Efekat protiv starenja polipeptida baršunastog rogova zavisi od modulacije crevne mikrobiote i regulacije puta PPAR/APOE4 2. DIO

3.5 16Analiza funkcionalnog predviđanja gena S rRNA

Koristeći KEGG analizu puteva, istražene su razlike u metaboličkim putevima (funkcionalnim genima) u mikrobnim zajednicama iz različitih grupa. Putevi sa prosječnom zastupljenošću većom od 0,1 posto odabrani su prema rezultatima funkcionalnog predviđanja gena 16S rRNA. Štaviše, putevi sa značajnim uticajem na razlike među grupama procenjeni su metodom slučajne analize šuma (slika 5). KEGG analizom identifikovano je sledećih pet puteva sa značajnim uticajem na razliku između grupa: ko00310 (razgradnja lizina), ko00071 (razgradnja masnih kiselina), ko00300 (biosinteza lizina), ko00920 (metabolizam sumpora) i ko00280 (valin razgradnja leucina i izoleucina). Značajno je da je vrijednost ko00071 (razgradnja masnih kiselina) zauzela drugo mjesto, ali je imala veći utjecaj na svaku grupu.

Glikozid cistanche takođe može povećati aktivnost SOD u tkivima srca i jetre, te značajno smanjiti sadržaj lipofuscina i MDA u svakom tkivu, efikasno hvatajući različite reaktivne radikale kisika (OH-, H₂O₂, itd.) i štiteći od oštećenja DNK uzrokovanih od strane OH-radikala. Cistanche feniletanoidni glikozidi imaju jaku sposobnost uklanjanja slobodnih radikala, veću redukcijsku sposobnost od vitamina C, poboljšavaju aktivnost SOD u suspenziji sperme, smanjuju sadržaj MDA i imaju određeni zaštitni učinak na funkciju spermatozoida. Cistanche polisaharidi mogu pojačati aktivnost SOD i GSH-Px u eritrocitima i plućnim tkivima eksperimentalno starenja miševa uzrokovanih D-galaktozom, kao i smanjiti sadržaj MDA i kolagena u plućima i plazmi, te povećati sadržaj elastina. dobar učinak čišćenja na DPPH, produžava vrijeme hipoksije kod starijih miševa, poboljšava aktivnost SOD u serumu i odlaže fiziološku degeneraciju pluća kod eksperimentalno starenja miševa. i ima potencijal da bude lijek za prevenciju i liječenje bolesti starenja kože. U isto vrijeme, ehinakozid u Cistancheu ima značajnu sposobnost uklanjanja slobodnih radikala DPPH i sposobnost uklanjanja reaktivnih vrsta kisika i sprječavanja degradacije kolagena izazvane slobodnim radikalima, a također ima dobar učinak popravljanja oštećenja anjona slobodnih radikala timina.

Kliknite na Cistanche Powder Bulk

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Prema predviđenim funkcijama crijevne mikrobiote, spekulirali smo da bi kognitivno oštećenje starenja uzrokovano Dgal-om moglo biti povezano s abnormalnim metabolizmom masnih kiselina in vivo.

3.6. Utjecaj VAP-a na put metabolizma masnih kiselina

Nagađali smo da starenje izazvano D-galom i posljedično kognitivno oštećenje mogu biti povezani s abnormalnim metabolizmom masnih kiselina. Na osnovu ove hipoteze, odabrali smo ključne enzime uključene u oksidaciju beta-masnih kiselina, kao što su ACOX1 i CPT1A, i ključne regulatore PPAR i APOE4 za Western blot analizu.

Kao što je prikazano na slici 6A, B, nivoi ekspresije proteina PPAR, ACOX1 i CPT1A u grupi modela bili su značajno niži od onih u kontrolnoj grupi (P < 0.01, P < {{10}}.05). Nasuprot tome, u poređenju sa modelnom grupom, nivoi ekspresije proteina PPAR, ACOX1 i CPT1A u VAP1 grupi su bili značajno viši (P < {{20}}.05). Pored toga, nivoi ekspresije proteina PPAR, ACOX1 i CPT1A takođe su bili značajno viši u VAP2 grupi nego u grupi modela (P < 0,05, P < 0,01). Nadalje, nivo proteina APOE4 u modelnoj grupi je značajno povećan u poređenju sa onim uočenim u kontrolnoj grupi (P < 0,01). Međutim, ekspresija APOE4 u grupama VE i VAP2 bila je značajno smanjena u poređenju sa onom uočenom u grupi modela (P < 0,05). Ovi rezultati pokazuju da VAP može smanjiti ekspresiju proteina APOE4 u tkivima mozga miša.

Kao što je prikazano na slici 6C, u poređenju sa kontrolnom grupom, nivoi FFA u grupi modela bili su značajno viši (P < 0.01). U poređenju sa modelnom grupom, nivoi FFA u grupama VE, VAP1 i VAP2 bili su značajno niži (P < 0.01, P < 0.05). Ovi rezultati pokazuju da je VAP smanjio nivoe FFA u moždanom tkivu starijih miševa, i što je doza bila veća, to je efekat bio očigledniji.

Sadržaj ATP-a u moždanom tkivu miša je analiziran kako bi se odredio učinak VAP-a na sadržaj ATP-a. Kao što je prikazano na slici 6D, sadržaj ATP-a u grupi modela bio je značajno niži od onog uočenog u kontrolnoj grupi (P < 0.01). Tretman D-gal smanjio je sadržaj ATP-a u moždanom tkivu miševa. U poređenju sa modelnom grupom, tretman VAP-om i VE značajno je povećao sadržaj ATP-a u moždanom tkivu miševa (P < 0,01).

4. Diskusija

Starenje je obilježeno promjenama u fiziološkim funkcijama mozga. Starenje mozga je praćeno poremećajima učenja i pamćenja [23], a hipokampus ima centralnu ulogu u procesu pamćenja. MWM test je jedna od klasičnih metoda koje se koriste za otkrivanje etoloških promjena u sposobnosti učenja i pamćenja [24]. Rezultati ponašanja pokazali su da su se kod miševa javili poremećaji učenja i pamćenja izazvani D-galom, pri čemu je ponašanje miševa pokazalo promjene povezane sa starenjem. Zanimljivo je da je primjena VAP-a značajno poboljšala kognitivne sposobnosti ostarjelih miševa. Štaviše, H&E bojenje i TEM rezultati otkrili su da se broj neurona u grupi modela smanjio, a njihova morfologija je bila abnormalna. Sveukupno, ovi rezultati sugeriraju da VAP može zaštititi mikrostrukturu neurona i poboljšati kognitivna oštećenja kod miševa koji stare D-gal.

Starenje je neizbježna faza u procesu života, tokom koje tijelo doživljava različite stepene oštećenja, što dovodi do pojave neurodegenerativnih bolesti i posljedičnog oštećenja učenja i kognitivnih funkcija. Prekomjerno nakupljanje reaktivnih vrsta kisika (ROS) također je usko povezano sa starenjem [25, 26]. Normalno, ROS su uključeni u fosforilaciju proteina u različitim mrežama transportnog sistema. Međutim, kada su nivoi ROS previsoki, dolazi do peroksidacije lipida, što dovodi do oksidativnog oštećenja [27, 28]. Kao važni antioksidativni enzimi u tijelu, SOD, CAT i GSH-Px štite stanice od oštećenja uklanjanjem slobodnih radikala [29]. SOD može katalizirati redukciju O2− u vodikov peroksid (H2O2), regulisati nivoe ROS i reaktivnih azotnih klastera (RNS) i smanjiti oštećenje ćelija [30]. CAT katalizira razgradnju H2O2 na vodu i kisik, smanjuje koncentraciju H2O2, ubrzava uklanjanje O2− i smanjuje štetu od H2O2 u tijelu. Kao jedan od proizvoda reakcije peroksidacije lipida u biomembranama, koncentracija MDA odražava stepen oštećenja organizma [31]. GSH-Px djeluje kao enzim koji razgrađuje peroksid i smanjuje oštećenje stanica uzrokovano peroksidom. Rezultati su pokazali da su aktivnosti SOD, GSHPx, CAT i drugih antioksidativnih enzima u grupi modela smanjene. Istovremeno je povećan sadržaj MDA, što je u skladu sa nalazima prethodnih studija [32]. Također smo primijetili da su pod primjenom VAP-a aktivnosti antioksidativnih enzima kao što su SOD, GSH-Px i CAT u serumskim tkivima miševa značajno poboljšane, a nivo lipid peroksida MDA značajno smanjen. VAP je bogat antioksidativnim funkcionalnim komponentama [33] koje mogu efikasno ukloniti slobodne radikale i perokside nakupljene tokom procesa starenja, pozitivno utičući na proces starenja.

Mikrobiota crijeva, također poznata kao "drugi genom", sve se više povezuje s ljudskim zdravljem [34]. Zaista, s nedavnim povećanjem broja studija na ovu temu, važna je uloga crijevne mikrobiote u tijelu široko priznata [35]. Kombinirali smo bihevioralne eksperimente sa tehnologijom sekvenciranja visoke propusnosti i uočili da administracija VAP-a značajno poboljšava sposobnost učenja i pamćenja kod starijih miševa. Analiza alfa raznolikosti crijevne flore miševa u svakoj grupi nije pokazala značajnu razliku u alfa raznolikosti crijevne flore miševa između grupe modela i svake tretirane grupe. PCA rezultati su pokazali da je D-gal izazvao veliko odstupanje u tipu flore kod ostarjelih miševa. Primjena VAP-a izazvala je povećanje sličnosti tipa flore uočene između starijih i normalnih miševa. Na primjer, na nivou roda, VAP je značajno povećao obilje korisnih laktobacila. Vrijedi napomenuti da je dokazano da probiotici Lactobacillus štite kognitivne funkcije i poboljšavaju metabolizam lipida.

Na osnovu predviđenih funkcija funkcionalnih gena 16S rRNA gena, rezultati KEGG analize [36] su istakli put degradacije masnih kiselina. Nagađamo da starenje uzrokovano D-gal može biti povezano s abnormalnim metabolizmom masnih kiselina u tijelu. Masne kiseline su važne strukturne komponente i izvori energije u tijelu, a na njihov sadržaj utječu brzina razgradnje i sinteze [37]. Kako je mozak bogat lipidima [38], ovaj organ je posebno osjetljiv na OS zbog niske sposobnosti uklanjanja slobodnih radikala i slabog antioksidativnog okruženja. Kliničke studije su pokazale da se akumulacija izuzetno dugolančanih zasićenih masnih kiselina povećava kod pacijenata s defektima peroksidaze oksidaze. Istovremeno, takvi pacijenti pate od poremećene funkcije mozga i kognitivnih oštećenja [39]. Crijevni probiotici kao što je Lactobacillus pomažu u regulaciji moždane funkcije i ponašanja [40]. Regulacijom neuroendokrinog imunološkog sistema direktno ili indirektno posreduje mikrobnu osovinu crijeva-mozak, što ima važan utjecaj na fiziološku funkciju domaćina [41, 42]. Osa crijeva i mozga odnosi se na dvosmjerni signalni mehanizam između gastrointestinalnog trakta i centralnog nervnog sistema. Srodni metaboliti crijevnih mikroba mogu efikasno poboljšati kognitivne funkcije učestvujući u oksidativnom stresu i metabolizmu masnih kiselina [43, 44]. Stoga VAP može igrati ulogu kroz osovinu mozak-crijeva regulacijom sastava crijevne flore, smanjenjem oksidativnog stresa i akumulacije masnih kiselina, promicanjem opskrbe energijom ATP-a i konačno poboljšanjem kognitivnih oštećenja kod starijih miševa.

Metabolizam masnih kiselina prvenstveno se odvija u mitohondrijima i peroksizomima putem -oksidacije. Mitohondrije prvenstveno razgrađuju kratko- i srednje do dugolančane masne kiseline, dok peroksizomi prvenstveno razlažu duge i vrlo dugolančane masne kiseline. Rezultat metabolizma masnih kiselina je stvaranje ATP-a [45]. Ovaj eksperiment pokazuje da nakon što VAP reguliše metabolizam masnih kiselina kod starijih miševa, dodatno povećava sadržaj ATP-a kod starijih miševa i poboljšava energetski metabolizam kod starijih miševa [46, 47]. Iako su mitohondrijski i peroksisomalni proizvodi oksidacije masnih kiselina isti, katalizirani su različitim enzimima. Važno je da se zna da starenje smanjuje peroksizomalnu oksidaciju i nivoe ACOX1 [48]. ACOX1 djeluje kao enzim koji ograničava brzinu koji katalizuje metabolizam ravnolančanih masnih kiselina i uključen je u sintezu prekursora specifičnih medijatora razgradnje (SPM).

Zanimljivo je da se kod neurodegenerativnih bolesti pokazalo da povećani sadržaj SPM efektivno poboljšava stopu preživljavanja neurona i patogenezu bolesti [49]. CPT1A se nalazi u vanjskoj mitohondrijalnoj membrani i također je ključni enzim u mitohondrijskoj oksidaciji masnih kiselina. Značajno je da su i ACOX1 i CPT1A regulirani PPAR-om, čija aktivacija pojačava ekspresiju ova dva ključna enzima i ubrzava razgradnju masnih kiselina [50]. Glavna funkcija PPAR-a je da reguliše metabolizam oksidacije masnih kiselina i potrošnju energije regulacijom aktivnosti ACOX1 i CPT1A. Pokazali smo da je primjena VAP-a izazvala povećanje ekspresije PPAR, CPT1A i ACOX1, što sugerira da može povećati ekspresiju posljednja dva ključna enzima putem aktivacije PPAR-a kako bi se promovirala degradacija masnih kiselina.

APOE je primarna komponenta lipoproteina u plazmi i najvažniji nosilac cerebralnog holesterola [51], igrajući ulogu u regulaciji metabolizma lipida u centralnom nervnom sistemu i održavanju ravnoteže metabolizma lipida u mozgu [52]. Studije su pokazale da APOE može sudjelovati u rastu i popravljanju neurona, utjecati na rekonstrukciju dendrita i promovirati generiranje sinapse putem regulacije metabolizma lipida i moguće putem regulacije citoskeleta (npr. utječući na fosforilaciju tau proteina) [53, 54]. Ove biološke aktivnosti APOE sugeriraju da on može igrati važnu ulogu u obnavljanju nervnog tkiva [55]. APOE ima tri uobičajena izotipa (APOE2, APOE3 i APOE4), a studije su pokazale da APOE4 može dovesti do mitohondrijalne disfunkcije u mozgu. Zaista, cerebralne sinapse u nosiocima gena APOE4 su ozbiljno oštećene [56] i vjerojatnije je da će patiti od neurodegenerativnih bolesti [57]. Važno je da smo pokazali da VAP može smanjiti ekspresiju APOE4 u mozgu.

5. Zaključci

Rezultati uvjerljivo pokazuju da VAP promovira ekspresiju CPT1A i ACOX1 aktiviranjem PPAR, regulira crijevnu floru kod starijih miševa, čime se poboljšava metabolizam lipida kod starijih miševa, smanjuje sadržaj masnih kiselina, potiče razgradnja masnih kiselina i povećava ATP kod starijih miševa. VAP povećava ATP i smanjuje ekspresiju APOE smanjenjem sadržaja masnih kiselina u mozgu starijih miševa, čime se poboljšava kognitivna oštećenja uzrokovana starenjem, poboljšava sposobnost učenja i štiti neurone.

Skraćenice

VA, baršunasti rog; VAP, polipeptid somotnog rogova; Dgal, D-galaktoza; H&E, hematoksilin-eozin; TEM, transmisiona elektronska mikroskopija; SOD, superoksid dismutaza; MDA, malonaldehid; GSH-Px, glutation peroksidaza; CAT, katalaza; CNS, centralni nervni sistem; OS, oksidativni stres; ROS, reaktivne vrste kiseonika; OTU, operativne taksonomske jedinice; KEGG, Enciklopedija gena i genoma iz Kjota; PPAR, receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma; CPT1A, karnitin-palmitoil transferaza-1 A; ACOXl, acil-CoA oksidaza 1; APOE4, apolipoprotein E4.

Doprinosi autora

NL i QY su osmislili i dizajnirali eksperimente; XRL, ZZ, STM, ZL, YXL, YHZ, QHP i SG su izveli eksperimente; XCL, MK, JNL i JFW analizirali su podatke; HL doprinosi materijali; XRL je napisao novine.

Etičko odobrenje i saglasnost za učešće

Svi eksperimenti na životinjama izvedeni u ovoj studiji bili su usklađeni s relevantnim smjernicama i odobreni su od strane Komiteta za etiku laboratorijskih životinja na Univerzitetu kineske medicine u Changchun (20180056).

Priznanje

Zahvaljujemo anonimnim recenzentima na izvrsnoj kritici članka.

Finansiranje

Ova studija je podržana od strane Nacionalnog ključnog programa za istraživanje i razvoj Kine (2018YFC1706603-05).

Sukob interesa

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

[1] Sui Z, Zhang L, Huo Y, Zhang Y. Bioaktivne komponente baršunastih rogova i njihova farmakološka svojstva. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2014; 87: 229–240.

[2] Ding Y, Ko S, Moon S, Lee S. Zaštitni efekti novog antioksidantnog peptida pročišćenog iz hidrolizata alkalaze somotnog roga protiv oksidativnog stresa u ćelijama jetre Chang in Vitro i na modelu Zebrafish in vivo. Međunarodni časopis za molekularne nauke. 2019; 20: 5187.

[3] Tseng S, Sung C, Chen L, Lai Y, Chang W, Sung H, et al. Poređenje hemijskog sastava i osteoprotektivnog dejstva različitih delova somotnog roga. Časopis za etnofarmakologiju. 2014; 151: 352–360.

[4] Zha E, Li X, Li D, Guo X, Gao S, Yue X. Imunomodulatorni efekti polipeptida od 3,2 kDa iz somotnog roga Cervus nippon Temminck. International Immunopharmacology. 2013; 16: 210–213.

[5] Yang Q, Lin J, Sui X, Li H, Kan M, Wang J, et al. Antiapoptotički efekti polipeptida baršunastog roga na oštećene neurone kroz osovinu hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda. Journal of Integrative Neuroscience. 2020; 19: 469.

[6] Cenini G, Lloret A, Cascella R. Oksidativni stres u neurodegenerativnim bolestima: sa mitohondrijske tačke gledišta. Oksidativna medicina i ćelijska dugovječnost. 2019; 2019: 2105607.

[7] Chen P, Chen F, Zhou B. Antioksidativni, protuupalni i anti-apoptotički efekti elaginske kiseline u jetri i mozgu pacova tretiranih D-galaktozom. Scientific Reports. 2018; 8: 1465.

[8] Su B, Wang X, Nunomura A, Moreira P, Lee H, Perry G, et al. Signalizacija oksidativnog stresa kod Alchajmerove bolesti. Trenutno istraživanje Alchajmera. 2008; 5: 525–532.

[9] Rehman SU, Shah SA, Ali T, Chung JI, Kim MO. Antocijani su preokrenuli oksidativni stres izazvan D-galaktozom i kognitivno oštećenje posredovano neuroinflamacijom kod odraslih pacova. Molecular Neurobiology. 2017; 54: 255–271.

[10] Feuerstein D, Backes H, Gramer M, Takagaki M, Gabel P, Kumagai T, et al. Regulacija cerebralnog metabolizma tokom kortikalne širenja depresije. Časopis cerebralnog krvotoka i metabolizma. 2016; 36: 1965–1977.

[11] Hébuterne X. Promjene crijeva koje se pripisuju starenju: učinci na crijevnu mikrofloru. Trenutno mišljenje o kliničkoj ishrani i metaboličkoj njezi. 2003; 6: 49–54.

[12] Sommer F, Bäckhed F. Mikrobiota crijeva – gospodari razvoja domaćina i fiziologije. Nature Reviews. Mikrobiologija. 2013; 11: 227–238.

[13] Lynch SV, Pedersen O. Ljudski intestinalni mikrobiom u zdravlju i bolesti. New England Journal of Medicine. 2016; 375: 2369–2379.

[14] Cryan JF, O'Riordan KJ, Sandhu K, Peterson V, Dinan TG. Mikrobiom crijeva kod neuroloških poremećaja. Lancet Neurology. 2020; 19: 179–194.

[15] Kim S, Jazwinski SM. Mikrobiota crijeva i zdravo starenje: mini-pregled. Gerontologija. 2018; 64: 513–520.

[16] Hor Y, Ooi C, Khoo B, Choi S, Seeni A, Shamsuddin S, et al. Sojevi Lactobacillus ublažili su simptome starenja i metaboličke poremećaje izazvane starenjem kod starijih pacova. Journal of Medicinal Food. 2019; 22: 1–13.

[17] Edgar RC. UPARSE: visoko precizne OTU sekvence iz čitanja mikrobnog amplikona. Prirodne metode. 2013; 10: 996–998.

[18] Wang Y, Sheng H, He Y, Wu J, Jiang Y, Tam NF, et al. Poređenje nivoa raznolikosti bakterija u slatkovodnim, međuplimnim močvarama i morskim sedimentima korištenjem miliona Illumina oznaka. Primijenjena mikrobiologija okoliša. 2013; 78: 8264–8271.

[19] Parks DH, Tyson GW, Hugenholtz P, Beiko RG. STAMP: statistička analiza taksonomskih i funkcionalnih profila. Bioinformatika. 2014; 30: 3123–3124.

[20] Hashimoto K, Goto S, Kawano S, Aoki-Kinoshita KF, Ueda N, Hamajima M, et al. KEGG kao Glycome informatički resurs. Glycobiology. 2006; 16: 63R–70R.

[21] Grice EA, Kong HH, Conlan S, Deming CB, Davis J, Young AC, et al. Topografska i vremenska raznolikost mikrobioma ljudske kože. Nauka. 2009; 324: 1190–1192.

[22] Hor Y, Lew L, Jaafar MH, Lau AS, Ong J, Kato T, et al. Lactobacillus sp. poboljšani profili mikrobiote i metabolita kod ostarjelih štakora. Pharmacological Research. 2019; 146: 104312.

[23] Walker L, McAleese KE, Erskine D, Attems J. Neurodegenerativne bolesti i starenje. Subcelular Biochemistry. 2019; 18: 75–106.

[24] Lindner MD. Pouzdanost, distribucija i valjanost kognitivnih deficita povezanih sa godinama u Morrisovom vodenom lavirintu. Neurobiologija učenja i pamćenja. 1997; 68: 203–220.

[25] Puca AA, Carrizzo A, Villa F, Ferrario A, Casaburo M, Maciąg A, et al. Vaskularno starenje: uloga oksidativnog stresa. Međunarodni časopis za biohemiju i ćelijsku biologiju. 2013; 45: 556–559.

[26] Maynard S, Fang EF, Scheibye-Knudsen M, Croteau DL, Bohr VA. Oštećenje DNK, popravka DNK, starenje i neurodegeneracija. Cold Spring Harbor perspektive u medicini. 2015; 5: a025130.

[27] Floyd RA, Hensley K. Oksidativni stres u starenju mozga. Implikacije za terapiju neurodegenerativnih bolesti. Neurobiologija starenja. 2003; 23: 795–807.

[28] Zorić L, Čolak E, Kanadanović V, Kosanović-Jaković N, Kisić B. Uloga oksidacionog stresa u starosnoj kataraktogenezi. Medicinski pregled. 2010; 63: 522–526. (na srpskom)

[29] Inal ME, Kanbak G, Sunal E. Aktivnosti antioksidativnih enzima i nivoi malondialdehida povezani sa starenjem. Clinica Chimica Acta. 2001; 305: 75–80.

[30] Wang Y, Branicky R, Noë A, Hekimi S. Superoksidne dismutaze: Dvostruke uloge u kontroli oštećenja ROS-a i regulaciji ROS signalizacije. Journal of Cell Biology. 2018; 217: 1915–1928.

[31] Sun J, Zhang L, Zhang J, Ran R, Shao Y, Li J, et al. Zaštitni efekti ginsenozida Rg1 na splenocite i timocite u modelu starenja pacova induciranog d-galaktozom. International Immunopharmacology. 2018; 58: 94–102.

[32] Ziegler DV, Wiley CD, Velarde MC. Mitohondrijski efektori ćelijskog starenja: izvan teorije slobodnih radikala o starenju. Aging Cell. 2015; 14: 1–7.

[33] Zhu W, Wang H, Zhang W, Xu N, Xu J, Li Y, et al. Zaštitni efekti i vjerodostojni mehanizmi polipeptida rogova-baršuna protiv ozljeda uzrokovanih hidrogen peroksidom u endotelnim stanicama ljudske pupčane vene. Kanadski časopis za fiziologiju i farmakologiju. 2017; 95: 610–619.

[34] Cong X, Henderson WA, Graf J, McGrath JM. Iskustvo ranog života i mikrobiom crijeva: signalni sistem mozak-crijeva-mikrobiota. Napredak u neonatalnoj njezi. 2015; 15: 314–323.

[35] Sudo N, Chida Y, Aiba Y, Sonoda J, Oyama N, Yu X, et al. Postnatalna kolonizacija mikroba programira hipotalamus-hipofizno-nadbubrežni sistem za odgovor na stres kod miševa. Journal of Physiology. 2004; 558: 263–275.

[36] Kanehisa M, Sato Y. KEGG Mapper za zaključivanje ćelijskih funkcija iz proteinskih sekvenci. Protein Science. 2020; 29: 28–35.

[37] Lang R, Mattner J. Uloga lipida u interakcijama domaćin-mikrob. Frontiers in Bioscience (Landmark Edition). 2017; 22: 1581–1598.

[38] Hu T, Zhu Q, Hu Y, Kamal G, Feng Y, Manyande A, et al. Kvalitativna i kvantitativna analiza regionalnih cerebralnih slobodnih masnih kiselina u pacova korištenjem metode tečne hromatografije i masene spektrometrije za označavanje stabilnih izotopa. Molekule. 2020; 25: 5163.

[39] Forman BM, Chen J, Evans RM. Hipolipidemijski lijekovi, polinezasićene masne kiseline i eikozanoidi su ligandi za receptore alfa i delta aktivirane proliferatorom peroksizoma. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997; 94: 4312–4317.

[40] Sanborn V, Azcarate-Peril MA, Updegraff J, Manderino LM, Gunstad J. Nasumično kliničko ispitivanje koje ispituje uticaj suplementacije LGG probiotika na psihološki status u srednjih i starijih odraslih osoba. Komunikacije o suvremenim kliničkim ispitivanjima. 2018; 12: 192–197.

[41] Hamidi N, Nozad A, Sheikhkanloui Milan H, Amani M. Okadaična kiselina smanjuje kratkoročnu i dugoročnu sinaptičku plastičnost neurona hipokampalnog zupčastog vijuga kod pacova. Neurobiologija učenja i pamćenja. 2019; 158: 24–31.

[42] Angelucci F, Cechova K, Amlerova J, Hort J. Antibiotici, crijevna mikrobiota i Alchajmerova bolest. Časopis za neuroinflamaciju. 2019; 16:108.

[43] Hoffman BU, Lumpkin EA. Osjećaj crijeva. Nauka. 2018; 361: 1203–1204.

[44] Azad MAK, Sarker M, Li T, Yin J. Probiotičke vrste u modulaciji crijevne mikrobiote: pregled. BioMed Research International. 2018; 2018: 9478630.

[45] Thomas M, Davis T, Loos B, Sishi B, Huisamen B, Strijdom H, et al. Autofagija je neophodna za održavanje nivoa aminokiselina i ATP-a tokom akutnog gladovanja aminokiselinama u ćelijama MDAMB231. Ćelijska biohemija i funkcija. 2018; 36: 65–79.

[46] Pyper SR, Viswakarma N, Yu S, Reddy JK. PPARalpha: sagorijevanje energije, hipolipidemija, upala i rak. Signalizacija nuklearnih receptora. 2010; 8: e002.

[47] Jin X, Xue B, Ahmed RZ, Ding G, Li Z. Fine čestice uzrokuju abnormalnost srčanog ATP nivoa preko PPAR-posredovanog korištenja masnih kiselina i glukoze korištenjem in vivo i in vitro modela. Zagađenje životne sredine. 2019; 249: 286–294.

[48] ​​Fransen M, Nordgren M, Wang B, Apanasets O, Van Veldhoven PP. Starenje, bolesti povezane sa starenjem i peroksizomi. Sub-celular Biochemistry. 2013; 69: 45–65.

[49] Vamecq J, Andreoletti P, El Kebbaj R, Saih F, Latruffe N, El Kebbaj MHS, et al. Peroksizomalna acil-CoA oksidaza tip 1: svojstva protiv upale i starenja s posebnim naglaskom na studije s LPS-om i arganovim uljem kao modelom koji se može prenositi na starenje. Oksidativna medicina i ćelijska dugovječnost. 2018; 2018: 6986984.

[50] Robertson G, Leclercq I, Farrell GC. Nealkoholna steatoza i steatohepatitis. II. Enzimi citokroma P-450 i oksidativni stres. American Journal of Physiology—Gastrointestinal and Liver Physiology. 2001; 281: G1135–G1139.

[51] Boehm-Cagan A, Bar R, Harats D, Shaish A, Levkovitz H, Bielicki JK, et al. Diferencijalni efekti apoE4 i aktivacije ABCA1 na lipoproteine ​​mozga i plazme. PLoS ONE. 2016; 11: e0166195.

[52] Nunes VS, Cazita PM, Catanozi S, Nakandakare ER, Quintão ECR. Smanjen sadržaj, brzina sinteze i izvoz holesterola u mozak apoE nokaut miševa. Časopis za bioenergetiku i biomembrane. 2018; 50: 283–287.

[53] Rohn TT. Da li je apolipoprotein E4 važan faktor rizika za vaskularnu demenciju? Međunarodni časopis za kliničku i eksperimentalnu patologiju. 2014; 7: 3504–3511.

[54] Zloković BV. Cerebrovaskularni efekti apolipoproteina E: implikacije za Alchajmerovu bolest. JAMA Neurology. 2013; 70: 440–444.

[55] Serrano-Pozo A, Das S, Hyman BT. APOE i Alchajmerova bolest: napredak u genetici, patofiziologiji i terapijskim pristupima. Lancet Neurology. 2021; 20: 68–80.

[56] Trojanowski JQ, Lee VMY. Uloga tau u Alchajmerovoj bolesti. Medicinske klinike Sjeverne Amerike. 2002; 86: 615–627.

[57] Lin A, Parikh I, Yanckello L, White R, Hartz A, Taylor C, et al. Farmakogenetski odgovori ovisni o APOE genotipu na rapamicin za prevenciju Alchajmerove bolesti. Neurobiology of Disease. 2020; 139: 104834.

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】