Klinička prezentacija hemoragijske groznice izazvane puumala hantavirusom s bubrežnim sindromom povezana je s koncentracijom glukoze u plazmi
Mar 22, 2022
sažetak:Puumala hantavirus (PUUV) uzrokuje hemoragijsku groznicu s abubrežnisindrom karakteriziran trombocitopenijom, povećanim curenjem kapilara i akutnimpovreda bubrega(AKI). Kako glukozurija pri prijemu u bolnicu predviđa ozbiljnost PUUV infekcije, istražili smo kako je koncentracija glukoze u plazmi povezana s težinom bolesti. Vrednosti glukoze u plazmi merene su tokom bolničke nege kod 185 pacijenata sa PUUV infekcijom. Podijeljeni su u dvije grupe prema maksimalnoj koncentraciji glukoze u plazmi: P-Gluc < 7,8="" mmol/l="" (n="134)" i="" p-gluc="" veći="" ili="" jednak="" 7,8="" mmol/l="" (n="51)" .="" odrednice="" težine="" bolesti="" analizirane="" su="" u="" grupama.="" pacijenti="" sa="" p-gluc="" većim="" ili="" jednakim="" 7,8="" mmol/l="" imali="" su="" veći="" hematokrit="" (0.46="" vs.="" 0.43;="" p="">< 0.{{2{{39}="" }}}01)="" i="" nižu="" koncentraciju="" albumina="" u="" plazmi="" (24="" naspram="" 29="" g/l;="" p="">< 0,001)="" od="" pacijenata="" sa="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" pokazali="" su="" veću="" prevalenciju="" plućnih="" infiltracija="" i="" pleuralnog="" izljeva="" na="" rendgenskom="" snimku="" grudnog="" koša,="" veću="" prevalenciju="" šoka="" i="" veću="" promjenu="" težine="" tokom="" hospitalizacije.="" pacijenti="" sa="" p-gluc="" većim="" ili="" jednakim="" 7,8="" mmol/l="" karakterizirani="" su="" nižim="" brojem="" trombocita="" (50="" naspram="" 66="" ×="" 109/l;="" p="0.001)," težim="" aki="" (kreatinin="" u="" plazmi="" 272="" naspram="" 151="" µmol/l;="" p="0.001)" i="" duže="" bolničko="" liječenje="" (8="" prema="" 6="" dana;="" p="">< 0,001)="" od="" pacijenata="" sa="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" nivo="" glukoze="" u="" plazmi="" povezan="" je="" s="" ozbiljnošću="" kapilarnog="" curenja,="" trombocitopenijom,="" upalom="" i="" aki="" kod="" pacijenata="" s="" akutnom="" puuv="">
Ključne riječi:puumala hantavirus; hiperglikemija; kapilarno curenje; trombocitopenija; oštećenje endotela, bubrega, bubrega
IntroductionHantavirusi uzrokuju dva klinička oboljenja. Hemoragijska groznica sabubrežnisindrom (HFRS) koji se nalazi u Evroaziji izazivaju virusi Hantaan, Puumala i Dobrava. Hantavirusni kardiopulmonalni sindrom (HCPS) prisutan u Americi je uzrokovan Sin Nombre, Andes i srodnim hantavirusima. Virus Seula koji uzrokuje HFRS nalazi se širom svijeta [1]. Puumala virus (PUUV) je jedini humani patogeni hantavirus u Finskoj. Pripadnik je roda Orthohantavirus iz porodice Hantaviridae, reda Bunyavirales, a nosi ga voluharica (Myodes glareolus). HFRS izazvan PUUV karakterizira trombocitopenija, povećano kapilarno curenje i akutnapovreda bubrega(AKI). Klinička slika PUUV infekcije varira od asimptomatske infekcije do teške bolesti, ali većina slučajeva ima blagi tok. U tipičnim oblicima infekcije može se prepoznati pet različitih faza: febrilna, hipotenzivna, oligurična, poliurična i rekonvalescentna. Pacijenti obično dolaze u bolnicu u hipotenzivnoj fazi kada preovladava kapilarno curenje. Pacijenti mogu imati plućnu infiltraciju i pleuralni izljev, perikardni izljev i retroperitonealni edem [1]. Od hospitaliziranih pacijenata, manje od 5 posto ima cirkulatorni šok. Kao markeribubrežniZahvaćenost, većina pacijenata ima prolaznu proteinuriju i hematuriju. Hipotenzivnu fazu prate oligurija i AKI. Oko 6 posto treba prolazno liječenje dijalizom. Poliurija, koja može biti značajna, znak je oporavka [2]. Dijateza krvarenja je rijetka i smrtnost je manja od 0,5 posto [2]. Genetski faktori domaćina utiču na klinički tok bolesti [3].
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BOLESTI BUBREGA/BUBREGA
Uticaj hiperglikemije na ishod hospitalizovanih pacijenata proučavan je kod različitih bolesti. Trenutno se cijeni da je hiperglikemija, bilo da je uzrokovana kritičnom bolešću ili povezana s dijabetesom, povezana s lošim ishodima kod teško bolesnih pacijenata [4,5]. Kod pacijenata sa dijabetesom SARS-CoV2, loše kontrolirana varijabilnost glikemije povezana je s većom smrtnošću, kao i sa većom incidencom AKI, septičkog šoka, sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS) i diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC) [6,7]. Zanimljivo je da je glukoza u krvi natašte pri prijemu kod pacijenata sa COVID-19 bez prethodne dijagnoze dijabetesa također nezavisni prediktor za 28-dnevnu smrtnost u multicentričnoj retrospektivnoj studiji [7]. Sve je više dokaza koji pokazuju da je akutna hiperglikemija kod nedijabetičara povezana sapovreda bubrega. Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, hiperglikemija na prijemu je povezana sa AKI [8]. U eksperimentalnom životinjskom modelu, 6-h infuzija glukoze izazvala je strukturne i funkcionalne promjene ububregglomerula i tubularnih epitelnih stanica i inducirane strukturne promjene u malim žilama [9]. Od ovih, thebubrežnitubularna ozljeda se pokazala najizraženijom. Osim toga, prolazna upala izazvana hiperglikemijom, oksidativni stres i apoptoza [9].
Nedavno smo izvijestili da 12 posto pacijenata sa PUUV infekcijom ima blagu i prolaznu glukozuriju pri prijemu u bolnicu. Glukozurija je povezana sa ozbiljnijom trombocitopenijom i upalom, kao i sa većim kapilarnim curenjem i težim AKI [10]. Histološki PUUV uzrokuje akutni tubulointersticijski nefritis (ATIN), te smo stoga pretpostavili da teži ATIN poremeti ponovni unos glukoze u proksimalnom tubulububregšto rezultira glukozurijom [10]. U toj studiji koncentracija glukoze u krvi bila je nešto viša kod pacijenata sa glukozom, ali je kod većine pacijenata bila ispodbubregnivo praga glukoze [10]. Ovaj nalaz nas je naveo da istražimo povezanost nivoa glukoze u krvi sa ozbiljnošću PUUV infekcije. Analizirali smo ishod pacijenata grupiranih prema maksimalnoj koncentraciji glukoze u plazmi<7.8 mmol/l="" or="" ≥7.8="" mmol/l="" during="" hospital="" treatment.="" according="" to="" our="" results,="" plasma="" glucose="" concentration="" is="" associated="" with="" all="" the="" known="" determinants="" of="" disease="" severity="" of="" acute="" puuv="" infection.="" in="" addition,="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage="" and="" levels="" of="" thrombocytopenia="" and="" leukocytosis="" are="" associated="" dose-dependently="" with="" maximum="" plasma="" glucose="">
Materijali i metode
2.1. Subjekti
Studijska kohorta uključivala je 185 odraslih pacijenata liječenih u Univerzitetskoj bolnici Tampere, Finska, zbog serološki potvrđene akutne PUUV infekcije tokom godina 1986-2017. Podaci o nivoima glukoze u plazmi tokom bolničke njege prikupljeni su retrospektivno. Analize koncentracije glukoze u plazmi tokom bolničkog liječenja bile su zasnovane na kliničkoj važnosti. Jedna vrijednost glukoze pronađena je za 127 pacijenata, dvije za 39 pacijenata i 3-10 vrijednosti za 19 pacijenata. Pribavljena je detaljna anamneza pacijenata i svi pacijenti su pažljivo klinički pregledani. Krvni pritisak, otkucaji srca i težina mjereni su najmanje dnevno. Tokom boravka u bolnici praćeno je dnevno izlučivanje urina. Od 185 pacijenata, 69 (37 posto) imalo je jednu ili nekoliko prethodnih dijagnoza: hipertenzija (n=19), hiperholesterolemija (n=8), dijabetes tipa 2 (n=6), srčana aritmija/poremećaj provodljivosti (n=6), koronarna bolest srca (n=4), reumatoidni artritis (n=3), celijakija (n=3), operirani malignitet (n=3), hiperplazija prostate (n=2), osteoporoza (n=2), psorijaza (n=2) i mentalna bolest (n=2 ). Pored toga, kod po jednog pacijenta su bile prisutne i sljedeće dijagnoze: hipertireoza, hipotireoza, cerebralni infarkt, juvenilni reumatoidni artritis, Sjögrenov sindrom, spondiloartropatija, Crohnova bolest, epilepsija, sarkoidoza, idiopatska trombocitopenija, bronhocitopenija, bronhocitopenija. Jedna pacijentkinja je bila trudna, a jedna je dojila. Jednom pacijentu je tokom bolničke njege dijagnosticiran dijabetes tipa dva. Nijedan od pacijenata nije imao hroničnu bolestbolest bubregaprije PUUV infekcije. Tri pacijenta su koristila metformin prije hospitalizacije, a dva pacijenta su primala inzulin tokom bolničkog liječenja. Radiografija grudnog koša je napravljena od 75/185 (41 posto) pacijenata prilikom prijema u bolnicu. Radiograf je analizirao jedan radiolog na prisustvo ili odsustvo plućnih infiltracija ili pleuralnog izliva [11]. Rendgenski snimci grudnog koša ocijenjeni su kao normalni ili imaju blage, umjerene ili teške promjene kako su opisali Paakkala et al. [11]. Šok je definiran kao sistolički krvni tlak ispod 90 mmHg i klinički simptomi šoka kao što su blijeda, hladna ili ljepljiva koža, ubrzano disanje i ubrzani rad srca. Svi pacijenti su dali pismeni informirani pristanak, a studiju sa njenim proširenjima odobrio je Etički komitet Univerzitetske bolnice Tampere (šifre studije 97166, 99256, R04180, R15007 i R09206).
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREZU/BUBREZU
2.2. Laboratorijska određivanja
The diagnosis of PUUV infection was made by detecting the typical granular staining pattern of acute infection and/or low avidity of IgG antibodies in immunofluorescence using PUUV -infected Vero E6 cells as antigens, and/or by detecting PUUV IgM antibodies by an "in-house" enzyme-linked immunosorbent assay based on baculovirus-expressed PUUV nucleocapsid protein. The development and use of the above and diagnostic methods have been described elsewhere [12]. Type 2 diabetes is diagnosed based on the increased concentration of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose, or 2-h postprandial plasma glucose. According to the American Diabetes Association (ADA) and World Health Organization (WHO) criteria, P-Gluc < 7.8 mmol/L is normal in oral glucose tolerance test, P-Gluc 7.8–11.0 mmol/L corresponds to impaired glucose tolerance and P-Gluc > 11.0 mmol/L is diabetic. A random glucose value of >11 mmol/L u simptomatskog bolesnika je dijagnostički dijabetes [13]. Ne postoje referentne vrijednosti o tome šta predstavlja hiperglikemiju tokom akutne bolesti. Za potrebe ove studije, slučajna vrijednost glukoze<7.8 mmol/l="" during="" hospital="" care="" was="" considered="" normoglycemic,="" and="" random="" glucose="" level="" ≥7.8="" mmol/l="" was="" considered="">
Glukoza u krvi je analizirana iz uzoraka pune krvi i prijavljivana kao glukoza u krvi (mmol/L) do avgusta 2003. godine, a nakon toga kao glukoza u plazmi (mmol/L). Za analize, vrijednosti glukoze u krvi su pretvorene u vrijednosti glukoze u plazmi množenjem vrijednosti glukoze u krvi sa 1,11 [14]. Za analizu je odabrana najveća vrijednost glukoze u plazmi izmjerena tokom bolničkog liječenja, bez obzira na to koliko je uzoraka po pacijentu bilo dostupno. Kreatinin u plazmi je analizirao Vitros (Johnson & Johnson, Rochester, NY, SAD) do 1999. godine i Cobas Integra (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Bazel, Švicarska) od tada. Broj krvnih zrnaca određivan je automatskim brojačem hematoloških ćelija (Bayer Diagnostics, Elkhart, IN, SAD) i koncentracija albumina korištenjem rutinskih automatiziranih hemijskih analizatora. Sva laboratorijska određivanja izvršio je Laboratorijski centar bolničkog okruga Pirkanmaa (kasnije nazvan Fimlab laboratorije), Tampere, Finska. Kreatinin u plazmi, C-reaktivni protein (CRP) i krvna slika uključujući hematokrit, leukocite i trombocite izmjereni su u 96 posto –100 posto, a albumin u plazmi kod 48 posto ispitanika. Informacije o indeksu tjelesne mase (BMI) i šoku bile su dostupne od 70 posto pacijenata, odnosno 90 posto pacijenata. Minimalne ili maksimalne vrijednosti korištene su u statističkoj analizi kao što je prikazano u tabelama 1 i 2.
2.3. Statistička analiza
Podaci su predstavljeni kao medijani i rasponi za kontinuirane varijable i brojevi i procenti za kategoričke varijable. Grupe su upoređene korištenjem Kruskal Wallis testa ili Mann-Whitney U testa, prema potrebi. U posthoc analizama primijenjena je Bonferronijeva korekcija za višestruka poređenja. Hi-kvadrat ili Fišerov egzaktni test korišteni su za ispitivanje razlika u proporcijama. Spearmanove korelacije (rS) korištene su za proučavanje odnosa između kontinuiranih varijabli. Urađene su multivarijantne linearne regresione analize, uzimajući kao zavisne varijable varijable koje odražavaju težinu bolesti (maksimalni hematokrit u krvi, leukociti i CRP, i minimalni nivo trombocita i albumina u plazmi, kao i promjena težine i trajanja boravka u bolnici), a uzimanje maksimalne plazme. vrijednost glukoze, BMI, dob i spol kao nezavisne varijable. Sve analize su obavljene pomoću IBM SPSS Statistics verzije 25 (IBM, Armonk, NY, USA).
3. Rezultati
Klinički, laboratorijski i radiološki nalaziOd 185 pacijenata 134 je imalo maksimalan nivo glukoze u plazmi<7.8 mmol/l="" and="" in="" 51="" patients="" this="" was="" ≥7.8="" mmol/l="" (tables="" 1="" and="" 2).="" all="" type="" 2="" diabetic="" patients="" were="" included="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" (7/51,="" 14%).="" plasma="" glucose="" concentration="" peaked="" at="" median="" day="" 5="" (range="" 1–25="" days)="" after="" the="" onset="" of="" the="" first="" symptom="" i.e.,="" fever.="" two-thirds="" of="" the="" patients="" were="" men,="" but="" the="" sex="" distribution="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups.="" hyperglycemic="" patients="" were="" slightly="" older="" and="" more="" overweight="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 1).="" there="" was="" no="" difference="" in="" bmi="" between="" the="" sexes="" (median="" bmi="" of="" 25.1="" for="" men="" and="" 24.9="" for="" women,="" p="0.917)." upon="" arrival="" to="" the="" hospital,="" hyperglycemic="" patients="" were="" more="" often="" in="" shock="" and="" they="" had="" lower="" minimum="" systolic="" and="" diastolic="" blood="" pressure="" during="" hospital="" care.="" in="" addition,="" they="" had="" a="" greater="" change="" in="" weight="" and="" their="" treatment="" time="" at="" the="" hospital="" was="" longer="" (table="" 1).="" chest="" radiographs="" showed="" pulmonary="" infiltration="" and="" pleural="" effusion="" more="" often="" in="" patients="" with="" hyperglycemia="" compared="" to="" those="" with="" normoglycemia="" (table="" 1).="" as="" laboratory="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage,="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" hematocrit="" and="" lower="" plasma="" albumin="" levels="" than="" normoglycemic="" patients.="" hyperglycemic="" patients="" had="" more="" severe="" thrombocytopenia="" and="" higher="" blood="" leukocyte="" count,="" but="" the="" maximum="" crp="" value="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups="" (table="" 2).="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" plasma="" creatinine="" concentration="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 2).="" they="" had="" glucosuria="" more="" often="" in="" a="" dipstick="" urine="" test="" at="" hospital="" admission="" (31%="" vs.="" 5%;="" p="" <="" 0.001),="" but="" there="" were="" no="" differences="" in="" the="" results="" of="" dipstick="" tests="" for="" albuminuria="" and="" hematuria="" between="" the="" groups="" (data="" not="" shown).="" the="" results="" remained="" the="" same="" when="" the="" seven="" diabetics="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" were="" excluded="" from="" the="" analysis="" (data="" not="" shown).="" plasma="" glucose="" level="" correlated="" with="" bmi="" (rs="" 0.278,="" p="0.001)," as="" did="" many="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" (table="" 3).="" in="" multivariate="" linear="" regression="" analysis="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration,="" bmi,="" age,="" and="" sex="" as="" independent="" variables,="" all="" of="" the="" main="" laboratory="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" associated="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration="" (table="" 4).="" in="" contrast,="" the="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" not="" associated="" with="" bmi,="" age="" or="" sex="" (supplementary="" tables="">
Prilikom grupisanja pacijenata u kvartile maksimalne koncentracije glukoze u plazmi, uočena je očigledna ovisnost o dozi u odnosu na markere povećanog kapilarnog curenja, najnižeg broja trombocita i leukocitoze (Slika 1A-E). Međutim, povezanost maksimalne glukoze u plazmi s najvišim kreatininom u plazmi bila je složenija: uočena je značajna razlika između drugog i četvrtog kvartila, dok je najniži maksimalni kvartil glukoze u plazmi predstavljen s odgovarajućim vrijednostima kreatinina u odnosu na najviši četvrti kvartil (slika 1F ).
Slika 1. Maksimalni hematokrit (A), minimalni albumin u plazmi (g/L) (B), promjena težine tokom bolničke njege (kg) (C), minimalni broj trombocita (×109/L) (D), maksimalni leukociti u krvi ( ×109/L) (E) i maksimalni kreatinin u plazmi (µmol/L) (F) grupiran prema kvartilima maksimalne koncentracije glukoze u plazmi. Okvirne dijagrame sa medijanom, interkvartilnim rasponom, minimumom i maksimumom unutar 1,5 interkvartilnog raspona, i izvanrednim vrijednostima prikazanim kao krugovi, a ekstremne vrijednosti kao zvjezdice. U posthoc analizama primijenjena je Bonferronijeva korekcija za višestruka poređenja.
Diskusija U ovoj studiji smo po prvi put otkrili da je nivo glukoze u plazmi povezan sa težinom bolesti kod pacijenata sa akutnom hantavirusnom infekcijom. Maksimalna glukoza u plazmi bila je povezana s kliničkim, laboratorijskim i radiološkim markerima povećanog kapilarnog curenja, te sa trombocitopenijom, brojem leukocita i AKI. Ova studija prati naš nedavni izvještaj, u kojem smo otkrili da je glukozurija na mjernom štapiću pri prijemu u bolnicu predviđala teški tok PUUV infekcije [10]. Zanimljivo je da je naše otkriće o značaju glukozurije nedavno replicirano kod pacijenata sa COVID-19 [15]. Svi pacijenti u grupi sa glukozom u plazmi<7.8 mmol/l="" were="" non-diabetics,="" while="" only="" 14%="" of="" patients="" with="" plasma="" glucose="" ≥7.8="" mmol/l="" were="" diabetics.="" we="" cannot="" exclude="" the="" possibility="" that="" some="" of="" the="" patients="" may="" have="" had="" an="" underlying="" impairment="" in="" glucose="" metabolism="" or="" undiagnosed="" diabetes.="" nevertheless,="" a="" clear="" difference="" was="" detected="" when="" patients="" were="" grouped="" according="" to="" plasma="" glucose="" concentration.="" in="" addition,="" hospitalized="" patients="" with="" puuv="" infection="" often="" have="" nausea="" and="" vomiting="" which="" may="" have="" equalized="" differences="" in="" plasma="" glucose="" concentration="" between="" severely="" ill="" and="" milder="" cases.="" hyperglycemia="" in="" severely="" ill,="" non-diabetic="" patients="" is="" believed="" to="" be="" caused="" by="" the="" cytokines="" (interleukin="" (il)-1β="" and="" tumor="" necrosis="" factor="" (tnf)-α)="" that="" induce="" insulin="" resistance,="" and="" by="" hepatic="" gluconeogenesis="" driven="" by="" glucagon,="" catecholamines,="" cortisol,="" and="" growth="" hormone="" [16].="" in="" puuv="" infection,="" cortisol="" level="" is="" upregulated="" in="" the="" acute="" phase="" [17],="" but="" according="" to="" our="" unpublished="" observations,="" cortisol="" level="" does="" not="" associate="" with="" plasma="" glucose="" level="" in="" this="">
Zanimljivo je da je nedavno na miševima pokazano da virusna infekcija mišjim citomegalovirusom (MCMV), virusom influence A (INFA) i virusom limfocitnog horiomeningitisa (LCMV) izazivaju proizvodnju interferona-gama (IFN-) od strane prirodnih stanica ubojica (NK), koje smanjuje transkripciju inzulinskih receptora u skeletnim mišićima, uzrokujući inzulinsku rezistenciju bez povišenja glukoze [18]. Inzulinska rezistencija se kompenzira povećanom proizvodnjom inzulina gušterače, čime se održava kontrola glikemije. Nastala hiperinzulinemija pojačava antivirusni odgovor posredovan CD8 plus T-ćelijama. Međutim, kod gojaznih, preddijabetičkih miševa kompenzacijski mehanizmi su preopterećeni i dolazi do dugotrajnog gubitka kontrole glikemije. Ovaj mehanizam povezuje imuni i endokrini sistem [18]. Ostaje da se utvrdi da li uočena hiperglikemija tokom akutne PUUV infekcije zapravo odražava stepen hiperinzulinemije, koja bi tada mogla biti barem djelimično odgovorna za dobro dokumentirane odgovore CD8 plus T-ćelija tokom akutne PUUV infekcije [19]. Poznato je da SARS-CoV-1 izaziva hiperglikemiju uzrokujući disfunkciju ćelija otočića pankreasa [20]. Koronavirus bliskoistočnog respiratornog sindroma (MERS) je usidren za ćelije domaćina putem dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) [21] koja je odgovorna za razgradnju inkretina kao što je peptid sličan glukagonu 1 (GLP{{19) }}). Kod infekcije gripom, A, povišeni nivoi ekspresije inflamatornih citokina su usko povezani sa visokim nivoom glukoze u krvi [22]. Kod pacijenata zaraženih SARS-CoV-2 otkriveno je povećanje gušterače, što može utjecati na proizvodnju inzulina i uzrokovati hiperglikemiju kod pacijenata bez dijabetesa [23]. Dakle, postoji više mehanizama hiperglikemije izazvane virusom.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI INFEKCIJU BUBREGA/BUBREGA
Trenutno nije poznato šta uzrokuje povišenje glukoze u PUUV infekciji. Slično MCMV, INFA i LCMV infekcijama [18,22], moguće su inzulinska rezistencija izazvana citokinom i hormonalne promjene [16]. PUUV inficira tkiva u cijelom tijelu. Iako se pankreatitis izazvan infekcijom obično ne otkriva [24], ne može se isključiti mogućnost promjena u proizvodnji inzulina uzrokovanih infekcijom. Kao i PUUV, LCMV i Ljunganvirus (također nazvan Parechovirus B) koriste voluharicu kao rezervoar, a Ljungan virus inducira proizvodnju autoantitijela na otočićima pankreasa [25,26]. Sekvencijalna ili koinfekcija PUUV sa bilo kojim od dva virusa može stoga dovesti do promjena u metabolizmu glukoze [26]. Direktni molekularni mehanizmi, kao kod infekcija koronavirusom, trenutno su nepoznati. U našoj studiji, koncentracija glukoze u plazmi je povezana s ozbiljnošću kapilarnog curenja i trombocitopenije. Moguće je da je veća koncentracija glukoze u plazmi samo znak teže bolesti tokom PUUV infekcije. Međutim, glukoza u plazmi također može utjecati na patofiziološki proces PUUV infekcije oštećujući vaskularni endotel. Poznato je da septička bakterijska infekcija i hiperglikemija povezuju s gubitkom endotelnog glikokaliksa, čiji mehanizam doprinosi vaskularnoj disfunkciji i aktivaciji koagulacije [27–29]. Sepsa dovodi do sveprisutne degradacije glikokaliksa, promijenjene permeabilnosti endotela s hipovolemijom, hipoalbuminemijom i edemom. Nekoliko inflamatornih medijatora je uključeno u patofiziologiju, a izlučivanje glikokaliksa je pogoršano hiperglikemijom [29]. Kod miševa, kratkotrajna hiperglikemija povećava permeabilnost endotelnog glikokaliksa, efekat koji je već evidentan 60 minuta nakon početka hiperglikemije [28]. Zaista, pokazalo se da se fragmenti degradacije endotelnog glikokaliksa detektuju tokom PUUV infekcije [30], kao i veliki broj drugih markera endotelnog oštećenja, uključujući fibrinogen, von Willebrand faktor (vWF), D dimer, fragmente protrombina plazme ( F1 plus 2), tkivni aktivator plazminogena (tPA) i IL-6 [31–34]. Smatra se da je povećana potrošnja trombocita na endotelu mehanizam trombocitopenije kod hantavirusnih infekcija [1,35]. Stoga bi svako daljnje oštećenje endotela pogoršalo trombocitopeniju.
Osim što služi kao veza između kapilarnog curenja i koagulacije, oštećenje glikokaliksa može utjecati na njegovu ulogu regulatora upale putem hvatanja citokina. Citokinska oluja je dobro poznato otkriće kod hantavirusnih infekcija. Nivoi IL-1, IL-6, IL-1Ra i TNF-a u plazmi su jasno povišeni kod akutne PUUV infekcije i izlučivanje IL-6 u urinu je povezano s količinom proteinurija bolesti [34,36]. Vjerojatno objašnjenje je da hiperglikemija doprinosi oštećenju endotela uzrokovanom virusnom infekcijom, što dovodi do teže trombocitopenije, upale i kapilarnog curenja. Dijabetes predisponira za AKI. Zanimljivo je da je čak i prolazna hiperglikemija povezana s AKI u kliničkim i eksperimentalnim uvjetima, pri čemu se najizraženija oštećenja pojavljuju ububrežnitubule [8,9,37]. PUUV inficirabubrežnitubularne ćelije i akutni tubulointersticijski nefritis se otkriva histološki. Može se nagađati da promjene u koncentraciji glukoze mogu dodatno pogoršati tubulointersticijsku ozljedu u PUUV infekciji [2]. Uočena je očigledna ovisnost o dozi kada su markeri kapilarnog curenja, broj trombocita i broj leukocita u krvi grupirani prema kvartilima maksimalne koncentracije glukoze u plazmi (Slika 1A-E). Međutim, maksimalne koncentracije kreatinina u plazmi odgovarale su najnižem i najvišem kvartilu maksimalne koncentracije glukoze u plazmi (slika 1F). Ovo odstupanje može biti povezano sa poremećenom glukoneogenezom u oštećenim proksimalnim tubularnim ćelijama bubrega. Tokom gladovanja, pa čak i u stresnim situacijama, glukoneogeneza u bubrezima proizvodi do 40 posto sistemski dostupne glukoze [38]. Utvrđeno je da ishemijsko-reperfuzijska ozljeda narušava glukoneogenezu u bubrezima, mehanizam koji nije u potpunosti kompenzirao jetra [38]. Drugo moguće objašnjenje je da su tokom AKI, anoreksija, mučnina i povraćanje mogli uticati na nivo glukoze. Sve u svemu, odnos između koncentracije glukoze u plazmi i AKI je složen.
Ova studija je opservacijska. Mjerenja koncentracije glukoze u plazmi bila su zasnovana na kliničkoj relevantnosti umjesto na sistematskom uzorkovanju. Potrebna je prospektivna studija kako bi se potvrdili sadašnji rezultati. Međutim, naši rezultati su potkrijepljeni prethodnim nalazima koji pokazuju da virusne infekcije mogu utjecati na metabolizam glukoze [18,20–22], te da i infekcija i koncentracija glukoze u plazmi mogu doprinijeti patogenezi kapilarnog curenja, trombocitopenije i AKI [8,9]. ,27,28]. Stoga suptilne promjene nivoa glukoze u plazmi kod akutno bolesnih pacijenata služe kao biomarkeri težine bolesti kod PUUV infekcije. Ova studija je uključivala samo pacijente liječene u bolnici. Da li su rezultati primjenjivi na one s blagom bolešću, nije se moglo riješiti.
ZaključciOvdje smo opisali novi nalaz da se nivoi glukoze u plazmi odnose na kliničke, laboratorijske i radiološke markere povećanog kapilarnog curenja, trombocitopenije, upale i AKI kod PUUV infekcije. Potrebne su daljnje studije kako bi se istražio i mehanizam hiperglikemije i moguća patofiziološka uloga glukoze u plazmi koja stoji iza ovih nalaza.