Usmjeravanje na tranzicijske pore mitohondrijalne permeabilnosti kako bi se spriječilo oštećenje ćelija povezanih sa starenjem i neurodegeneracija, 2. dio

ROS-indukovano oslobađanje ROS-a je uočeno tokom starenja i nakon ozljede. Upala, proces koji je tipično povezan s ozljedom, izaziva ekstracelularnu acidifikaciju [57]. Ovo zakiseljavanje može zauzvrat dovesti do povećane proizvodnje ROS unutar ćelije [58].

Upala je prirodna reakcija u ljudskom tijelu, ali ako se pojavi prekomjerno, može postati opasna po zdravlje. Nedavne studije su pokazale da upala ne samo da utječe na zdravlje tijela, već može povrijediti i naš mozak, negativno utječući na pamćenje i sposobnost razmišljanja. Međutim, ovdje ćemo se fokusirati na pozitivnu stranu i razgovarati o upali i načinima zaštite pamćenja.

Prvo, neke studije su pokazale da neki zdravi stilovi života mogu smanjiti obim kronične upale. Na primjer, konzumiranje hrane bogate antioksidansima i protuupalnim elementima, poput ribe, orašastih plodova, voća i povrća, može smanjiti upalu i pomoći u održavanju zdravlja nervnog sistema. Također je korisno izbjegavati prekomjernu masnoću i šećer u ishrani, jer ove namirnice mogu pogoršati upalni odgovor.

Drugo, za one koji su već pogođeni određenim bolestima, lijekovi koji smanjuju upalu mogu biti od pomoći kao pomoćni tretman. Na primjer, pokazalo se da nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) smanjuju bol i upalu i mogu smanjiti neurodegeneraciju povezanu s Alchajmerovom bolešću. Međutim, treba napomenuti da se ovi lijekovi moraju koristiti pod nadzorom liječnika.

Konačno, redovne aktivnosti vježbanja su također važan način za održavanje zdravlja mozga. Vježbanje može smanjiti upale u tijelu, poboljšati zdravlje nervnog sistema i poboljšati pamćenje i kognitivne sposobnosti. Bilo da se bavite svojim omiljenim sportom, ili hodate, trčite, vozite bicikl itd., korisno je za zaštitu pamćenja i zdravlja mozga.

Općenito, postoji određena korelacija između upale i pamćenja, ali možemo smanjiti upalne odgovore kroz zdrave životne navike, zaštititi zdravlje našeg mozga i poboljšati pamćenje i sposobnost razmišljanja. Ovo je takođe pozitivan i zdrav stav prema životu. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upale u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sustava. sistem. Osim toga, Cistanche također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronske mreže. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, sposobnosti učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati načine za poboljšanje funkcije mozga

Povećana proizvodnja ROS-a u ćeliji podstiče otpuštanje mROS-a iz matriksa mitohondrija [9], posebno korištenjem mPTP-a [59]. Dakle, upala može djelotvorno promijeniti funkciju pora povećanjem PT.

Ovi efekti, međutim, nisu ograničeni na upalu. Također je poznato da ishemija smanjuje ekstracelularni pH [60], zauzvrat pokreće isti put stimulacije ROS-a opisan gore u kojem oslobađanje mROS dalje stimulira proizvodnju ROS-a što dovodi do mehanizma pozitivne povratne sprege u kojem normalna funkcija pora je poremećena [8].

Intracelularni pH, kao i ekstracelularni pH, igra ulogu u interakciji između upale, ishemije i aktivacije mPTP. Kerr et al. [61] koristio je 2-deoksi-d-[3H]glukozu (2-DG) zarobljavanje mitohondrija kako bi pokazao da je oporavak srca štakora perfuziranih po Langendorffu od ishemije praćen preokretom mitohondrijske PT [61] .

Ova veza ovisi o piruvatu, za koji se sugerira da inhibira njihov PTP smanjenjem intracelularnog pH. Povoljni efekti inhibicije mPTP uključivali su oporavak pritiska u levoj komori [61].

Kada se razmatraju rezultati njihove studije, jasno je da je mPTP funkcija promijenjena u ishemijskoj ozljedi, posebno korištenjem povećane permeabilnosti. Ipak, ta ista promjena povećane permeabilnosti dodatno stimulira ozljedu, o čemu svjedoče korisni efekti uočeni na inhibiciju mPTP.

Zaštitni efekti inhibicije mPTP dodatno su dokazani inhibicijom Na(+)-H(+) izmjenjivača-1 (NHE-1). Inhibicija NHE-1 u srcima podvrgnutim ishemiji/reperfuziji upotrebom iste metode 2-DG mitohondrijalentrapmenta opisane gore je povezana sa slabljenjem otvaranja mPTP [62]. Povoljni efekti mPTPatenuacije su takođe uključivali oporavak pritiska u levoj komori[62].

Pažljiva analiza ovih studija pokazuje da se povećani PT opaža kod ozljede, inhibicija mPTP može dovesti do smanjenja PT, a smanjeni PT može poboljšati srčanu funkciju.

Slika 2: Sve sljedeće doprinose proizvodnji ROS: fiziološko starenje, ozljede, ishemija, PD i AD. Povreda, ishemija, PD i ADdo tako koriste izazivanje upale. Ekstracelularna acidifikacija je patološki efekat upale.

Smanjenje ekstracelularnog pH dovodi do povećane proizvodnje ROS unutar ćelije što zauzvrat potiče DDR. Starenje dovodi do oksidativnog oštećenja bilo mtDNK ili kompleksa za transport elektrona.

Ovo podstiče neispravnu proizvodnju mROS-a. Nakon otpuštanja ROS-a izazvanog ROS-om, ROS može oštetiti nuklearnu DNK, opet indukujući DDR. DDR rezultira proapoptotičkim putevima koji induciraju otvaranje mPTP i dalje oslobađanje mROS.

Pokreće se mehanizam pozitivne povratne sprege u kojem mPTP otvori omogućavaju oslobađanje mROS-a što podstiče DDR. Istovremeno sa proapoptotičkim mehanizmom su zaštitni putevi zavisni od NAD+-a.

SIRT3 posebno djeluje kao inhibitor oslobađanja mROS. Važno je napomenuti da su ovi mehanizmi suprotstavljeni i nakon iscrpljivanja NAD+, proapoptotički putevi diktiraju oslobađanje mROS-a jer zaštitni putevi nisu u stanju da obavljaju svoju funkciju.

Proizvodnja ROS unutar ćelije dovodi do otvaranja mPTP-a i kasnijeg oslobađanja macOS-a. Smatra se da anjonski kanal vanjske membrane, VDAC, igra ulogu u omogućavanju oslobađanja ROS iz intramembranoznog prostora mitohondrija [63].

ROS koji oslobađa VDAC uključuje superoksid i H2O2, jer su oba dovoljno mala (manje od 1500 kDa) da prođu kroz kanal [64]. Nakon što se otpusti u citosol, ROS oštećuje nuklearnu DNK [11] i pokreće odgovor na oštećenje DNK (DDR). DDR indukuje i proapoptotičku signalizaciju u postmitotskim putevima[12] i zaštitnim putevima [11] (Slika 2).

Proapoptotički signali uključuju p53, koji cilja na mitohondrijski matriks, i p66Shc, koji cilja na intermembranski prostor. p66Shc inducira apoptozu specifično koristeći stvaranje H2O2.

H2O2 reaguje sa citohromom c i izaziva oksidaciju mPTP, što dovodi do bubrenja mitohondrija i konačno aktivacije mPTP [54–56]. Dakle, povećanje proizvodnje ROS-a viđeno kao nusprodukt starenja inicira otvaranje mPTP-a, ali otvaranje mPTP-a dovodi do dalje proizvodnje ROS-a (H2O2) putem proapoptotičkih signala.

Ovaj mehanizam pozitivne povratne sprege je sredstvo kojim kontinuirano otvaranje njihovog PTP-a dovodi do uništenja membranskog potencijala, oticanja i rupture vanjske mitohondrijalne membrane.

mPTP pogoršava efekte starenja jer ruptura vanjske mitohondrijalne membrane dovodi do oslobađanja ROS, Ca2+ i drugih metabolita koji mogu, zauzvrat, izazvati oksidativno oštećenje proteina, transportera i nuklearne DNK, što na kraju poremeti ćelijsku homeostazu [ 9, 50].

Učestalost otvaranja mPTP je dodatno povećana preopterećenjem Ca2+ u matriksu [49, 50, 65] Ca2+ koncentracija unutar mitohondrija je vođena citosolnim nivoom Ca2+ i posredovana je Ca{6}} uniporter MCU [66, 67].

Poznato je da starenje narušava homeostazu Ca2+ [68, 69] i ometa interakciju između ER i mitohondrija[70]. Smatra se da je poremećaj u homeostazi Ca2+ nusprodukt oksidativnog oštećenja Ca2+ transportera koji povećava curenje Ca2+ u citosol i nakon toga povećava preopterećenje Ca2+ u mitohondrije [71, 72] (Slika 3).

Budući da je oksidativno oštećenje Ca2+ transportera nusprodukt povećanih nivoa ROS-a, nastavak otvaranja mPTP-a bi doveo do daljeg oštećenja koje bi prvo pokrenulo ćelijsko starenje. Pored oštećenih Ca2+ transportera, direktan transfer kalcijuma iz ER u mitohondrije povećava preopterećenje Ca2+ unutar matriksa [73].

Da bi se suzbio preopterećenje kalcijumom koje je rezultat otvaranja mPTP-a, MICU1, podjedinica MCU, ograničava akumulaciju kalcija u matriksu jer održava prag za unos kalcija[66, 74].

U starim ćelijama, međutim, slobodni kalcijum u citosolu često premašuje MICU1 prag za unos kalcija, dok je prag kalcijuma koji kontroliše mPTP aktivaciju niži od normalnog praga [75].

Ovo bi ukazivalo da se više Ca2+-indukovanih mPTP otvora treba posmatrati u starim ćelijama.

Budući da oslobađanje ROS može dovesti do oksidativnog oštećenja Ca2+transportera i posljedično Ca2+ preopterećenja, povećana osjetljivost na mPTP sa godinama može se smatrati nusproizvodom i preopterećenja Ca2+ i otpuštanja ROS. Nadalje, mPTPopening se može posmatrati kao ključni pokretač procesa (oksidativno oštećenje Ca2+ transportera, itd.) koji su prvi pokrenuti starenjem.

Slika 3: Komponente mPTP-a su velike kontroverze. Međutim, uprkos tome, CyPD i kontroverzna F1F0 (F)-ATP sintaza su prikazani kao sastojci pora.

VDAC, iako se ne smatra dijelom mPTP, smatra se da je način na koji se mROS, Ca2+, itd. prenose iz intermembranskog prostora u citosol. Oslobađanje mROS-a kroz mPTP dovodi do oštećenja DNK i Ca{1}} transportera.

Oštećenje DNK izaziva DDR ili odgovor na oštećenje DNK. DDR potom inducira i proapoptotičke signale i zaštitne puteve. Proapoptotički signali regrutuju p53 i p66Shc koji djeluju na mPTP (p53 specifično stupa u interakciju sa CypD, a p66Shc cilja na intermembranski prostor koji stvara ROS) kako bi dalje inducirao otvaranje mPTP.

Oksidativno oštećenje Ca2+ transportera može dovesti do preopterećenja kalcijem i naknadnog povećanja mPTP otvora. MCU posebno može biti pogođen oksidativnim oštećenjem, što dovodi do poremećaja nivoa mitohondrijalnog Ca2+.

Zaštitni putevi kao što je PARP1 pomažu u popravci DNK, a SIRT3 inhibira proizvodnju mROS. Kako dolazi do daljnjeg oksidativnog oštećenja DNK, oba zaštitna puta nastavljaju koristiti NAD+.

Može rezultirati iscrpljivanjem NAD+, što dovodi do inaktivacije zaštitnih puteva. Zauzvrat, proapoptotički signali ostaju neosporni i otvaranja mPTP postaju sve češća.

1.3. Zaštitni putevi koji uključuju PARP1 i SIRT3 mogu inhibirati otvaranje mPTP.

Iako starenje može povećati proizvodnju ROS, ROS ne izaziva uvijek štetne efekte. To je zato što postoje zaštitni putevi za suzbijanje oksidativnog oštećenja od strane ROS.

Stoga, zbog dvostruke prirode ROS-a, koji može imati i zaštitne i štetne efekte, potrebno je pozabaviti se međudjelovanjem oba da bi se ispitali ukupni efekti otvaranja mPTP-a.

Prije nego što se može raspravljati o međudjelovanju u vezi sa starenjem, potrebno je ispitati zaštitne puteve stimulirane mROS-om koji postoje za održavanje ćelijske homeostaze.

Jedan od najvažnijih puteva počinje s intranuklearnim proteinom PARP1. Kada je DNK oštećena oksidativnim stresom, PARP1 popravlja DNK na način koji ovisi o NAD+ [76].

U saradnji sa PARP1 rade sirtuini, koji su na sličan način klasifikovani kao NAD zavisne deacetilaze [77]. Smatra se da SIRT3 igra posebno važnu ulogu u inhibiciji proizvodnje ROS i aktivacije mPTP u matičnim ćelijama [78].

Putem metaboličkog reprogramiranja, predlaže se da SIRT3 efikasno povećava efikasan transport elektrona dalje od katabolizma ugljikohidrata, što rezultira smanjenom proizvodnjom ROS [79, 80]. Stoga, budući da je proizvodnja ROS-a smanjena, a aktivacija mPTP inhibirana, zaštitni putevi koji se nalaze iznad antagoniziraju mPTP od pogoršanja procesa pokrenutih starenjem.

Imajući ovo na umu, jasno je da bi bilo kakvo smanjenje gore opisanih zaštitnih puteva kroz iscrpljivanje NAD+ dovelo do dominacije otvaranja mPTP i naknadnih pozitivnih povratnih informacija u vezi sa oslobađanjem i proizvodnjom mROS-a.

Kako starenje napreduje, osiromašenje NAD+, otvaranje mPTP-a, te proizvodnja i oslobađanje mROS-a dovode do oštećenja DNK. Gore navedeni zaštitni putevi, kao i aktivacija faktora 2 povezanog s nuklearnim faktorom eritroidom (Nrf2), pokreću se za suzbijanje oksidacije oštećenja; međutim, nastavak aktiviranja ovih puteva dovodi do iscrpljivanja NAD+.

Pošto su i PARP1 i sirtuin zaštitni putevi zavisni od NAD+, oni više nisu u stanju da obavljaju svoju funkciju kao inhibitora otvaranja mPTP i kasnijeg oslobađanja i proizvodnje mROS [81, 82].

Na kraju, starenje napreduje, oksidativno oštećenje nuklearne DNK dovodi do aktivacije zaštitnih puteva što zauzvrat dovodi do iscrpljivanja NAD+. Bez NAD+, zaštitni putevi koji uključuju PARP1 i SIRT3 ne mogu obavljati svoju funkciju inhibitora otvaranja mPTP.

Kao posljedica toga, mPTP može efikasno pogoršati procese pokrenute starenjem.

For more information:1950477648nn@gmail.com