigu Postanka 25:8 u Bibliji) za nezdrave zapadnjake. -tip ishrane [28–30], što se smatra negativnim faktorom.

Dobro je poznato da uravnotežena mikrobiota zavisi od dobrog unosa ishranom (bogat vlaknima, povrćem i voćem sa lučenjem žučnih kiselina uz smanjeni unos L-karnitina, lipopolisaharida (LPS) i životinjskih masti). Neki dokazi pokazuju da su prehrambene navike domaćina determinante oksidativnog stresa i upale.

Preciznije, ishrana sa niskim sadržajem proteina bila je povezana sa visokim nivoom Bifidobacterium i Lactobacillusspecies [31]. S tim u vezi, niski nivoi Bacteroidetes i Clostridium održavaju SCFAs kompatibilan sa dobro oblikovanom i selektivnom barijerom crijeva (povećavaju lučenje sluzi s čvrstim integritetom spoja), izbjegavajući posljedično stanje prekomjerne težine [32]. Zanimljivo je da uslovi pothranjenosti dovode do neravnoteže Bifidobacterium i Lactobacillus [32], olakšavajući rast fakultativnih anaeroba koji doprinose disbiozi [16,33].

Osim ishrane, mikrobiota crijeva se također smatra vrlo osjetljivom na starenje, zagađivače, higijenu i druge faktore okoline, kao što su pušenje, veliki unos alkohola i/ili sjedilački način života (kao što je prikazano na slici 2). Mikrobiota varira ovisno o tome. gastrointestinalni trakt (male i velike porcije) [34].

Međutim, glavni metabolizam mikroba odvija se u luminalnom dijelu debelog crijeva, što potvrđuje upotrebu uzoraka stolice za analizu sastava/distribucije mikroba kroz mikrobiološke, biohemijske ili genetske pristupe.

Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7 kao važni pokazatelji stabilnosti crijeva. Stoga, zbog velikih varijacija između subjekata različitih etničkih grupa, spolova, dobi i fizioloških statusa, još uvijek treba uspostaviti precizniji indeks za bolju analizu.

Uprkos tom izazovu, smatramo prisustvo najmanje četiri vrste zaštitnika: Lactobacillus spp. (1 do 6%) [35], Akkermansia muciniphila (1 do 5%) [36], Faecalbacterium prausnitzi (5 do 12%) [37] i Bifidobacterium spp. (1 do 6%) [38].

Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5]. 

Još jedan dokaz je da većina starijih zdravih osoba pokazuje udio Firmicutes/Bacteroidetes (~0.6) [39]. S druge strane, uobičajeno se zapaža da nezdravo starenje može dovesti do disbioze [40,41].

Da bi se ovo pitanje zatvorilo, važno je prepoznati važnost morfofunkcionalnog integriteta crijeva na rubu epitelnog zida prekrivenog sluzom kako bi se spriječio ulazak patogena i neželjenih hemikalija dobivenih ishranom u sistemsku cirkulaciju.

Drugi faktori, kao što su neadekvatna zaštitna proizvodnja mucina, disfunkcija dendritskih ćelija, abnormalne čvrste veze (kompromituju imuni sistem) i smanjena proizvodnja bioaktivnih jedinjenja dobijenih iz hrane koja su fermentisana od strane crevnih mikroorganizama, takođe su tipični fenotipovi disbioze [42].

3. Osa crijeva i mozga: izvanredni napredak i mogućnosti za poboljšanje liječenja disbioze

Refleks crijevne mikrobiote-moždanog luka međusobno komunicira na dvosmjeran način (putem direktnog autonomnog nervnog sistema, imunoloških i neuroendokrinih puteva), što je važna struktura u patofiziologiji neurodegenerativnih poremećaja kao što su AD, epilepsija i PD, pri čemu se patofiziologija javlja uglavnom kada crijevna mikrobiota je disfunkcionalna [43–45].

Čini se da je dominantna veza preko vagusnog živca, koji se sastoji od otprilike 80% aferentnih (osjetnih) i 20% eferentnih (motornih) vlakana koja povezuju visceralne organe s mozgom [44–47]. Osim toga, poznat kao "raskršće neuroimunih interakcija" (vidi [43]), ovaj živac je važan senzor promjena u metabolitima mikrobiote, prenoseći informacije iz crijeva do centralnog nervnog sistema [48].

Sve u svemu, ovaj sistem može integrirati kognitivne i motoričke funkcije, omogućavajući pokretanje prilagođenog ili neadekvatnog odgovora. Novi dokazi ukazuju na to da postoji aholinergički protuupalni put kroz vlakna vagusnog živca (kroz vagus-vagalrefleks), promovišući funkcionalni integritet čvrstog spoja između enterocita i, stoga, izbjegavajući ranjivost crijeva koja curi izazvana disbiozom [43,45].

S druge strane, inputi iz vanjskih situacija stresa (npr. reakcije "bori se ili bježi") koji uključuju periakveduktalnu sivu tvar [49,50], amigdalu i hipotalamus mogu inhibirati vagalnu nervnu aktivnost. Disfunkcija ovih struktura može biti posljedica disbioze, koja kompromituje gastrointestinalni trakt, izazivajući gastrointestinalne poremećaje (npr. sindrom iritabilnog crijeva i inflamatorna bolest crijeva) i/ili ND, kao što je gore opisano [45,51].

Utjecaj mikrobiote na neurone povezane s crijevima nadilazi participaciju vagalnog živca. Također moramo naglasiti važnu ulogu koju igra kombinacija glukokortikoida i kateholamina u homeostazi crijeva. Što se tiče glukokortikoida, postoje dokazi koji pokazuju da mikrobiota crijeva može modulirati hormon kortikosteron povezan sa stresom (kortizol kod ljudi). Na primjer, Sudo et al. [52] su pokazali da suplementacija probioticima smanjuje kortikosteron kod miševa bez klica.

Potvrđujući ove podatke, hiperkortizolizam je uočen kod glodara bez klica [53]. Međutim, još uvijek je potrebno razjasniti moguće puteve uključene u ovaj složeni dvosmjerni odnos koji povezuje mozak, crijevnu mikrobiotu i funkciju kore nadbubrežne žlijezde, koji su usko povezani [54,55]. Paralelno, nekoliko nedavnih studija je pokazalo da neke vrste bakterija mogu proizvoditi kateholamine (npr. norepinefrin), što također doprinosi simpatičkoj reakciji [56,57].

Zanimljivo je da je 2020. godine druga grupa pokazala mogući regulator „zavisan od mikrobiote“ u crijevima koji može aktivirati simpatički put kroz crijevno-mozak krug [58]. Djelujući kroz komplementarni mehanizam, također je poznato da disbioza crijeva može biti uključena u preaktivaciju sistema renin-angiotenzin [59–61] i potenciranje ciljnih ćelija koje eksprimiraju alfa/beta receptore.

Stoga se čini razumnim da postoji "začarani krug" između crijeva i autonomnog nervnog sistema [62]. Posljednjih godina fokusirali smo se na kardiovaskularne/bubrežne bolesti i suplementaciju probiotika uz korištenje kefira.

Iako će više detalja o kefiru i njegovim prednostima na ND biti razmotreno u drugom dijelu, važno je pokazati nekoliko direktnih/indirektnih simpatolitičkih mehanizama uočenih u našim eksperimentalnim istraživanjima na miševima i pacovima nakon izlaganja korisnim bakterijama (Slika 3).

4. Međusobna veza između mozga – srca i bubrega: uloga kefira

Odnos između mozga i kardiovaskularnog sistema je kontinuirani fokus osnovnih i kliničkih istraživanja. Krajem tog stoljeća, otkriće renina otvorilo je nove puteve za integrativni odnos između mozga i cirkulatornog sistema.

Ovdje smo se vratili na prethodne studije koje pokazuju integrativne tačke koje povezuju nervni sistem sa bubrezima, srcem i krvnim sudovima [47,64,66] i raspravljamo o njegovim dvosmjernim sistemskim interakcijama (vidi sliku 3).

Pretpostavljamo da je prevalencija istodobne autonomne živčane disautonomije, vaskularne disfunkcije i visokog krvnog tlaka patofiziološko stanje koje u kombinaciji s cerebrovaskularnim poremećajima može doprinijeti ili pogoršati tekuću AD i druge kronične ili akutne povezane ND.

Ovaj pregled naglašava terapeutsko djelovanje kefira na prekomjernu aktivnost therenin-angiotenzin sistema (RAS), neravnotežu autonomnog nervnog sistema i slabljenje endotelne disfunkcije uočeno u različitim eksperimentalnim modelima hipertenzije [9,63,64].

Nakon otprilike 200 godina eksperimentalnih i kliničkih istraživanja koja su dovela do otkrića RAS-a, angiotenzin II se smatra jednom od najintegrativnijih endogenih supstanci u ljudskom tijelu [67–72]. Homeostatsko djelovanje RAS-a osiguravaju bubrežni senzori za smanjenje natrijuma i volumena, što dovodi do proizvodnje renina u vensku krv, a zatim do sintetiziranja angiotenzina I [69–72].

Ovaj peptid se pretvara u bioaktivni oktapeptid angiotenzin II pomoću enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE) koji promoviše hipertenzivne efekte [73–76]. Trenutno, sve veći broj dokaza pokazuje integrisanu povezanost između RAS i autonomnog nervnog sistema, koji su važni faktori na etiologiju hipertenzije (vidi slike 1 i 3) [50,77].

Prije otprilike 30 godina, naša laboratorija je pokazala u modelu hipertenzije ovisnom o angiotenzinu (2K1C) da je dominacija vagalnog sistema koji kontrolira otkucaje srca bila nadjačana simpatičkom aktivnošću, što također uključuje povećanje srčanog ritma i snage [78]. drugim istraživačkim grupama, bili smo pozvani da uključimo, u naše glavno polje istraživanja, integrativne akcije između mozga, bubrega i kardiovaskularnog sistema, sa ciljem da se razume etiologija primarne i sekundarne hipertenzije [68,69,73,74].

Nedavno je objavljena veza između neuralne kontrole krvnog pritiska i crijevne mikrobiote. Naša grupa i drugi posvetili su posljednje godine istraživanju veze između crijevne disbioze i hipertenzije [14,41,63,64,79,80].

Za ispitivanje djelotvornosti probiotičkog kefira korišteni su životinjski modeli (miševi i pacovi) esencijalne i renovaskularne hipertenzije. U modelu spontano hipertenzivnog štakora (SHR), pokazano je da je hronična primena kefira (osam nedelja) izazvala značajno smanjenje hipertenzije i poboljšala endotelnu disfunkciju kroz uspostavljanje neravnoteže ROS/NO [7].

Kasnije je ista grupa pokazala u istom eksperimentalnom modelu da ovaj probiotik štiti i od uticaja zagađivača iz okoline [14]. Osim toga, kefir je pokazao slične efekte kao i farmakološki ACE inhibitori [7,14]. Zanimljivo je da se ova anti-ACE aktivnost [65] i antiaterogeni efekat (slika 4) [80] mogu postići čak i upotrebom rastvorljive nemikrobne frakcije kefira. Monteiro i saradnici su nedavno objavili rad koji pokazuje antihipertenzivno djelovanje probiotskog kefira [63] .

Autori su jasno pokazali da kefir sprečava visok krvni pritisak, kroz renalnu i sistemsku inhibiciju RAS-a, kod 2K1C hipertenzivnih pacijenata (vidi sliku 3). Drugi izvanredni efekti kefira u ovom eksperimentalnom modelu uključuju poboljšanje strukture nefrona i endotelne disfunkcije, slabljenje visokog nivoa ROS (plazma i tkivo bubrega) i oštećenu arhitekturu površine aortindotelija [63].

For more information:1950477648nn@gmail.com