Neuroglijalna senescencija, -sinukleinopatija i terapeutski potencijal senolitika kod Parkinsonove bolesti, 1. dio

UVOD

Parkinsonova bolest (PD) je najčešća neurodegenerativna bolest koja je prvenstveno povezana s gubitkom motoričke funkcije. To je također druga najraširenija neurodegenerativna bolest pored Alchajmerove bolesti.

Posljednjih godina istraživanja su pokazala neraskidivu vezu između vježbanja i pamćenja. Kako se tempo svakodnevnog života ljudi ubrzava, a oni se nalaze u okruženju visokog intenziteta rada i učenja, mnogi ljudi postepeno zanemaruju važnost sporta. Štoviše, nedostatak sporta ne samo da utječe na fizičko zdravlje, već i šteti pamćenju.

Prvo, pogledajmo odnos između vježbanja i zdravlja mozga i pamćenja. Normalno, ljudski mozak proizvodi neurone, ćelije koje prenose signale po cijelom tijelu. Veze između neurona čine naš sistem pamćenja. Budući da su sjećanja pohranjena u vezama i komunikacijama između mnogih neurona, mozak je složen i svaki faktor koji utječe na neurone, uključujući način života, ishranu, san i vježbanje, ima potencijal da utječe na funkciju našeg mozga.

Drugo, sa fiziološke tačke gledišta, vježba pomaže u održavanju zdravlja ljudskog tijela i potiče cirkulaciju krvi. Tokom vježbanja, velika količina kisika i hranjivih tvari se transportuje u mozak kroz krv, što je vrlo korisno za zdravlje mozga. U isto vrijeme, vježbanje može osloboditi endorfine u tijelu, koji je neurotransmiter koji može poboljšati raspoloženje i smanjiti anksioznost, što je vrlo korisno za poboljšanje pamćenja, koncentracije i kreativnosti ljudi.

Konačno, opsežna studija je pokazala da sve dok vježbate najmanje 150 minuta sedmično, možete efikasno poboljšati pamćenje i efikasnost učenja. Osim toga, razni sportovi kao što su plivanje, trčanje, planinarenje, biciklizam, ples, itd. mogu stimulirati ljudski mozak i vrlo su korisni za poboljšanje pamćenja.

Stoga moramo čvrsto vjerovati u prekrasan odnos između vježbanja i pamćenja, obratiti pažnju na pozitivan utjecaj vježbanja na mozak, te aktivno zagovarati i prakticirati zdrav način života kako bismo postigli dvostruko zdravlje tijela i mozga. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola dolazi od višestrukih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite znati 10 načina za poboljšanje pamćenja

Iako se PD smatra prvenstveno poremećajem kretanja, može se manifestirati teškim nemotoričkim simptomima kao što su poremećena kontrola mokraćnog mjehura, poremećaji spavanja, emocionalni poremećaji i zatvor.

Rizik od PD raste s godinama, muškim spolom, izloženošću pesticidima i melanomom (Chen et al., 2017; Delamarre i Meissner, 2017; Ye et al., 2020). Suprotno tome, rizik od PD ima inverznu vezu s upotrebom nikotina, kofeina unos i nivoi urata (Chen et al., 2013; Bakshi et al., 2015; Delamarre i Meissner, 2017; Marras et al., 2019).

Nekoliko mutacija gena je povezano sa povećanim rizikom. Porodični PD je povezan sa genima kao što su SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, FBX07, PLA2G6 i drugi (Blauwendraat et al., 2020). Sporadični slučajevi PD-a su povezani s genetskim mutacijama u genima kao što su GBA, ACMSD, STK39,NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8 i drugi (Chai i Lim, 2013).

Osnovna patofiziologija PD povezana je s oksidativnim stresom i upalom (Hald i Lotharius, 2005; Chen et al., 2018). Nedavne i uvjerljive rasprave također su naglasile ulogu lipidopatije u patologiji PD (Fanning et al., 2020). Međutim, proteinopatija je patološki znak bolesti, kao i kod mnogih neurodegenerativnih bolesti.

Primarni fokus neurodegenerativne patofiziologije je istorijski bio usredsređen na ulogu pogrešno savijenih patogenetskih proteina. Na primjer, amiloid-beta peptidi su uključeni u Alchajmerovu bolest, TAR DNK-vezujući protein 43 je umiješan u amiotrofičnu lateralnu sklerozu i frontotemporalobarnu degeneraciju, Huntingtin protein je impliciran u Huntingtonovu bolest, a -sinuklein je impliciran u Hantingtonovu bolest, a -sinuklein je impliciran, FiniPD je uključen u 2. i dr., 2012.; Blokhuis i dr., 2013.;

Nadalje, mnoge neurodegenerativne bolesti uključuju agregaciju thetau proteina, uključujući Alchajmerovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, frontotemporalnu lobarnu degeneraciju i PD (Spillantiniand Goedert, 2013; Eftekharzadeh et al., 2018).

Starenje je najveći faktor rizika za razvoj PB (Reeveet al., 2014). Devet klasičnih obilježja ćelijskog starenja uključuju genomsku nestabilnost, trošenje telomera, epigenetske promjene, gubitak proteostaze, deregulirani osjećaj nutrijenata, mitohondrijalnu disfunkciju, ćelijsko starenje, iscrpljenost matičnih stanica i konačno, izmijenjenu međućelijsku komunikaciju, koja je usljed kronične veze između ćelija i ćelija. ., 2013).

Hipoteza o Geroscience identifikuje sljedećih sedam "stubova starenja": makromolekularna oštećenja, epigenetika, upala, adaptacija na stres, proteostaza, matične stanice i regeneracija, te metabolizam (Kennedy et al., 2014).

Stareće ćelije su suštinski povezane sa procesom starenja. Sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP) starih ćelija oslobađa proinflamatorne citokine i hemokine i potiče upalu (Coppé et al., 2008). Nedavno razvijena Unitarna teorija fundamentalnih mehanizama starenja opisuje ćelijske aspekte starenja kao tako blisko povezane da bi terapeutsko ciljanje jednog aspekta, kao što je ćelijsko starenje, moglo ublažiti mnoge ili sve druge (Tchkonia et al., 2021).

Nadalje, Unitarna teorija fundamentalnih mehanizama starenja identificira nekoliko drugih dodatnih obilježja vezanih za starenje, kao što su povećana fibroza, povećan CD38, smanjen NAD+ i akumulacija pogrešno savijenih i agregiranih proteina (Tchkonia et al., 2021). Mehanizmi starenja bi trebali postojati direktna veza između stanica starenja i proteinopatije.

Budući da je većina istraživanja koja su provedena na ostarjelim stanicama fokusirana na periferna tkiva, posebno je interesantno istražiti odnos između senescentnih stanica i proteinopatije u centralnom nervnom sistemu (CNS) (Baker i Petersen, 2018). Ovdje istražujemo odnos između sinukleinopatije, senescentnih astrocita i stare mikroglije u PD. Dodatno, raspravljat će se o potencijalu analitike za terapiju u PD.

-SINUKLEINOPATIJA KOD PARKINSONOVE BOLESTI

Protein -sinuklein je mali (14 kDa), rastvorljiv, intrinzično nestrukturiran i kodiran SNCA genom (Uversky, 2003). Intrinzično poremećena priroda monomernog sinukleina je stabilna i očuvana u svim tipovima ćelija sisara (Theillet et al., 2016). -sinuklein se nalazi sveprisutno u CNSpresynaptic terminalima (Jakes et al., 1994).

Iako normalna funkcija -sinukleina nije dobro shvaćena, poznato je da je uključen u neke regulatorne uloge kao što su oslobađanje neurotransmitera i sinaptička plastičnost, metabolizam dopamina, modeliranje membrane i popravak DNK (Bendor et al., 2013; McCannet al., 2014; Schaser et al., 2019). Najčešći sinukleinizoform pronađen kod ljudi ima 140 aminokiselina (Jakes et al., 1994; Goedert et al., 2017).

U normalnim fiziološkim uslovima, struktura -sinukleina se odupire agregaciji. N-terminalna regija je isamfipatska, ima bazičnu pH vrijednost, vezuje se za membrane i mijenja se iz neuređene strukture u spiralnu strukturu kada se veže za lipide (Bartels et al., 2010, 2011; Theillet et al., 2016). N-terminalna regija obuhvata prvih 60 ostataka sinukleina i mjesto je tri porodične PD mutacije: A30P, E46K i A53T (Ono, 2017.).

Regionalni N-terminal uključuje i početak niza od sedam nesavršenih ponavljanja "KTEKEGV" (Dettmer et al., 2015). N-terminalacetilacija destabilizuje -sinuklein, povećava nivoe -sinukleina i pojačava toksičnost -sinukleina (Vinueza-Gavilanes et al., 2020). Centralno jezgro se proteže od ostataka 61 do 95 i sastoji se od hidrofobnih aminokiselina.

Centralni region se takođe naziva ne-amiloidnom komponentom (NAC) i mesto je neophodno za pogrešno savijanje i agregaciju (Ono, 2017). Kod divljeg tipa -sinukleina, NAC je zaštićen od izloženosti citoplazmi zbog dugotrajnih interakcija između N-terminala i C-terminala, koji djeluje na sprječavanje agregacije (Bertoncini et al., 2005.; Theillet et al., 2016.).

Osim toga, poznato je da se šaperoni vezuju za N-terminus oko tyr39, što dodatno pomaže u sprečavanju agregacije (Burmannet al., 2020). Pokazalo se da mutacije na N-terminalu ometaju interakciju između N-terminala i C-terminala kako bi se promovirala patološka agregacija sinukleina za dobivanje funkcije (Bertoncini et al., 2005.).

Ostatak nesavršenih "KTEKEGV" ponovljenih motiva nalazi se u NAD regiji. C-terminal je intrinzično poremećen i vrlo kiselo (Suzuki et al., 2018). Struktura -sinukleinisa prikazana na slici 1.

SNCA gen kod ljudi ima hromozomsku lokaciju 4q22.1, dužinu od 114 226 parova baza i sadrži šesteksone (Touchman et al., 2001). SNCA transkripciju reguliše beta-2-adrenoreceptor (B2AR), koji se može antagonizirati kako bi se povećao rizik od PD ili aktiviran kako bi se smanjio rizik od PD (Mittal et al., 2017).

Obrasci stanične distribucije različitih količina SNCA transkripta među ljudima i miševima prikazani su na slici 2. Prva identificirana genetska mutacija koja je povezana s PD je G-to-A prijelaz na 209-om nukleotidu, što rezultira mutacijom A53T SNCAgena koji se nalazi između 4. i 5. ponavljanje KTEKEGV (Goedert, 1997; Polymeropoulos et al., 1997; Stefanis, 2012).

Porodična i visoko penetrantna mutacija A53T nasljeđuje se na anautosomno dominantan način i povezana je s PD-om koji se istrošio (Puschmann et al., 2009.).

U dopaminergičkim PC12 ćelijama štakora, pokazalo se da mutacija A53T inducira -sinuklein povezanu ćelijsku smrt zbog smanjene aktivnosti proteasoma, povećane vrste reaktivnog kiseonika (ROS), povećane permeabilnosti i disfunkcije mitohondrija, oslobađanja citokroma C, povećane aktivnosti kaspaze3, kaspaze{4 }}, i kaspaza-12, i konačno, stres endoplazmatskog retikuluma(ER) zbog akumulacije -sinukleina u ER (Tanakaet al., 2001; Smith et al., 2005; Colla, 2019). Poznato je da SNCA gen, kao što je A53T, povećava stopu i veličinu -sinukleinagregacije.Nakon intraćelijske agregacije -sinukleina, dopamin se akumulira u citoplazmi, sm, a dopaminergična toksičnost se povećava u težini (Tabrizi et al., 2000).

Duplikacije ili triplikacije SNCA-a divljeg tipa također su uključene u patologiju PD, PD s demencijom, demenciju s Lewyjevim telima i višestruku sistemsku atrofiju (Book et al., 2018).

SNCA triplikacija je povezana sa ranim početkom autosomno dominantne porodične PD i demencije povezane sa PD, kao što je pokazano u Spellman-Muenterkindred, švedsko-američkoj porodici, porodici iz Italije i nekoliko drugih (Singleton et al., 2003; Farrer et al., 2004 Olgiatiet al., 2015.; Zafar et al., 2018.); Ljudski nosioci triplikatemutacije SNCA imali su dvostruko više kontrolne razine -sinukleinmRNA u krvi i moždanom tkivu (Miller et al., 2004).

Nivoi rastvorljivih -sinukleinskih proteina su takođe udvostručeni u krvi trostrukih nosilaca SNCA, dok je genomska triplikacija SNCA dovela do većih nivoa nerastvorljivih agregata -sinukleina u mozgu (Miller et al., 2004).

DA neuroni diferencirani od humanih indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija (hiPSC) od aPARK4 pacijenta koji je takođe imao SNCA triplikaciju, pokazali su povećane nivoe -sinukleina u poređenju sa kontrolnim DAneuronima dobijenim iz hiPSC (Fukusumi et al., 2021).

Genomsko dupliciranje SNCA takođe povećava nivoe -sinukleina i uzrok je porodične PD (Chartier-Harlin et al., 2004; Ibáñez et al., 2004). Postoji dobro utvrđena direktna veza između broja kopija SNCA, obilja -sinukleina i težine fenotipa PD (Singletonand Gwinn-Hardy, 2004). Za razliku od triplikacije, slučajevi umnožavanja SNCA liče na idiopatsku PD sa kasnim početkom i sporom progresijom i pošteđeni su demencije (Chartier-Harlinet al., 2004; Ibáñez et al., 2004).

Međutim, nedavno je opisan pojedinačni slučaj muškarca sa SNCA duplikacijom koji je razvio PD s ranim početkom sa agresivnom progresijom i brzim kognitivnim padom (Kielb et al., 2021). Abnormalna akumulacija fosforiliranog -sinukleina u nerastvorljivi agregat je karakteristična za Lewyjeva tijela i predstavlja definitivni histopatološki znak -sinukleinopatija.

Tri glavne bolesti - sinukleinopatije uključuju PD, demenciju Lewyjevog tijela (LBD) i višestruku sistematrofiju (MSA) (McCann et al., 2014). Najčešća bolest sinukleinopatije je PD (Grazia i Goedert, 2000).

Levineuriti uglavnom imaju tok, tanak i izdužen izgled (Braak et al., 1999). Nalaze se u citoplazmi i brojniji su od Lewyjevih tijela, posebno u striatumand amigdali (Volpicelli-Daley et al., 2014). Oni su također jako raspoređeni u dorzalnom vagusnom jezgru, CA2/3 hipokampus regiji i nucleus basalis Meynertu (Kon et al., 2020).

Pokazalo se da Lewyjevi neuriti ometaju aksonski transport autofagosoma i endosoma koji sadrže Rab7 i TrkBreceptore (Volpicelli-Daley et al., 2014). Lewyjeva tijela su dobro definirani, sferni proteinski konglomerati sastavljeni od pogrešno savijenog -sinukleina i drugih komponenti. Oni su prisutni kod pacijenata sa PD, osim u nekolicini jedinstvenih porodičnih slučajeva (Johansen et al., 2018).

Lewyjeva tijela se nalaze u neuronskoj citoplazmi i nalaze se raspoređena po moždanom stablu, limbičkim područjima i neokortikalnim regijama mozga (Rezaie et al., 1996; Spillantini i Goedert, 2000). Akumulacija Lewyjevog tijela korelira sa starenjem i težinom Pthethe d ozbiljnosti demencije (Saito et al., 2004). Isto tako, -sinuklein u Lewybodies je fosforiliran i nitriran, što ukazuje na oksidativni stres svojstven njihovom formiranju (Giasson et al., 2000; Fouldset al., 2011; McCormack et al., 2012; Wang et al., 2012; Wang et al., 2012; 2014).

Iako je široko priznato da doprinosi neurodegeneraciji, postoji određena rasprava o tome da li Lewyjeva tijela imaju zaštitnu ulogu u ćeliji, ako proces formiranja Lewyjevog tijela potiče neurodegeneraciju, ili samo Lewyjevo tijelo potiče neurodegeneraciju (Ono, 2017; Iqbal et al., 2020. Mahul-Mellier et al., 2020.). Sve tri ove hipoteze su vjerovatno djelimično tačne.

Nadalje, sastav Lewybodya je nedavno dobio novu pažnju, gdje se ponovo procjenjuje uloga i komponenti -sinukleina i -sinukleina. Neke -sinukleinkomponente od interesa uključuju ubikvitin, oštećene organele kao što su fragmentirani mitohondriji i lipide (Nakamura et al., 2011; Lashuel, 2020).

Važno je napomenuti da postoje dokazi koji ukazuju na to da -sinuklein nije najzastupljeniji sastojak Lewyjevih tijela, za razliku od filamentocentrične dogme (Lashuel, 2020). Pokazalo se da pogrešno savijeni proteini u neurodegenerativnim bolestima postoje i intracelularno i ekstracelularno (Peng et al. al., 2020). Kod PD, agregacije -sinukleina se vide najranije u progresiji bolesti koje se nalaze u olfaktornoj lukovici i dorzalnom motornom jezgru desetog kranijalnog živca (Peng et al., 2020; Wakabayashi, 2020).

Patološki sinuklein se zatim širi rostralno kroz moždano deblo, srednji mozak, prednji mozak i na kraju u korteks (Braak i Del Tredici, 2017). pokazalo se da sinuklein prolazi između neurona, od neurona do mikroglije, od neurona do astrocita, između astrocita i preko krvno-moždane barijere (BBB) ​​(Fellner et al., 2013.; Loriaet al., 2017.; Rostami et al., 2017. Bogale et al., 2021).

Mikroglijalna sinukleinopatija kod Parkinsonove bolesti

Microglia je rezidentni imuni makrofag CNS-a koji prati homeostatske prijetnje i intervenira kada je to potrebno. Zajedno s drugim glijalnim populacijama, mikroglije su vrlo raznolike na osnovu njihove neuroanatomske lokacije i funkcionalne plastičnosti, što sugerira da su pod utjecajem znakova lokalnog okruženja (Olah et al., 2011; Bachiller et al., 2018; Liand Barres, 2018; Kam et al., 2020).

Na primjer, regije bazalnih ganglija zdravih miševa sa mikroglianom imale su specifičnu morfologiju regije, gustinu ćelija i broj, sadržaj i distribuciju lizosoma, potencijale mirovanja membrane i transkriptome (De Biase et al., 2017; Costa et al., 2021).

Uz to, mikroglija doživljava promijenjene nivoe intracelularnog sinukleina na osnovu njihovog okruženja, kao što je odgovor na citokine ili cerebrospinalnu tekućinu (CSF) kod pacijenata sa PD (Bick et al., 2008; Schiess et al., 2010).

Mikroglija Substantia nigra pars compacta (SNpc) razlikuje se od mikroglije u ventralnom tegmentalnom području (VTA) (Shaerzadehet al., 2020). Možda bi regionalne mikroglijalne razlike mogle djelomično objasniti gubitak dopaminergičkih neurona povezan s PD u SNpc, a ne u VTA. Razlozi za ovu regionalnu selektivnost gubitka dopaminergičkih neurona još nisu u potpunosti shvaćeni (Krashia et al., 2019; Shaerzadeh et al., 2020).

Međutim, čini se razumnom hipotezom da mikroglijalna aktivacija ima ulogu. Na primjer, miševi koji su prekomjerno eksprimirali ljudski -sinuklein divljeg tipa u cijelom CNS-u imali su povećane nivoe aktivirane mikroglije i TNF-alfa u striatumima već u dobi od 1 mjeseca, a zatim supstancije nigre već u dobi od 5 mjeseci, ali ne i u drugim područjima mozga (Watsonet al. , 2012).

Aktivirani mikroglijalni odgovor specifičan za regiju na povećane nivoe -sinukleina je trajao sve dok se praćenje odvijalo, preko 14 mjeseci (Watson et al., 2012). Kod pacijenata sa humanim PD, PET snimanje i postmortem analize mozga pokazali su regionalno aktivirane mikroglijalne ćelije u srednjem mozgu, frontalnom korteksu i temporalnim korteksima (Gerhard et al., 2006; Garcia-Esparcia et al., 2014).

I 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) i -sinuklein modeli prekomjerne ekspresije PD kod majmuna također su pokazali specifičnost regije i dugoročnu mikroglijalna aktivacija u SNpc (Kanaan et al., 2008; Barkholt et al., 2012).

Stoga, povišene razine -sinukleina uzrokuju da se mikroglija brzo i uporno aktivira, što dovodi do povećanog neuroinflamatornog lučenja iz mikroglije.

Među in vitro i in vivo modelima PD, -sinuklein uzrokuje brzo aktiviranje mikroglije, da migrira do izvora -sinukleina, a zatim povećava fagocitnu i proinflamatornu aktivnost (Zhang et al., 2005; Su et al., 2008; Wang et al. , 2015. Mavroeidi i Xilouri, 2021.).

Ekstracelularni sinuklein se čisti putem aktiviranog mikroglijalnog zahvatanja i autofagije, posredovane TLR4-NF-kB signalizacijom u procesu koji je nedavno otkriven i skovan kao "sinukleinfagija" (Choi et al., 2020).

Međutim, mikroglijalna fagocitna aktivnost se smanjuje sa godinama (Bliederhaeuser et al., 2016). Nivo mikroglijalne aktivacije je veći u prisustvu mutanata -sinukleina u poređenju sa proteinom -sinukleina divljeg tipa, što možda odražava ozbiljnost njihovih povezanih patologija (Roodveldt et al., 2010; Hoenen et al., 2016).

Zaista, pokazalo se da mutacija -sinukleinA53T povezana s PD povećava proizvodnju mikroglijalnog CXCL12 u ćelijskoj kulturi i SNpc miša (Li et al., 2019). Postmortem moždano tkivo pacijenata sa PD je takođe pokazalo direktnu korelaciju između nivoa -sinukleina i CXCL12 (Li et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gmail.com