Usmjeravanje na upalu koja potiče rak — Da li su antiinflamatorne terapije sazrele? Dio 1

Abstract

Imuni sistem ima ključnu ulogu u razvoju i liječenju raka. Dok adaptivni imunitet može spriječiti ili ograničiti rak kroz imunološki nadzor, urođeni imunitet i upala često potiču tumorigenezu i malignu progresiju raka u nastajanju. Protekla decenija je svjedočila prevođenju znanja stečenog iz pretkliničkih studija antitumorskog imuniteta u klinički efikasne, odobrene imunoterapije za rak.

Nasuprot tome, još se čeka uspješna primjena tretmana koji ciljaju na upalu povezanu s rakom. Protuupalni agensi imaju potencijal ne samo da spriječe ili odgode nastanak raka, već i da poboljšaju učinkovitost konvencionalnih terapija i imunoterapije sljedeće generacije. Ovdje razmatramo trenutna klinička dostignuća i eksperimentalne nalaze koji podržavaju korisnost protuupalnog pristupa u liječenju solidnih maligniteta. Stjecanje boljeg mehaničkog razumijevanja načina djelovanja antiinflamatornih agenasa i osmišljavanje efikasnijih kombinacija liječenja unaprijedilo bi kliničku primjenu ovog terapijskog pristupa.

Postoji bliska veza između anti-inflamacije i imuniteta. Glavna funkcija imunološkog sistema je zaštita tijela od stranih patogena koji napadaju i oštećuju tvari. Anti-inflamacija je metoda odgovora imunološkog sistema. U slučaju infekcije ili ozljede, imunološki sistem oslobađa niz inflamatornih faktora koji pokreću upalni odgovor kako bi se nosili s patogenom ili štetnom tvari. Ovaj upalni odgovor ubija patogene i uklanja štetni materijal, ali može dovesti i do upalnog oštećenja tkiva.

Normalno, imunološki sistem i upalni odgovor nestaju sami od sebe nakon obavljenog posla. Međutim, u nekim slučajevima, upalni odgovor može biti hiperaktiviran ili kroničan, što dovodi do kronične upale i poremećene imunološke funkcije. Stoga je održavanje normalne funkcije imunološkog sistema i ravnoteže protuupalnog odgovora vrlo važno za ljudsko zdravlje. Neka istraživanja su pokazala da održavanjem zdravog načina života, uključujući ishranu, vježbanje i dobar san, možete poboljšati funkciju imunološkog sistema i regulirati upalni odgovor, čime se povećava sposobnost tijela da se odupre bolestima. Stoga posebnu pažnju moramo posvetiti poboljšanju našeg imuniteta. Cistanche može poboljšati imunitet, a polisaharidi u mesu mogu regulisati imuni odgovor ljudskog imunološkog sistema, poboljšati stresnu sposobnost imunoloških stanica i pojačati baktericidno djelovanje imunoloških stanica.

Click cistanche tubulosa pogodnosti

Upala je dio urođenog imunološkog odgovora na signale opasnosti, poremećaj tkiva i/ili infekciju. Prolazna i pravilno prekinuta upala je korisna, ali kronična upala povećava rizik od raka1. Brojni faktori okoline, uključujući kancerogene mikrobe, zagađivače, zračenje koje oštećuje tkiva, duvanski dim, izduvne gasove dizela, čestice i faktore ishrane, mogu izazvati hronične upale u više organskih sistema, posebno onih koji su izloženi spoljašnjem okruženju.

Ako se ne riješi, kronični upalni odgovori mogu rezultirati promocijom tumora1. Upala povezana s tumorom, koja uključuje složene interakcije između epitelnih i stromalnih stanica, može u nekim slučajevima dovesti do epigenetskih promjena koje pokreću malignu progresiju, pa čak i iniciraju tumorigenezu.

Općenito, međutim, kronična upala rezultira proizvodnjom faktora rasta koji podržavaju razvoj novonastalih tumora i uzrokuju da se ponašaju kao "rane koje ne zacjeljuju"2. Kemopreventivne strategije za smanjenje upale koje inhibiraju bilo inicijaciju ili propagaciju trajne upale mogu stoga spriječiti ili odgoditi početak raka3. Prijavljeno je da antiinfektivni agensi, nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAID) i drugi često korišteni lijekovi koji mogu smanjiti upalu, kao što su statini i metformin, smanjuju rizik i incidencu raka4-8.

Mehanizmi koji su intrinzični za ćelije raka ili izazvani terapijom, uključujući metaboličke promjene, ćelijski stres i ćelijsku smrt, također predstavljaju važne izvore upale povezane s tumorom1. Kontinuirana proizvodnja različitih citokina, hemokina i faktora rasta unutar tumorskog mikrookruženja (TME) podržava proliferaciju, evoluciju i preživljavanje ćelija raka, kao i vaskularizaciju tumora i imunološku disregulaciju, što sve doprinosi progresiji tumora, invaziji, metastazama i otpornosti na terapiju. Stoga je upotreba protuupalnih sredstava, bilo samih ili u kombinaciji s citotoksičnim agensima i ciljanim terapijama, privlačna strategija za liječenje karcinoma uzrokovanih upalom. Ovaj pristup je efikasan u različitim životinjskim modelima9-11, iako složenost i plastičnost ljudskih karcinoma i njihovog ekosistema predstavljaju velike prepreke koje je potrebno prevladati da bi protuupalna terapija postala istinski uspješna.

Na primjer, inhibicija upale uglavnom usporava rast tumora, a ne ubija ćelije raka i stoga se mora kombinirati s citotoksičnim lijekovima specifičnim za rak kako bi se tumori u potpunosti iskorijenili. Osim toga, zbog iscrpljivanja općih faktora preživljavanja, protuupalni lijekovi mogu izazvati neželjene efekte na nekancerozna tkiva, što može rezultirati ne samo remodeliranjem TME i otpornošću na terapiju, već i povećanom osjetljivošću nemalignih stanica. do nespecifične citotoksičnosti koja može dovesti do toksičnosti12,13.

Posljednja decenija svjedočila je porastu efikasnih tretmana zasnovanih na aktivaciji antitumorskih imunoloških odgovora, na primjer, upotrebom inhibitora imunološke kontrolne tačke (ICI) ili genetski modifikovanih T ćelija14. Takve imunoterapije izazivaju trajne odgovore u podskupini pacijenata; međutim, kod velike većine pacijenata javlja se primarna ili stečena rezistencija na terapiju.

U mnogim slučajevima, otpornost na imunoterapiju može se pripisati prisutnosti proinflamatornog i imunosupresivnog TME15 (BOX 1). U tom kontekstu, protuupalni lijekovi koji ciljaju imunosupresivne stanice ili citokine mogu učiniti rak osjetljivijim na imunološki posredovano odbacivanje. Štoviše, slično liječenju autoimunih bolesti, selektivno ciljanje na ključne pokretače inflamacije izazvane imunoterapijom može povećati omjer odgovora i toksičnosti i time poboljšati terapijske rezultate. Posljedično, kombinacija protuupalne terapije i imunoterapije mogla bi evoluirati u uspješan pristup zaobilaženju prepreka povezanih s trenutnim modalitetima liječenja.

Kao kanonski znak raka16, upala utiče na sve faze razvoja i liječenja raka. Centralni inflamatorni medijatori koji upravljaju autonomnom intracelularnom modulacijom raka i međućelijskom komunikacijom unutar TME su obuhvaćeni u nekoliko recenzija1,17-21. Ovdje se oslanjamo na napredak koji naglašava upotrebu protuupalnih sredstava za prevenciju i/ili liječenje solidnih maligniteta, bilo u izolaciji ili u kombinaciji s drugim terapijskim modalitetima.

Umjesto da ispitujemo sve upalne osobine i posrednike povezane s rakom, mi raspravljamo o onome što vjerujemo da su posebne mogućnosti i opasnosti za protuupalne pristupe. Antiangiogeni agensi i inhibitori multi-kinaze, od kojih neki imaju protuupalno djelovanje, već zauzimaju dobro utvrđena mjesta u antikancerogenom armamentariju i neće biti uključeni u ovaj pregled.

Protuupalni tretmani za rak

Anti-infektivni agensi

Nekoliko zaraznih bolesti koje rezultiraju kroničnom upalom vjerodostojno su povezane s nastankom raka2. Shodno tome, antiinfektivni agensi imaju važnu ulogu u smanjenju tereta karcinoma povezanih sa upalom (Slika 1).

Antivirusne terapije.

Trenutno, infekcije virusom hepatitisa B (HBV) ili hepatitis C virusom (HCV) ostaju vodeći uzroci hepatocelularnog karcinoma (HCC)5. Pored direktnih onkogenih učinaka22, HBV ili HCV infekcije mogu uzrokovati upalu koja potiče rak. Vakcinacija protiv HBV-a značajno je smanjila globalni teret HCC-a i nastavlja to činiti; Podaci iz studije zasnovane na populaciji pokazuju da je incidencija HCC u vakcinisanim porođajnim kohortama 75 procenata niža od one u nevakcinisanim kohortama23.

Za zaražene osobe, procjenjuje se da terapije zasnovane na interferonu, analozi nukleozida ili nukleotida i antivirusni agensi direktnog djelovanja, koji inhibiraju replikaciju HBV ili HCV i/ili pospješuju njihov imunološki posredovani klirens, smanjuju rizik od HCC-a za 50-80 posto. 5. Antivirusni tretman je također efikasan u smanjenju recidiva bolesti i poboljšanju postoperativnog preživljavanja kod pacijenata sa HCC24-26.

Međutim, samo kurativno antivirusno liječenje HBV ili HCV infekcije nije dovoljno da u potpunosti spriječi pojavu ili ponovnu pojavu HCC-a, moguće zbog prisutnosti ciroze, dijabetesa, prekomjerne konzumacije alkohola, oštećene funkcije jetre ili drugih karakteristika pacijenta (kao što su dob, spol, način života i drugi)27-30.

Similarly, >90 posto karcinoma grlića materice može se pripisati infekciji humanim papiloma virusom (HPV) tipova 16, 18, 31, 33, 45, 52 ili 58 (REF.31). Rezultati međunarodnih randomiziranih kontrolisanih studija (RCT) su pokazali značajnu efikasnost HPV vakcina protiv prekanceroznih lezija grlića materice (cervikalna intraepitelna neoplazija stepen 2 plus).

Prema opsežnoj meta-analizi objavljenoj 2019. (REF.32), 5-9 godina vakcinacije zasnovane na populaciji ne samo da je smanjilo prevalenciju HPV infekcije, već je i smanjilo prevalenciju cervikalne intraepitelne neoplazije stepena 2 plus za 51 posto kod pregledanih djevojaka u dobi od 15-19 godina i za 31 posto kod žena u dobi od 20-24 godine.

Nedavno su rezultati nacionalne studije u Švedskoj pokazali da je kumulativna incidencija raka grlića materice smanjena sa 94 slučaja na 100,000 kod žena koje nisu vakcinisane na 47 slučajeva na 100,000 kod žena vakcinisan četvorovalentnom HPV vakcinom (cilja HPV tipove 6, 11, 16 i 18) u dobi od 10 do 30 godina33. Stoga je vakcinacija protiv HPV-a implementirana za profilaksu raka grlića materice u više starosnih grupa u različitim zemljama. Visok nivo pokrivenosti cijepljenjem u populaciji vjerovatno bi rezultirao eliminacijom raka grlića materice6, iako još uvijek nedostaju specifični antivirusni lijekovi za liječenje utvrđenih HPV infekcija.

Epstein-Barr virus (EBV), prvi tumorski virus identificiran kod ljudi, povezan je s rakom želuca, karcinomom nazofarinksa i limfomom34. Trenutno, međutim, nisu dostupne odobrene terapije za prevenciju ili liječenje EBV infekcije, uprkos intenzivnim istraživačkim naporima.

Antibakterijske terapije.

Helicobacter pylori, bakterija koju nosi oko 50 posto svjetske populacije, najjači je faktor rizika za rak želuca i stoga ju je SZO označila kao kancerogen klase I35. Podaci iz RCT-a pokazuju da eradikacija H. pylori antibioticima širokog spektra ne samo da sprječava karcinom želuca kod osoba s asimptomatskom infekcijom ili onih bez prekanceroznih lezija, već također smanjuje stope razvoja metahronog karcinoma želuca kod pacijenata s ranim stadijumom raka želuca ili visokom adenom stepena35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 godine38.

Utvrđeno je da Commensal bakterije, kao što je Fusobacterium nucleatum, povećavaju rizik od razvoja kolorektalnog karcinoma (CRC) i potiču napredovanje ove bolesti39-42. Štaviše, kompjuterske bioinformatičke studije su identifikovale mikrobne genetske potpise u krvi ili tumorskim tkivima koji su razlikovali pacijente sa različitim tipovima raka od pojedinaca bez raka; ovi potpisi pružaju pejzaž visoke rezolucije mikroba povezanih s rakom43. Međutim, potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdilo da li ove bakterije izazivaju upalu koja potiče rak.

Antitumorski efekti antibiotika širokog spektra su demonstrirani na životinjskim modelima, posebno na modelima gastrointestinalnih karcinoma41,44,45; međutim, trenutni nedostatak antibiotika specifičnih za vrstu i štetne posljedice komenzalne disbioze ograničili su terapeutski potencijal mikrobne modulacije kod pacijenata s rakom46. Budući pristup mogao bi uključivati ​​upotrebu bakteriofaga specifičnih za vrstu za selektivno eliminaciju kancerogenih ili tumorskih bakterija47. Može se razmotriti i vakcinacija protiv specifičnih mikroba koji promovišu rak, ali antibakterijske vakcine su rijetke i uglavnom su bile neefikasne.

Tretman protiv gljivica.

Gljivične infekcije su povezane sa karcinomom skvamoznih ćelija jednjaka (ESCC) kako kod pacijenata sa autoimunom poliendokrinopatijom-kandidijazom-ektodermalnom distrofijom, koji imaju povećanu osetljivost na hronične gljivične infekcije, tako i kod osoba bez autoimune bolesti48. Ovi nalazi sugeriraju da bi se tretmani protiv gljivica mogli koristiti za smanjenje incidencije ESCC; zaista, takva terapija je imala antikancerogene efekte na mišjem modelu ESCC-a povezane s kandidijazom autoimune poliendokrinopatije-ektodermalne distrofije48.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL se široko koriste kao antipiretici, analgetici ili agensi protiv trombocita (inhibitori agregacije trombocita) za profilaksu kardiovaskularnih bolesti (CVD), djelujući putem inhibicije aktivnosti ciklooksigenaze (COX). Jedan takav NSAID, aspirin, identifikovan je kao sredstvo za prevenciju raka širokog spektra na osnovu podataka iz kliničkih i epidemioloških studija24 (Slika 1). Od 2015. godine, Radna grupa za preventivne usluge SAD-a preporučuje rutinsku upotrebu aspirina za prevenciju CRC-a među pojedincima u dobi od 50 do 59 godina koji imaju visok rizik od KVB i nizak rizik od krvarenja49. Sistematski pregled i meta-analiza opservacijskih studija o upotrebi aspirina i karcinoma probavnog trakta objavljenih do marta 2019. godine otkrili su da su redovni korisnici imali 27 posto manji rizik od CRC-a (preko 45 studija), 33 posto manji rizik od ESCC-a (13 studija) , 39 posto manji rizik od adenokarcinoma jednjaka i kardije želuca (10 studija), 36 posto manji rizik od raka želuca (14 studija), 38 posto manji rizik od raka hepatobilijarnog sustava (5 studija) i 22 posto manji rizik karcinoma gušterače (15 studija) u odnosu na ne-korisnike7.

Međutim, u drugim prospektivnim studijama velike kohorte, redovna upotreba aspirina nije bila povezana sa statistički značajnim smanjenjem rizika od raka gušterače, osim kod osoba sa dijabetesom ili višim početnim nivoima sistemske upale50. Ipak, protuupalna svojstva aspirina čine ga održivim kemopreventivnim sredstvom za one s povećanim rizikom od raka uzrokovanog upalom. U dvije opservacijske kohortne studije pacijenata s kroničnim virusnim hepatitisom u Švedskoj ili Tajvanu51,52 u cijeloj zemlji, dugotrajna upotreba niskih doza aspirina (manje ili jednako 160 ili manje od ili jednako 100 mg dnevno, respektivno, za veće doze više od 90 dana) smanjio je rizik od HCC-a za 31 posto i 29 posto, respektivno, bez povećanja rizika od gastrointestinalnog krvarenja. Čini se da aspirin također koristi pacijentima s nasljednim rizikom od raka: u dvostruko slijepom RCT-u, pacijenti sa Lynchovim sindromom kojima je dodijeljen tretman aspirinom imali su 37 posto manji rizik od razvoja CRC-a u usporedbi s onima koji su primali placebo53.

Analiza podataka iz dvije prospektivne opservacijske studije velike kohorte obavljene u SAD-u otkrila je da redovna upotreba aspirina u trajanju od najmanje 6 godina smanjuje ukupnu incidencu karcinoma gastrointestinalnog trakta za 15 posto i CRC-a za 19 posto, ali nema utjecaja na dojke. , incidenca raka prostate ili pluća54. Nadalje, objedinjeni rezultati RCT-a u postavljanju profilakse KVB (8 prihvatljivih ispitivanja koja su obuhvatila 25.570 pacijenata i 674 smrtna slučaja od raka) pokazali su da svakodnevna upotreba aspirina ublažava udaljene metastaze i smrt od određenih karcinoma, posebno adenokarcinoma (posebno onih koji nisu bili dijagnosticirani). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 godina starosti) bez KVB, demencije ili tjelesnog invaliditeta60-62

Celekoksib i rofekoksib, dva selektivna inhibitora COX2, pokazali su efikasnost u profilaksi kolorektalnih adenoma (ili adenomatoznih polipa), ali se ne preporučuju rutinski za takve indikacije zbog ozbiljnog rizika od KVB63-65. Randomizirano ispitivanje faze II otkrilo je da dodavanje celekoksiba kemoradioterapiji nije pružilo korist od ukupnog preživljavanja (OS) ili preživljavanja bez progresije (PFS) kod pacijenata s neresektabilnim stadijumom III nesitnoćelijskog karcinoma pluća66. U ispitivanju koje je uključivalo pacijente sa CRC, preoperativno liječenje celekoksibom nije poboljšalo odgovore na neoadjuvantnu imunoterapiju s anti-PD-1 plus anti-CTLA4 antitelima67, iako rezultati pretkliničke studije pokazuju da inhibicija prostaglandina E2 (PGE2) sinteza (na primjer, genetskom ablacijom ekspresije COX) može prevladati imunološku evaziju kod nekih mišjih modela raka68.

Od terapijskog značaja, intraoperativna primjena ketorolaka, inhibitora i COX1 i COX2, smanjila je učestalost udaljenih recidiva bolesti kod pacijenata s karcinomom dojke, posebno kod onih s povišenim BMI (većim ili jednakim 25 kg/m2) 69 Upotreba drugih neaspirinskih NSAIL, kao što je ibuprofen, takođe je povezana sa smanjenim rizikom od CRC, ali je opravdano dalje istraživanje njihove ukupne terapeutske vrijednosti u prevenciji i/ili liječenju raka70.

Lijekovi za snižavanje lipida

Visoki nivoi LDL-a u serumu, proteinskog kompleksa koji je prepun kolesterola, može dovesti do štetne upale. Statini su inhibitori {{0}}hidroksi-3-metilglutaril koenzima A (HMG-CoA) reduktaze koji blokiraju biosintezu holesterola i profilaktički se koriste za liječenje KVB. Statini također imaju slabo shvaćena protuupalna svojstva, koja su važna za njihovu zaštitnu aktivnost protiv KVB-a i nisu prijavljena za druge tretmane za snižavanje kolesterola71. Rana zapažanja o povezanosti između upotrebe statina i rizika od CRC-a došla su iz RCT-a u okruženju CVD71. U studiji o molekularnoj epidemiologiji zasnovanoj na populacijskoj kontroli72, samoprijavljena upotreba statina u trajanju od najmanje 5 godina bila je značajno povezana s nižim rizikom od CRC-a (OR 0.50, 95 posto CI 0.40–0.63), čak i nakon prilagođavanja na prisustvo ili odsustvo hiperholesterolemije, kao i upotrebu NSAIL, između ostalih faktora (OR 0,53,95 posto CI 0,38– 0,74). Retrospektivna kohortna studija je otkrila da bi prethodna upotreba statina mogla smanjiti incidencu CRC nakon kolonoskopije 73. Međutim, rezultati meta-analiza RCT-a i drugih kohortnih studija ukazuju na samo skromne zaštitne efekte statina na CRC74-76.

U kohorti od 7.657 pacijenata sa novodijagnosticiranim CRC-om, upotreba statina nakon dijagnoze bila je povezana sa smanjenom smrtnošću od karcinoma (potpuno prilagođen HR 0.71, 95 posto CI 0.61–{{9 }}.84)77. Ipak, kada su uzete u obzir dodatne zbunjujuće varijable, ni kohortne studije zasnovane na populaciji niti baza podataka Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)–Medicare nisu pružile dokaze koji podržavaju poboljšano preživljavanje specifično za rak među korisnicima statina78,79.

Slično drugim pristupima hemoprevenciji HCC-a, uočen je duboki povoljan efekat upotrebe statina kod pacijenata sa virusnim hepatitisom, dijabetesom ili cirozom jetre, ali su u općoj populaciji uočeni manji ili nikakvi statistički značajni efekti80-87. Treba napomenuti da su koristi od statina bile veće u azijskoj populaciji nego u zapadnoj populaciji. Opservacijske studije i klinička ispitivanja također su otkrila da statini mogu biti zaštitnici protiv raka želuca povezanog s H. pylori u azijskoj i zapadnoj populaciji88. Potrebne su dobro osmišljene, prospektivne, multicentrične studije da bi se dodatno potvrdila hemopreventivna aktivnost statina.

Metformin

Dijabetes melitus tipa 2 (T2DM) je povezan sa povećanom incidencom i mortalitetom od mnogih vrsta karcinoma, uključujući karcinom debelog crijeva, pankreasa, hepatobilijarnog karcinoma, dojke i endometrijuma89. Metformin je oralni bigvanid koji se koristi za liječenje T2DM prve linije. Podaci iz epidemioloških studija i meta-analiza su pokazali povezanost između upotrebe metformina i smanjene incidencije karcinoma gušterače, jetre, pluća, debelog crijeva i dojke kod pacijenata s T2DM89. Treba napomenuti da je sistematski pregled koji je obuhvatio 10 studija koje su uključivale ukupno 334 307 pacijenata sa T2DM otkrio da je upotreba metformina povezana sa 50 posto manjim rizikom od HCC90-92. Konkretno, ova povezanost je viđena u meta-analizi opservacijskih studija (n=8) nakon prilagođavanja potencijalnim zbunjujućim faktorima, kao što je upotreba drugih antidijabetičkih agenasa; međutim, dokazi su još uvijek nedovoljno jaki da bi se preporučila hemoprevencija upotrebom metformina kod pacijenata s visokim rizikom od HCC90-92. Stoga su potrebna dodatna prospektivna ispitivanja ili opservacijske studije koje procjenjuju sposobnost metformina da smanji rizik od HCC.

Rezultati multicentričnog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja faze III koje je uključivalo 151 pacijenta bez dijabetesa koji su prethodno imali jednostruke ili višestruke kolorektalne adenome ili polipe resecirane endoskopijom podržavaju potencijalnu ulogu metformina u prevenciji CRC93. U ovoj grupi, liječenje niskim dozama metformina (250 mg dnevno) rezultiralo je značajno nižom incidencom metahronih polipa (RR 0.67, 95 posto CI 0.47 –0.97) ili adenomi (RR 0.60, 95 posto CI 0.40–0.92)93.

S obzirom na nisku cijenu i dobar sigurnosni profil (najozbiljnija komplikacija je laktacidoza, sa incidencom od oko 3-10 slučajeva na 100,000 čovjek-godina)94, metformin je opširno istražen kao mogući terapeutski i hemopreventivno sredstvo u različitim okruženjima raka95 (Slika 1). Antikancerogena aktivnost metformina se procjenjuje u brojnim tekućim ispitivanjima faze II i III (dodatna tabela 1).

Na primjer, istražuje se kombinovana upotreba metformina i niske doze aspirina za tercijarnu prevenciju (kako bi se izbjegao recidiv bolesti) nakon resekcije stadijuma I–III CRC (NCT03047837) 96. Ohrabruje, u otvorenoj studiji faze II uključujući pacijente sa uznapredovalim EGFR-mutantnim karcinomom pluća bez malih ćelija97, dodavanje metformina terapiji inhibitorima EGFR tirozin kinaze značajno je produžilo PFS (medijan 13,1 mjeseci u odnosu na 9,9 mjeseci samo sa inhibitorima EGFR tirozin-kinaze; P {{14} }.03) i OS (medijan 31,7 mjeseci u odnosu na 17,5 mjeseci, redom; P=0.02).

Ciljani protuupalni agensi

IL{0}} antagonisti.

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III CANTOS koje je imalo primarni cilj istraživanje efikasnosti anti-IL-1 antitijela kanakinumaba u prevenciji rekurentnih KVB, utvrđeno je da ova protuupalna terapija ima neočekivanu aktivnost u prevenciji raka pluća98. Studija CANTOS uključivala je 10.061 pacijenta koji su imali aterosklerozu, prethodni infarkt miokarda i visoke serumske nivoe visokoosjetljivog C-reaktivnog proteina (CRP; veći ili jednak 2 mg/l), ali nisu imali ranije dijagnosticiran rak. Treba napomenuti da je terapija kanakinumabom dovela do dozno-zavisnog smanjenja cirkulirajućih nivoa CRP-a i IL-6. U srednjem trajanju praćenja od 3,7 godina, kanakinumab (300 mg supkutano svaka 3 mjeseca) je bio povezan sa smanjenjem incidencije karcinoma pluća od 67 posto (P < 0,0001), uz smanjenje od 39 posto također uočeno pri dozi od 150 mg (P =0.034), kao i sa smanjenjem od 77 posto smrtnosti od raka pluća (P=0.0002), u poređenju sa placebom. Međutim, smrtonosne infekcije ili sepsa su se češće javljale sa kanakinumabom nego sa placebom, što zahteva oprez. Dalja ispitivanja posebno osmišljena za procjenu efikasnosti kanakinumaba u prevenciji i liječenju raka su u toku (dopunska tabela 1).

Prvo u klasi anti-IL-1 monoklonsko antitijelo MABp1 razvijeno je za ciljanje sistemske upale kod raka. Podaci iz ispitivanja faze I–III pokazuju da se MABp1 dobro podnosi, bez uočenih toksičnosti koje ograničavaju dozu, te da može rezultirati stabilizacijom bolesti i simptoma (mršava tjelesna masa i/ili bol, umor ili anoreksija) kod pacijenata s različitim tretmanima. -refraktorni solidni tumori uznapredovalog stadijuma99,100. Istraživači faze III ispitivanja ovog lijeka99,100, koji su posebno uključivali pacijente s CRC-om refraktornim na oksaliplatin i irinotekan, zaključili su da MABp1 predstavlja novi standard u liječenju uznapredovalog CRC-a.

Blokada TNF puta.

Agensi zasnovani na monoklonskim antitijelima koji ciljaju TNF (infliksimab) ili njegov receptor (etanercept) također su testirani na podnošljivost i biološku aktivnost kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumom raka; uočeni terapeutski efekti su bili skromni, iako bi blokada TNF signalizacije mogla doprinijeti stabilizaciji bolesti101-105. ICI se obično povezuju sa štetnim događajima povezanim s imunitetom (irAEs) kao što je umjereni do teški kolitis106. Infliksimab se preporučuje za liječenje IRAE koji su refraktorni na glukokortikoide107. Nadalje, liječenje melanoma u poodmaklom stadijumu bilo infliksimabom ili certolizumabom (još jednim anti-TNF lijekom baziranim na monoklonskim antitijelima), svaki koji se primjenjuje istovremeno s anti-CTLA4 antitijelom ipilimumabom i anti-PD-1 antitijelom nivolumabom, je trenutno se procjenjuje u fazi Ib ispitivanja (NCT03293784). Značajno je da anti-TNF terapija možda neće biti izvodljiva kod pacijenata sa hepatitisom s obzirom na nezamjenjivu ulogu TNF-TNFR1 signalizacije u regeneraciji jetre108.

Anti-IL-6 agenti.

IL-6 je jedan od najvažnijih citokina koji premošćuju upalu koja potiče rak i imunosupresiju109. Anti-IL-6 lijekovi, koji se rutinski koriste u liječenju autoimunih stanja, testirani su u primjeni protiv raka. Međutim, u nekoliko faza, I–II kliničkih ispitivanja, klinički odgovor na anti-IL-6R antitijela tocilizumab ili anti-IL-6 antitijela kanakinumab i siltuksimab je bio slab kod pacijenata sa prostatom, karcinom pluća ili dojke, multipli mijelom ili kaheksija povezana s rakom (prethodno pregledano109,110). Stoga, monoterapija agensima koji ciljaju IL-6 može imati ograničenu aktivnost protiv solidnih tumora kod nestratificiranih pacijenata, iako je terapija anti-IL-6 efikasna u poništavanju IRAE uzrokovanih imunoterapijom111. Konkretno, tocilizumab je odobren za liječenje sindroma oslobađanja citokina (CRS) povezanog s terapijom T stanica himernim receptorom antigena (CAR)112.

Inhibicija TGF signalizacije.

Terapije usmjerene na transformirajući faktor rasta (TGF) također su razmatrane za liječenje raka. Pokazalo se da je galunisertib, inhibitor male molekule TGF R1 kinaze, siguran kod pacijenata s različitim karcinomima113. Kada se davao u kombinaciji sa gemcitabinom kod pacijenata sa neresektabilnim duktalnim adenokarcinomom pankreasa (PDAC) ili sa sorafenibom kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumom HCC, alisertib je imao skromnu terapijsku aktivnost114,115. U očekivanju ishoda ispitivanja primjenom alisertiba, razvijeni su snažniji i specifičniji inhibitori TGF R1 malih molekula TGF R1 koji se testiraju u kombinaciji s kemoterapijom ili novonastalim imunoterapijskim modalitetima (dopunska tabela 1). Osim toga, izoform-specifična anti-TGF, pan-TGF ili bi-funkcionalna anti-PD-L1-TGF R2 antitijela se testiraju u fazi I ispitivanja različitih indikacija protiv raka116.

Ciljanje citokina koji posreduju TAM i MDSC.

Antitijela ili drugi antagonisti koji ciljaju na receptor faktora 1 koji stimulira kolonije (CSF1R), CC-hemokinski receptor 2 (CCR2) ili CCR5, koji mogu iscrpiti makrofage povezane s tumorom (TAM) ili na drugi način ukinuti njihovu imunosupresivnu inflamatornu aktivnost, su sigurna i podnošljiva u fazi I ispitivanja117-120. Iako anti-CSF1R antitijela nisu imala snažno antikancerogeno djelovanje ni sama ni u kombinaciji s kemoterapijom117,118, CCR2 (REF.119) i CCR5 (REF.120) antagonizam je doveo do objektivnih kliničkih odgovora kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumom PDAC ili CRC, respektivno. Zbog svog imunomodulatornog potencijala, ovi TAM-ciljani agensi se također istražuju za potencijalnu sinergiju sa ICI121.

CXC-hemokinski receptor 1 (CXCR1) i CXCR2 antagonist SX-682, koji je dizajniran da poremeti promet supresorskih ćelija koje potiču iz mijeloida (MDSC) u tumore, testira se u kombinaciji s pembrolizumabom (anti-PD). -1 antitijela) u fazi I/II ispitivanja koja su uključivala pacijente sa metastatskim melanomom (NCT03161431). Dodatno, podaci iz ispitivanja COMBAT (NCT02826486) ukazuju da CXCR4 antagonist BL-8040 iscrpljuje MDSC i povećava tumorsku infiltraciju CD8 plus T ćelija, uz dokaze koji također ukazuju da bi ovaj agens mogao sarađivati ​​s pembrolizumabom kako bi poboljšao antitumorski imuni odgovor i efikasnost kemoterapije kod pacijenata sa PDAC122.

Prirodni protuupalni suplementi

Pored gore navedenih lijekova, neki prirodni spojevi također mogu pomoći u kontroli upale i raka. Kao antioksidans i protuupalni dodatak prehrani, vitamin C je opširno istražen u pogledu potencijalnih učinaka protiv raka. Međutim, suvremeni podaci pokazuju da farmakološki vitamin C može poboljšati citotoksičnost i terapijsku osjetljivost stanica raka samo kada se primjenjuje intravenozno u visokim dozama i da ima antikancerogeno djelovanje prvenstveno putem prooksidativne, a ne antioksidativne aktivnosti123.

Vitamin D može regulisati imuni sistem domaćina kako bi potencirao imune odgovore, kao i da bi ublažio štetne upalne reakcije124. Rezultati nekoliko prospektivnih opservacijskih studija pokazuju da su nivoi u plazmi glavnog cirkulirajućeg oblika vitamina D, 25-hidroksivitamina D, obrnuto povezani sa rizikom od CRC-a i raka prostate125-127. Nivoi vitamina D prije tretmana također su povezani sa PFS i OS kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumom CRC-a ili Hodgkinovim limfomom koji su primali prvu liniju kemoterapije128,129. Međutim, profilaktička korist suplementacije vitaminom D ostaje upitna.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 godina, suplementacija vitamina D (2,000 IU dnevno) u proseku od 5,3 godine nije bila povezana sa smanjenom incidencom invazivnog karcinoma u poređenju sa placebom131.

Nalazi meta-analize 52 RCT-a koji su uključivali 75.454 učesnika sugeriraju da bi suplementacija vitaminom D mogla smanjiti rizik od smrti uzrokovane rakom za 16 posto 132. Ipak, u dvostruko slijepom ispitivanju faze II SUNSHINE koje je uključivalo pacijente u uznapredovalom stadiju CRC, dodavanje visoke doze (8,000 IU dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi 4,000 IU dnevno) u odnosu na standardnu ​​dozu (400 IU dnevno) vitamina D na standardnu hemoterapija nije dovela do statistički značajne razlike u PFS (iako je statistički značajna razlika u PFS uočena multivarijantnom analizom)133. Isto tako, u randomiziranom jednocentričnom ispitivanju AMATERASU kod pacijenata sa karcinomom probavnog trakta, postoperativni dodatak vitamina D nije rezultirao poboljšanim 5-godišnjim preživljavanjem bez relapsa ili OS u poređenju s placebom134. U skladu sa protuupalnim svojstvima vitamina D, unos ovog vitamina je u korelaciji sa smanjenim rizikom od kolitisa povezanog s ICI135.

Primjena dugolančanih omega{1}} masnih kiselina, protuupalnog dodatka ishrani koji se često testira paralelno s vitaminom D, nije efikasna u prevenciji raka136,137. Međutim, suplementacija omega-3 povezana je sa smanjenim rizikom od kolorektalnih adenoma kod osoba s niskim nivoom takvih masnih kiselina u plazmi na početku i u afroameričkoj populaciji (OR 0.59, 95 posto CI 0.35– 1.00)137. Slično tome, ispitivanje prevencije polipa seAFOod nije postiglo svoju primarnu krajnju tačku (poboljšanu stopu otkrivanja adenoma), ali je sugeriralo da omega{15}} polinezasićena masna kiselina eikozapentaenska kiselina ima hemopreventivni efekat u smanjenju višestrukosti rekurentnih adenoma138. Treba napomenuti da su kontradiktorni rezultati dobijeni u ispitivanjima drugih dodataka prehrani, uključujući -karoten, -tokoferol (vitamin E), selen, vitamin B12 i folnu kiselinu, od kojih su neki čak bili povezani s povećanim rizikom od raka ili smanjenim odgovorima na kemoterapiju38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 godina nije smanjilo incidencu raka želuca, ali je značajno smanjilo mortalitet od ove bolesti (HR 0.66, 95 posto CI 0.43–1.00)38.

Kao prirodni alkaloid biljnog porijekla sa antioksidativnim i antimikrobnim svojstvima, berberin može imati širok spektar terapijskih prednosti za pacijente s probavnim sustavom ili metaboličkim bolestima. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom RCT, berberin u dozi od 0,3 g dva puta dnevno značajno je smanjio stopu recidiva kolorektalnog adenoma i polipoidnih lezija nakon polipektomije (RR 0.77, 95 posto CI { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. S obzirom na prilično kratko trajanje ove studije (2 godine), sposobnost Berberina da spriječi pojavu uznapredovalih kolorektalnih adenoma ili CRC ostaje da se utvrdi.

For more information:1950477648nn@gmail.com