Abstract

Kontekst

Utvrđivanje da li SARS-CoV-2 uzrokuje direktnu infekciju bubrega je izazovno zbog ograničenja snimanja i molekularnih alata.

Predmet pregleda

Sve veći broj suprotstavljenih biopsija bubrega i obdukcijskih izvještaja naglašava ovo kontroverzno pitanje.

Drugo mišljenje

Na osnovu kolektivnih dokaza, terapije koje poboljšavaju hemodinamsku stabilnost i oksigenaciju ili inhibiraju aktivaciju komplementa mogu poboljšati COVID-19 akutnu ozljedu bubrega. Neizvjesno je da li inhibicija virusne infekcije i replikacije direktno modulira oštećenje bubrega.

Ključne riječi

COVID-19; SARS-CoV-2}}; Patologija bubrega; Imunohistochemistry; ribonukleinska kiselina; Cistanche dopunjuje prednosti.

Kliknite ovdje da kupite proizvode Cistanche dodataka prehrani

Uvod

Krajem 2019. godine izbijanje teškog akutnog respiratornog sindroma korona virusa 2 (SARS-CoV-2) u Kini dovelo je do pandemije COVID-19, a od 1. oktobra 2020. godine, nova upala pluća uzrokovana je novim koronavirusom. više od 1 milion života. SARS-CoV-2 pokazuje široka organotipska svojstva, što znači da ćelije mnogih organskih sistema mogu biti direktno inficirane i mogu služiti kao rezervoari virusa. Enzim koji konvertuje angiotenzin 2 (ACE2), funkcionalni receptor za SARS-CoV-2, eksprimiran je u većini organa, s najvećom ekspresijom u bubrezima (ćelije proksimalnih tubula i ćelije pedunkula) i ileumu [1]. Uzimajući u obzir poznatu distribuciju ACE2 u tkivu, odnos između COVID-19 akutne ozljede bubrega i povećanog rizika od smrti, te hitne potrebe da se identifikuju terapijski ciljevi, nije iznenađujuće da je bubreg povezan sa SARS-CoV{19}} povreda je područje aktivnog istraživanja.

Razjašnjeno je nekoliko indirektnih puteva akutnog oštećenja bubrega SARS-CoV{1}}. Patologija bubrega manifestira se različitim stupnjevima akutne tubularne ozljede, uključujući nekrozu u teškim slučajevima, kao rezultat kombinacije citokinske oluje izazvane virusom, hipoksemije i djelovanja više lijekova. Pokreću se kaskade komplementa i koagulacije i mogu aktivirati jedna drugu [2]; međutim, bubrežna trombotička mikroangiopatija je prisutna samo u dijelu slučajeva [3-6]. Prijavljeno je nekoliko slučajeva glomerularne bolesti, od kojih je najčešća bolest glomerularnog kolapsa [6-10], koja može biti povezana s visokorizičnim varijantama gena APOL1 [7-9]. Mikrofiltraciona bolest, membranozna glomerulopatija, anti-GBM bolest, glomerulonefritis povezan sa infekcijom i vaskulitis povezan sa anginom su takođe prijavljeni da se javljaju u vezi sa infekcijom SARSCoV-2 [3,6,7,11 - 13] .

Kontroverzna je tema da li se SARS-CoV-2 javlja kao direktna virusna infekcija bubrega. Metode detekcije uključuju histološke testove, odnosno imunohistohemiju (IHC) i transmisijsku elektronsku mikroskopiju (TEM); detekcija ribonukleinske kiseline, tj. hibridizacija in situ (RNA-ISH) i kvantitativna lančana reakcija polimeraze reverzne transkriptaze u realnom vremenu (RT-PCR). Ove metode imaju svoja inherentna ograničenja.

Imunohistohemija je efikasna samo ako je sonda antitela specifična; nažalost, komercijalno dostupna antitijela protiv SARS-CoV-2 nukleokapsidnog proteina (NP) i spike (S) antigena nisu dobro potvrđena. Od posebnog interesa su anti-sars - np antitelo klona ID: 019 (Sino Biological, Peking, Kina), koje je testirano u različitim uslovima i pokazuje nespecifično pozitivno bojenje u bubrežnom parenhima [8]. Osim toga, proksimalni tubul je sklon nespecifičnom bojenju za mnoga antitijela zbog svog snažnog kapaciteta uzimanja.

TEM je izazovan jer mnoge ultrastrukture (nazvane virusolike čestice) mogu oponašati viruse [14]. Na primjer, multivezikularna tijela u citoplazmi stanica stopala i endocitne vezikule obložene rešetkastim proteinom u tubularnim epitelnim stanicama mogu imati izgled virusnih tjelešca [8,15]. Nekoliko istraživanja biopsija iz ere pre covida pokazalo je da je strukturna morfologija identična onoj koja je prijavljena za "čestice virusa SARS-CoV-2" [16,17]. Do danas nisu prijavljene studije koje koriste imunoelektronsku mikroskopiju za otkrivanje specifičnih virusnih antigena.

Herba Cistanche

RNK testovi se smatraju najosjetljivijim i specifičnim, ali mogu biti ograničeni ako je virus prisutan ispod razine detekcije. RT-PCR zahtijeva homogenizaciju uzorka tkiva i može prijaviti lažno pozitivne rezultate ako se krv pažljivo ne ispere iz uzorka, tako da test zapravo otkriva ekstracelularni cirkulirajući virus. Osim toga, ako se uzorci tkiva dobiju na obdukciji, stepen postmortem autolize i ćelijske denaturacije mogu zakomplikovati tumačenje analize virusnog testa.

Konfliktne studije objavljene između aprila i novembra 2020. pokrenule su stalnu debatu o tome da li SARS-CoV-2 uzrokuje direktnu infekciju bubrega. Nekoliko studija autopsije prijavilo je otkrivanje SARS-CoV-2 elektronskom mikroskopijom, imunohistohemijom i/ili detekcijom RNK [18-23] (uključujući medRxiv preprint od Diaoa et al.) Posebno, 2 od ovih studije su koristile anti-sars - np antitela, što izaziva zabrinutost u vezi sa nespecifičnim signalom o kojem je gore diskutovano [8]. Puelles et al. [22] pružili su uvjerljive dokaze za punktatno bojenje virusne RNK u glomerulima i tubulima in situ hibridizacijom, a njihova studija je uključivala višestruke SARS-CoV-2 negativne kontrole. Studija Brauna i saradnika [20] pokazala je da su kultivisane bubrežne tubularne epitelne ćelije primata uspješno inficirane upotrebom homogeniziranih uzoraka bubrega dobijenih na obdukciji od SARS-CoV-2 pacijenata; međutim, mogućnost prisustva virusa u rezidualnoj krvi bubrežnog tkiva takođe može objasniti ovo zapažanje.

Primjetno je da je RNA-ISH teško interpretirati u obdukcijskim tkivima, što je rezultiralo rijetkim tubularnim pozitivnošću i kod SARS-CoV-2 pozitivnih i negativnih pacijenata. Prema tome, lažno pozitivna RNA-ISH se može pojaviti u obdukcijskim tkivima, a prag i karakteristike istinito pozitivnog bojenja tek treba da se odrede.

Nasuprot tome, podaci biopsije živih pacijenata i druge autopsijske studije nisu otkrili SARS-CoV-2 u bubregu imunohistohemijom, RT-PCR i RNA-ISH [3,5 - 11,15,24, 25]. Budući da često postoji kašnjenje između početne infekcije SARS-CoV{10}} i biopsije ili obdukcije bubrega, odsustvo virusa koji se može otkriti može odražavati klirens virusa u bubrezima. Međutim, negativni izvještaji više su u skladu s činjenicom da se SARS-CoV-2 rijetko otkriva u urinu i da nivoi urina nisu povezani sa stepenom oštećenja bubrega [26,27]. Pored toga, nivoi u krvi [27] su obično niski ili se ne mogu detektovati. Ovi podaci podržavaju gledište da većina SARSCoV-2 bubrežnih komplikacija može biti uzrokovana indirektnim mehanizmima, iako nekoliko slučajeva zaista može pokazati direktnu virusnu infekciju bubrega.

U svjetlu ove kontroverze, buduće studije bi trebale koristiti stroge kontrole uključujući SARS-CoV-2 pozitivna i negativna tkiva. Multimodalne strategije detekcije uključuju imunohistohemiju, RNA-ISH i imunoelektronsku mikroskopiju. Vjerujemo da samo morfološka procjena pomoću elektronske mikroskopije nije dovoljna da se potvrdi prisustvo virusnih čestica bez imunoelektronske detekcije. Na sreću, pojavljuju se objavljene studije validacije SARS-CoV-2 antitijela i RNA-ISH, koje će pomoći u usmjeravanju upotrebe odgovarajućih komercijalno dostupnih antitijela i RNA-ISH sondi.

Dokazi o replikaciji virusa u ljudskim bubrežnim ćelijama tek treba da budu potvrđeni [29,30]. Na osnovu kolektivnih dokaza, terapije koje poboljšavaju hemodinamsku stabilnost i oksigenaciju ili inhibiraju aktivaciju komplementa mogu ublažiti COVID-19 akutnu ozljedu bubrega. Neizvjesno je da li inhibicija virusne infekcije i replikacije direktno modulira oštećenje bubrega.

Učinci Cistanchea na ublažavanje ARF-a

Uvod u prednosti Cistanchea na zdravlje bubrega

Cistanche je tradicionalna kineska biljka koja se vekovima koristi za unapređenje zdravlja bubrega. Poznato je po svojoj sposobnosti da poboljša funkciju bubrega, poveća nivo energije i promoviše opću dobrobit. Cistanche sadrži niz bioaktivnih jedinjenja, uključujući feniletanoidne glikozide, iridoide i polisaharide, koji zajedno rade na održavanju zdravlja bubrega. U ovom članku ćemo istražiti učinke Cistanchea na bubrege i kako može koristiti onima koji imaju zdravstvene probleme povezane s bubrezima.

Cistanche i njegova sposobnost da podrži funkciju bubrega

Pokazalo se da cistanche ima pozitivan učinak na funkciju bubrega tako što povećava protok krvi u bubrezima, potiče regeneraciju bubrežnih stanica i smanjuje upalu u bubrezima. Studije su također pokazale da Cistanche može pomoći u prevenciji oštećenja bubrega uzrokovanih oksidativnim stresom, koji je čest uzrok bolesti bubrega. Osim toga, Cistanche se koristio za liječenje stanja povezanih s bubrezima kao što su kronična bolest bubrega i zatajenje bubrega.

Ekstrakt Cistanche

Reference

1. Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Je li bubreg meta SARS-CoV-2? Am J Physiol Renal Physiol. 1. jun 2020.; 318(6):F1454–f62.

2. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Akutna ozljeda bubrega kod bolesti COVID-19: novi dokazi različite patofiziologije. J Am Soc Nephrol. 2020. jul;31(7):1380–3.

3. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicentrična kliničkopatološka korelacija biopsija bubrega urađenih kod pacijenata sa COVID-19 s akutnom ozljedom bubrega ili proteinurijom. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

4. Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al. Trombotična mikroangiopatija kod pacijenta sa COVID-19. Kidney Int. 2020. avgust;98(2): 509–12.

5. Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Postmortemološki nalazi patologije bubrega kod pacijenata sa COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6. Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19:povezana ozljeda bubrega: serija slučajeva nalaza biopsije bubrega. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7. Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Nalazi biopsije bubrega kod pacijenata sa COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kolapsirajuća glomerulopatija kod pacijenta sa COVID-19. Kidney Int Rep. 2020. Jun;5(6):935–9.

9. Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Nalazi biopsije bubrega kod pacijenata sa COVID-19, ozljedom bubrega i proteinurijom. Am J Kidney Dis. 2020 18. nov.

10. Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Akutna povreda bubrega zbog kolapsirajuće glomerulopatije nakon infekcije COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Apr 28;5(6):940–5.

11. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicentrična kliničkopatološka korelacija biopsija bubrega urađenih kod pacijenata sa COVID-19 s akutnom ozljedom bubrega ili proteinurijom. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

12. Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Anti-glomerularna bolest bazalne membrane tokom pandemije CO VID-19. Kidney Int. 2020 Sep; 98(3):780–1.

13. Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. Vaskulitis povezan sa De Novo ANCA sa glomerulonefritisom u COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Nov;5(11): 2079–83.

14. Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivezikularna tijela koja imitiraju SARS-CoV-2 kod pacijenata bez COVID-19. Kidney Int. 2020. jul;98(1):233–4.

15. Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Histopatološki i ultrastrukturni nalazi u materijalu za postmortalnu biopsiju bubrega kod 12 pacijenata sa AKI i COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.

16. Cassol CA, Gokden N, Larsen CP, Bourne TD. Izgledi mogu biti varljivi: inkluzije slične virusu u COVID-19 negativnim biopsijama bubrega elektronskim mikroskopom. Bubrezi360. 2020; 1(8):824–8.

17. Roufosse C, Curtis E, Moran L, Hollinshead M, Cook T, Hanley B, et al. Elektronsko mikroskopska istraživanja u COVID-19: nisu sve krune korone. Kidney Int. 2020. avg; 98(2):505–6.

18. Abbate M, Rottoli D, Gianatti A. COVID-19 napada bubreg: ultrastrukturni dokaz prisustva virusa u glomerularnom epitelu. Nefron. 2020;144(7):341–2.

19. Bradley BT, Maioli H, Johnston R, Chaudhry I, Fink SL, Xu H, et al. Histopatologija i ultrastrukturni nalazi fatalnih infekcija COVID-19 u državi Washington: serija slučajeva. Lancet. 2020. avgust 1;396(10247):320–32.

20. Braun F, Lütgehetmann M, Pfefferle S, Wong MN, Carsten A, Lindenmeyer MT, et al. SARS-CoV-2 bubrežni tropizam povezan je s akutnom ozljedom bubrega. Lancet. 2020. 29. avgusta; 396(10251):597–8.

21. Farkash EA, Wilson AM, Jentzen JM. Ultrastrukturni dokaz za direktnu infekciju bubrega sa SARS-CoV-2. J Am Soc Nephrol. 2020. avgust;31(8):1683–7.

22. Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP, Wong MN, Allweiss L, et al. Multiorganski i renalni tropizam SARS CoV-2. N Engl J Med. 6. avgust 2020.; 383(6): 590–2.

23. Su H, Yang M, Wan C, Yi LX, Tang F, Zhu HY, et al. Bubrežna histopatološka analiza 26 postmortalnih nalaza pacijenata sa CO VID-19 u Kini. Kidney Int. 2020. jul;98(1): 219–27.

24. Rossi GM, Delsante M, Pilato FP, Gnetti L, Gabrielli L, Rossini G, et al. Nalazi biopsije bubrega kod kritično bolesnog COVID-19 pacijenta s akutnom ozljedom bubrega ovisnom o dijalizi: slučaj protiv "SARS-CoV-2 nefropatije." Kidney Int Rep. 2020. jul;5(7):1100–5.

25. Xia P, Wen Y, Duan Y, Su H, Cao W, Xiao M, et al. Kliničkopatološke karakteristike i ishodi akutne povrede bubrega kod kritično oboljelog od COVID-19 s produženim tokom bolesti: retrospektivna kohorta. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):2205–21.

26. Wang L, Li X, Chen H, Yan S, Li D, Li Y, et al. Infekcija korona virusom 19 ne dovodi do akutne povrede bubrega: analiza 116 hospitalizovanih pacijenata iz Wuhana u Kini. Am J Nephrol. 2020;51(5):343–8.

27. Wang W, Xu Y, Gao R, Lu R, Han K, Wu G, et al. Detekcija SARS-CoV-2 u različitim vrstama kliničkih uzoraka. JAMA. 2020. 12. maj;323(18):1843–4.

28. Best Rocha A, Stromberg E, Barton LM, Duval EJ, Mukhopadhyay S, Yarid N, et al. Detekcija SARS-CoV-2 u formalinom fiksiranim parafinskim dijelovima tkiva pomoću komercijalno dostupnih reagensa. Lab Invest. 2020. jul 9:1–5.

29. Delsante M, Rossi GM, Gandolfini I, Bagnasco SM, Rosenberg AZ. Zahvaćenost bubrega u COVID-19: potreba za boljim definicijama. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2224–5.

30. Vijayan A, Humphreys BD. SARS-CoV-2 u bubregu: posmatrač ili krivac? Nat Rev Nephrol. 2020. decembar;16(12):703–4.

Wei Ling Lau^a; Jonathan E. Zuckerman^b; Ajay Gupta^a; Kamyar Kalantar-Zadeh^a.

a: Odsjek za nefrologiju, hipertenziju i transplantaciju bubrega, Medicinski fakultet Univerziteta Kalifornije Irvine, Orange, Kalifornija, SAD; b: Odsjek za patologiju i laboratorijsku medicinu, Medicinski fakultet David Geffen na Univerzitetu Kalifornije u Los Angelesu, Los Angeles, Kalifornija, SAD