Imunitet kod ateroskleroze: Fokusiranje na T i B ćelije, 2. dio

2.2. Cirkulirajuće subpopulacije T-ćelija

Kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću, profil subpopulacije limfocita u torakalnim limfnim čvorovima izgleda da se razlikuje od profila krvi. Ovo uključuje veći udio B ćelija, manji udio CD8 plus T ćelija, dvostruko veći omjer CD4/CD8, i CD4 plus CD69 plus zasićenost ćelija, kao i Tregs [37,38]. U perifernoj krvi pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima utvrđen je veći udio efektorskih memorijskih T ćelija (TEM ćelija ili TEM) okarakteriziranih kao CD3 plus CD4 plus CD45RA−CD45RO plus CCR7−, a koji se odnose na stepen aterosklerotskih lezija u koronarnom i karotidne regije mozga [39]. U poređenju sa ovim rezultatima, druge studije su pokazale povećanje CCR7- T ćelija kod pacijenata sa koronarnom bolešću [40] i povećanje memorije T ćelija kod pacijenata sa subkliničkom karotidnom aterosklerozom [41].

Postoji složena interakcija između bolesti koronarne arterije i imuniteta. S jedne strane, abnormalni odgovor imunog sistema može dovesti do razvoja koronarne arterijske bolesti. Na primjer, kod pacijenata sa autoimunim bolestima (kao što su reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, itd.), imunološki sistem može napadati zidove krvnih sudova, uzrokujući vaskulitis i otvrdnjavanje arterija. S druge strane, sama koronarna bolest takođe može uticati na imunološki sistem. Istraživanja su pokazala da imuni sistem može biti abnormalan kod pacijenata sa koronarnom bolešću, što se manifestuje kao imunološka disregulacija i upala. Osim toga, interakcija virusne infekcije i imunološkog sistema također može utjecati na razvoj koronarne arterijske bolesti.

Na primjer, infekcija virusom gripe može dovesti do pojačane upale u tijelu, ubrzavajući arteriosklerozu i trombozu. S druge strane, jačanje imunološkog sistema može pomoći u sprečavanju razvoja bolesti koronarnih arterija. Nekoliko studija je pokazalo da dosljedna fizička aktivnost i zdrava ishrana mogu ojačati imunološki sistem i smanjiti rizik od koronarne bolesti. Uzeto zajedno, postoji dvosmjerni efekat između imunološkog sistema i koronarne arterijske bolesti, te su potrebna dalja istraživanja kako bismo produbili naše razumijevanje ovog odnosa. Istovremeno, uviđamo važnost imuniteta, pa moramo obratiti pažnju na poboljšanje imuniteta u svakodnevnom životu. Cistanche može značajno poboljšati imunitet. Cistanche je bogat raznim antioksidativnim supstancama, kao što su vitamin C, karotenoidi, itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale, smanjiti oksidativni stres i poboljšati otpornost imunološkog sistema.

Kliknite da saznate čistu cistanche

TEM se pojavio kao podskup T ćelija sa najjačom vezom sa aterosklerozom u karotidnim i koronarnim sudovima u različitim fazama bolesti. Uočena je bitna korelacija između TEM i ukupnog holesterola u plazmi, kao i LDL holesterola. Unatoč povezanosti TEM-a i ateroskleroze karotidnih arterija, nije bilo ovisnosti o klasičnim kardiovaskularnim faktorima rizika, što dokazuje valjanost adaptivnog imunološkog odgovora kod kardiovaskularnih poremećaja [42]. Nakon uklanjanja antigena koji je pokrenuo imuni odgovor, TEM ćelije i centralne memorijske T ćelije (TCM) pohranjuju se u memorijski bazen. Oni pohranjuju memoriju (1) specifičnosti antigena, (2) čitav niz citokina koje su proizveli i (3) mjesto gdje je potrebna njihova efektorska funkcija. Uz ponovljeno izlaganje TEM antigenu u upaljenim perifernim tkivima (u ovom konkretnom slučaju aterosklerotski plak), brzo pokazuje efektorske efekte. Ovo je uglavnom zbog ekspresije CCR5 i CXCR3 [43].

Ekspresija HLA-DR je znak efektorske funkcije, a neke studije su pokazale povećanje aktiviranih HLA-DR plus T ćelija kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca [44]. Utvrđeno je da su Th1 ćelije češće u krvi pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma [45]. Međutim, ostaje da se otkrije da li ovo predstavlja akutnu reakciju na ozljedu miokarda ili CAD. Također je pronađeno da je podskup Th17 ćelija koje luče INF- -, posebno Th1/Th17 ćelije, uzrokovan progresijom ACS, što dokazuje značaj IFN-a u aterosklerozi [11].

Iako je Th17 bio povezan s visokorizičnim nivoom kardiovaskularnih bolesti, pokazalo se da je ova povezanost nedosljedna [24]. Nedavne studije su pokazale negativnu korelaciju između cirkulirajućih Th2 stanica, debljine zajedničke karotidne intime (IMT) i opasnosti od kardiovaskularnih događaja, kao i negativnu vezu između broja Th1 stanica i progresije komplikacija povezanih s aterosklerozom. [46]. Tokom perioda ACS, tradicionalna imunološka sinapsa posredovana uključivanjem antigen-TCR (signal 1) i kostimulacijskim receptorima kao što je CD28 (signal 2) je cirkulacija nezdravih T ćelija [47].

U suštini, CD3 plus CD4 plus TCR zeta-dim, podskup T ćelija sa smanjenim nivoom TCR zeta podjedinice, koji se takođe naziva CD247, vezuje uključeni TCR-CD3 kompleks za nizvodne intracelularne puteve transdukcije signala. Pokazalo se da pacijenti sa ACS imaju viši nivo CD4 plus CD28 null T ćelija [48]. Značajno, pronađena je povezanost između viših cirkulirajućih nivoa CD4 plus CD28 null ćelija i loše prognoze u relapsu ACS. Smanjenje regulacije TCR zeta i CD28 lanca obično se dešava nakon uključivanja antigena ili kao reakcija na upalne stimuluse kao mehanizam povratne sprege koji ima za cilj postavljanje imunološkog odgovora [11].

Dok je netaknuta TCR signalizacija vrlo važna za održavanje imunološke homeostaze kroz stvaranje i funkcioniranje regulatornih podskupova T stanica, promjene u signalnim putevima mogu dovesti do povećanja TCR zeta-dim T ćelija. Oni mogu oslabiti povratne signale modulatora, čime potencijalno ograničavaju osjetljivost CD4 plus CD28 null T ćelija na supresiju. TCR zeta-dim T ćelije i CD4 plus CD28 null T ćelije mogu reagovati na stimuluse izolovane iz antigenom posredovanog TCR puta [49]. Pored toga, humane CD4 plus CD28null T ćelije koje cirkuliraju ili unutar plaka od pacijenata sa ACS pokazuju IL-12 receptore čak i kada je stimulacija antigenom manjkava. Ovo povećava ekspresiju CCR5 hemokinskog receptora CD161 i lektinskog receptora C-tipa CD161, koji su uključeni u regulaciju vraćanja tkiva efektorskih T ćelija nakon IL-12 stimulacije.

Stoga, CD4 plus CD28null T ćelije mogu funkcionirati kao NK ćelije s protuupalnim djelovanjem, čak iu nepomirljivom stanju povećane trgovine tkivom i hominga nakon IL-12-induciranja infekcije domaćina povezane s nagomilavanjem inflamatornih lezija. Stoga se općenito pretpostavlja da su i antigen ovisni i autonomni mehanizmi ključni za dobivanje odgovora u podskupovima memorijskih T stanica s defektima CD28 i/ili TCR zeta lanca, čime se doprinosi pro-inflamatornom i proaterosklerotskom odgovoru [50]. ].

Tokom aterogeneze, adaptivni imunitet ima i stimulativni i supresivni efekat na plakove [51]. Što se tiče protuupalne ili antiaterosklerotične strane funkcije T-ćelija, analiza cirkulirajućih Tregova dala je suprotne rezultate. Pacijenti sa AKS-om imaju niže nivoe CD4 plus CD25 plus proteina forkhead box 3 (FoxP3 plus) koji cirkuliše u T ćelijama, a Tregovi odvojeni iz krvi istih pacijenata pokazali su smanjenu sposobnost supresije proliferacije CD4 plus CD25 indukovane oxLDL [31].

Međutim, kod pacijenata sa stabilnom CAD nije otkrivena značajna povezanost sa širenjem aterosklerotske bolesti. Nije prikazana veza između stabilnog stepena i progresije CAD i nivoa cirkulišućih Treg-ova, označenih kao CD4 plus CD25hiCD127lo. Ovo je dokazalo povezanost između ST-elevacije infarkta miokarda (STEMI) T i visokog nivoa Tregs [33].

Još jasnije, upalna aktivacija kod infarkta miokarda sa ST-elevacijom (STEMI), potvrđena povišenim IL-6, može objasniti proporcionalnu kompenzatornu ravnotežu Treg-a, slično uočenom elevaciji IL-10 [52].

Naprotiv, pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom su pokazali smanjenje nivoa Tregova koji cirkulišu bez elevacije ST nivoa [33]. Na kraju, budući da CCR5 ne samo da kontroliše efektorske T ćelije već i usmjerava Tregove i pomiče ih u upaljeno nelimfoidno tkivo, pod pretpostavkom da CCR5 plus Tregs čine podgrupu 'efektorskih' Tregs ćelija, nivoi cirkulirajućih CCR5 plus Tregs su procijenjeni u oba subklinička karotida. arterijski pacijenti i pacijenti sa CAD. Zamršena uloga Treg-ova u aterosklerozi se trenutno proučava. To dokazuju novi podaci o ateroprotektivnoj ulozi ove podskupine T ćelija, dobijeni na mišjim modelima [53].

3. B-ćelije

Uloga T ćelija u aterosklerozi proučavana je decenijama, ali B ćelije su tek nedavno postale predmet radoznalosti. Nagoveštaji uključenosti B ćelija u patogenezu aterosklerotskih lezija uočeni su tokom studija na životinjama [54]. Međutim, u posljednje vrijeme takvi su se nagovještaji počeli pojavljivati ​​i kod ljudi. Zajedno sa profilima ekspresije gena u punoj krvi učesnika Framingham Heart Study, mrežna integrativna analiza podataka studija povezanosti genoma pokazala je prisustvo imunoloških odgovora B-ćelija kao provokativnih faktora za koronarnu arterijsku bolest [55].

Za razliku od T ćelija, samo mala količina B ćelija se može naći lokalno u ateroma. Istovremeno, mnoštvo B ćelija može se otkriti u advencijskom sloju aterosklerotičnih krvnih sudova, gdje pokazuju strukturnu organizaciju blisku tercijarnom limfoidnom organu, što je povezano s prisustvom kroničnog imunološkog odgovora [56].

Utvrđeno je da su u aterosklerotskim lezijama B ćelije oligoklonske i podliježu antigenskoj proliferaciji [11]. Budući da je ovisan o Th ćeliji, odgovor B-ćelija vođen antigenom se usporava i dovodi do stvaranja antitela visokog afiniteta koja su izložena promeni klasa.

Cijeli proces se odvija u strukturama posebne namjene unutar limfoidnih organa – zametnih centara. Pokazalo se da je specifična podskupina Th ćelija ili T folikularnih pomoćnih ćelija (Tfh) odgovorna za lokaciju zametnog centra, kao i za snabdijevanje B stanica potrebnom za proliferaciju i sazrijevanje afiniteta [57] . Utvrđeno je da Tfh ćelije ne eksprimiraju manje citokina; oni takođe pružaju raznovrsnost površinskih receptora, kao što su CD40L (CD154) ili OX-40, u poređenju sa drugim podskupovima Th ćelija [14]. Istraživanja na temu Tfh stanica i njihove uloge u aterosklerozi su još uvijek u tijeku. B ćelije odgovorne za ovaj tip odgovora izlaze iz koštane srži i nazivaju se B2 ćelije [58].

Antitela koja luče B ćelije uključuju sve klase humanih imunoglobulina (Ig), tj. IgM, IgG, IgE i IgA. U krvnom serumu pacijenata sa aterosklerozom lako se mogu pronaći IgG antitijela usmjerena protiv epitopa specifičnih za oksidaciju (posebno aldehid-modificirane peptidne sekvence apolipoproteina B-100) [59]. Takođe je otkriveno da samoreaktivni IgG protiv transhelina (TAGLN), proteina citoskeleta, luče B2 ćelije koje se nalaze u plakovima karotidnih arterija [60]. Važno je napomenuti da ova antitijela unakrsno reaguju s antigenskim determinantama bakterijskog zida gram-negativnih bakterija srodnih porodici Enterobacteriaceae, što opet ukazuje na moguću ulogu infekcije u promociji ateroskleroze [61].

Sprovode se dodatne studije kako bi se dalje razumjela uloga veze s kardiovaskularnim rizikom od IgG i IgM protiv epitopa specifičnih za oksidaciju (OSE) i drugih antigena koji se mogu otkriti u aterosklerotskim plakovima. Eksperimentalne studije su otkrile da, osim proizvodnje aterogenih antitijela u B2 stanicama, mogu pogoršati aterogenezu. To je zbog mehanizama nezavisnih od antitijela koji pojačavaju učinak proinflamatornih citokina [62].

Imunoglobulin IgA se može otkriti na površinama sluzokože, gdje doprinosi glavnoj odbrambenoj liniji od patogena pri smanjenoj koncentraciji u cirkulaciji. Uprkos nedostatku podataka o ulozi IgA u aterosklerozi, može postojati veza između visokih titara IgA u serumu i progresivnih vaskularnih bolesti, kao i infarkta miokarda. Do sada nije predložen mehanizam koji bi razjasnio ovaj odnos. Međutim, najnovije informacije o ulozi crijevnog mikrobioma u kardiovaskularnim bolestima pružaju novi uvid u ulogu IgA u aterosklerozi [63].

Pored B2 ćelija, postoji i mali podskup B1 ćelija. Sastoji se od dugovječnih ćelija koje ne cirkuliraju i koje se uglavnom otkrivaju u slezeni, peritoneumu ili pleuralnoj šupljini [64]. Ove ćelije luče slabo specifična prirodna IgM antitijela, stvarajući brz humoralni odgovor nezavisan od T-stanica. Izlučena B1 antitijela su polireaktivna i glavna su odbrana od patogena. Prirodna IgM antitijela predstavljaju bitan omjer IgM kod neinficiranih ljudi, a do 30 posto njih ciljano je posebno protiv OSE [65]. Neke kliničke studije su pokazale da titri takvih prirodno nastalih IgM antitijela specifičnih za oksidaciju koreliraju, naprotiv, s aterosklerotskim opterećenjem, koje se procjenjuje karotidnim BMI [66], kao i sa rizikom od moždanog udara i akutnog infarkta miokarda. Ateroprotektivni mehanizam prirodnih IgM tek treba da se utvrdi. Međutim, neke eksperimentalne studije su pokazale da ova antitijela inhibiraju internalizaciju volovskog LDL-a od strane makrofaga i ograničavaju skladištenje apoptotičkih stanica pojačavanjem eferocitoze.

4. Terapija zasnovana na T-ćelijama

Pokazalo se da različita jedinjenja regulišu Tregs i stoga imaju efikasnost u liječenju ateroskleroze na životinjskim modelima. Podaci o nekoliko najistraženijih lijekova sažeti su u Tabeli 1. Stoga, farmakološka regulacija broja i imunosupresivne aktivnosti Tregs-a može pružiti vrijedne mogućnosti liječenja aterosklerotskih bolesti.

Opcije liječenja ateroskleroze koje uključuju antitijela i citokine su od posebnog interesa. IL-2 stimuliše proliferaciju i diferencijaciju T ćelija i Treg efektora. Međutim, niske doze IL-2 daju jak rezultat u liječenju ateroskleroze, zbog selektivne ekspanzije Treg-ova sa suštinskom osjetljivošću na IL-2. Ova metoda je, na primjer, korištena u kliničkom liječenju sistemskog eritematoznog lupusa [75]. Primjena antitijela (oralnih i intravenskih) protiv CD3 potiskuje aterogenezu i mogući razvoj aterosklerotskih plakova, uzrokujući ekspanziju Tregs-a i smanjenje broja CD4 plus T ćelija kod miševa [76]. Uspješna supresija ateroskleroze također je moguća uz liječenje korištenjem anti-CD3 antitijela i IL-2 kompleksa [76]. Integrin v 8 posreduje u TGF-aktivaciji. Na taj način, manipulacija avß8 integrinom može modulirati Trg funkciju da prekine aterosklerotsku bolest posredovanu efektorskim T ćelijama [77]. G-CSF (faktor stimulacije kolonije granulocita) modifikuje imunitet i pojačava imunološke bolesti kod životinja, podiže količinu Treg-ova i IL-10 i snižava nivoe IFN-a kod ApoE−/− miševa [78].

Kod ateroskleroze fizikalna terapija može imati zaštitnu ulogu. Ilustracije radi, ultraljubičasto B zračenje slabi razvoj ateroskleroze kod miševa sklonih aterosklerozi, zbog povećane funkcije Tregs i regulacije efektorskog odgovora T ćelija [79].

5. Terapija zasnovana na B-ćelijama

5.1. Rituksimab

Rasprostranjeno je mišljenje da rituksimab eliminira B-limfocite; potencijalno putem ćelijske citotoksičnosti zavisne od komplementa i antitijela i indukcije apoptoze B-ćelija. Nedavne studije koje ispituju uticaj rituksimaba na kardiovaskularni sistem nisu opsežne. Hipotetički, selektivna supresija efekta B2 ćelija na vaskularni zid pacijenata sa reumatoidnim artritisom može biti krajnja tačka endotelne disfunkcije i prevencije ateroskleroze. Objavljeno je nekoliko eksperimentalnih izvještaja o pozitivnom učinku rituksimaba na lipidni profil i rane markere ateroskleroze (pojačanje endotelne funkcije) kod pacijenata s aterosklerozom [80].

Stoga nekoliko nalaza sugerira da se u slučajevima produktivnog smanjenja aktivnosti reumatoidnog artritisa nalazi niži indeks aterogenosti i poboljšana endotelna funkcija. Međutim, efekat rituksimaba na promociju ateroskleroze i odgovarajućih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom zahteva dalja istraživanja [81,82].

Pretpostavlja se da je terapija statinima dugoročna strategija za primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti [83]. Petogodišnje praćenje pokazalo je da primjena visokih doza statina, kao što su atorvastatin i simvastatin, može uzrokovati umjerljive kardioprotektivne i hipolipidemijske efekte kako kod pacijenata s reumatoidnim artritisom tako i u općoj populaciji. Iako su u početnoj fazi pacijenti sa reumatoidnim artritisom imali niži nivo ukupnog holesterola, utvrđeno je da je obustava upotrebe statina duže od tri meseca kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom uzrokovana povećanim rizikom od infarkta miokarda za 67 odsto [ 84].

DREAM—holandska studija praćenja reumatoidnog artritisa, pružila je dokaze o smanjenju efekta antiretrovirusne terapije dok se koristi istovremeno sa statinima. Nakon šest mjeseci, pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji su primali kombinovane statine i rituksimab (n=23) imali su viši DAS28 skor, za razliku od pacijenata koji nisu uzimali statine (kontrolna grupa, n=64), prilagođen za pol, početni nivo DAS28 i pozitivnost reumatoidnog faktora [85]. U poređenju sa kontrolnom grupom, period korisnosti rituksimaba kod pacijenata koji su primali statine bio je kraći – sedam meseci u odnosu na devet meseci. Ova studija ukazuje na potrebu ograničavanja istovremene terapije statinima i rituksimabom kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Liječenje pacijenata oboljelih od limfoma dalo je suprotne rezultate. Gotovo četiri godine primjena antiretrovirusne terapije i statina podjednako nije štetila kliničkim ishodima. Uticaj statina na efikasnost rituksimaba je klinički problem, a potvrda njegovog prognostičkog značaja zahteva dalja istraživanja [86].

5.2. Modulirajuća signalizacija receptora B-ćelija

BCR signalizacija igra značajnu ulogu u kontroli aktivacije, proliferacije i diferencijacije B ćelija. Stoga je potrebna stroga regulacija kostimulatornih receptora. Ibrutinib se koristi za terapiju raka i potiskuje Bruton tirozin kinazu (Btk) ispod BCR. Kao druga opcija, BCR signalizacija se može negativno regulisati upotrebom mAb epratuzumaba, koji aktivira CD22 inhibitorni receptor. Prvobitno, Epratuzumab je kreiran za liječenje sistemskog crvenog lupusa [87]. Trenutno ne postoje pretklinički podaci o značaju ovih faktora u nastanku ateroskleroze. Budući da su specifičnost BCR i snaga BCR signala ključne za određivanje sudbine razvoja B ćelija, lijekovi koji moduliraju BCR signal mogu utjecati na distribuciju podskupova B ćelija, što zauzvrat može utjecati na aterogenezu. Nedavno smo pokazali da tretman niskim dozama ibrutiniba dovodi do smanjenja marginalne zone i povezan je s povećanjem broja FOB ćelija [88]. Stoga se čini da moćna BCR signalizacija potiče razvoj B ćelija marginalne zone (MZ). Terapeutska modulacija BCR signalizacije može voditi diferencijaciju B2 ćelija prema ateroprotektivnoj sudbini B ćelija.

Nedavno je također objavljeno da MZB ćelije imaju termičku zaštitnu aktivnost. Koristeći genetski model nedostatka MZB ćelija, pokazano je da uloga MZB u negativnoj regulaciji proaterogenih TFH ćelija, preko PDL1 (programirana ćelijska smrt ligand 1) ose, programira ćelijsku smrt 1 [89]. Prije toga, pretpostavljalo se da bi se potencijalna ateroprotektivna uloga mogla pojaviti kroz lučenje OSE-specifičnih antitijela. Međutim, doprinos B ćelija nije mogao biti isključen. Zanimljivo je proučavati dodatni efekat BSR signalizacije na podskupine B ćelija i aterosklerozu kod pacijenata koji su podvrgnuti BSR-modulirajućoj terapiji. Klinički, ibrutinib je povezan s visokim rizikom od atrijalne fibrilacije i hipertenzije [90].

5.3. Ciljanje na inhibitore kostimulacije B-ćelija i kontrolne tačke imuniteta

Sinergija između B i T ćelija je vitalna za adaptivni imunitet. B ćelije obezbeđuju antigene i šalju kostimulatorne signale T ćelijama. Dvije najznačajnije metode su opsežno istražene u eksperimentalnoj aterosklerozi: CD40-CD40L dijada i CD80/CD86-CD28/ CTLA4 sistem (citotoksični protein povezan s T-limfocitima). Pretkliničke studije o nedostatku CD40 ili CD40L ukazuju na pretežno proaterogene funkcije ove dijade [91]. Međutim, postoji hipoteza da su T-ćelijski i CD{12}}ovisni B-ćelijski odgovori proaterogeni cirkulirajući CD40 plus B ćelije u korelaciji sa smanjenim rizikom od moždanog udara, što može biti povezano sa značajem CD40 u Breg diferencijaciji. Iako CD40/CD40L inhibitori imaju snažan protuupalni učinak u pretkliničkim studijama, njihova klinička upotreba je bila komplikovana teškim nuspojavama. CD80 i CD86 na B ćelijama interaguju sa CD28 koštanim receptorom i CTLA4 inhibitornim receptorom na T ćelijama [92]

Budući da CD86 stvara indukciju Th1 imuniteta, eksperimentalne studije sugeriraju pretežno proaterogenu funkciju CD80/CD86,75,76. Istovremeno, nivoi CD86 plus B ćelija koreliraju sa stepenom stenoze i učestalošću moždanog udara kod ljudi. Međutim, CD80/CD86 signalizacija je također potencijalno potrebna za indukciju ateroprotektivnih regulatornih T ćelija. Za liječenje reumatoidnog artritisa odobren je dizajn CTLA4Ig (abatacept), koji sprječava interakciju CD80/CD86 sa CD28 i aktiviranje T ćelija. Uprkos pozitivnom učinku KVB na kardiovaskularne parametre u pretkliničkim studijama, kardiovaskularni parametri nisu evaluirani u kliničkim ispitivanjima [93].

Nasuprot tome, mnogi tipovi ćelija, koji uključuju ćelije koje predstavljaju antigen i ćelije tumora, eksprimiraju ligande koji inhibiraju T-ćelije. Oni ciljaju inhibitore imunološke kontrolne tačke (ICI), koji se često koriste u terapiji raka. ISC su klinički odobreni; ciljaju na programiranu ćelijsku smrt 1 (nivolumab, pembrolizumab), PD L1 (atezolizumab, durvalumab i nivolumab) i CTLA4 (ipilimumab). Međutim, oni imaju potencijalno štetne učinke na kardiovaskularne bolesti, a zabilježeni su i kardiovaskularni neželjeni događaji [94].

Zanimljivo je da visoka aktivnost T ćelija nakon supresije kontrolne tačke takođe može doprineti efektima posredovanim T ćelijama na B ćelije. Prijavljeni su povišeni nivoi aktivacije B ćelija i plazmablasta kod pacijenata liječenih inhibicijom imunološke kontrolne tačke (ICI), što nosi povećan rizik od nuspojava povezanih s imunitetom. Iako ICI ima moguće proaterogene efekte, najvjerovatnije kroz svoj učinak na T ćelije, ne treba propustiti posljedične efekte na B ćelije [95].

6. Zaključci

Ateroskleroza je vodeći faktor koji doprinosi stopi smrtnosti širom svijeta. Najvažnije komponente patogeneze ateroskleroze su, bez sumnje, promjene metabolizma lipida i upala. Kada se razmatra upala, ključnu ulogu imaju imune ćelije, od kojih se moraju uzeti u obzir T i B ćelije. Uticaj T ćelija je dobro proučen, posebno za razliku od B ćelija, koje su relativno nedavno postale predmet interesovanja. Ovo se može objasniti niskim nivoom B ćelija u samom ateromu – T ćelije su tu predstavljene u svoj svojoj raznolikosti.

Poseban istraživački interes je u domenu terapijskog ciljanja. Različiti pristupi su dokazali svoju efikasnost u ateroprotekciji putem T ćelija, posebno Tregs regulacije. Takvi pristupi uključuju korištenje dobro poznatih lijekova, antitijela i tretman citokina, kao i ultraljubičasto B zračenje. Kada se posmatraju B ćelije kao mete, rituksimab se čini i zanimljivim i obećavajućim.

Doprinosi autora:

Pisanje—priprema originalnog nacrta, AVP; pisanje—recenzija i uređivanje, ANO, EEB, AVS, TVP Svi autori su pročitali i složili se sa objavljenom verzijom rukopisa.

finansiranje:

Ovo istraživanje je finansirala Ruska naučna fondacija, grant broj 18-15-00254.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku:

Nije primjenjivo.

Sukobi interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Virani, SS; Alonso, A.; Aparicio, HJ; Benjamin, EJ; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AM; Cheng, S.; Delling, FN; et al. Statistike srčanih bolesti i moždanog udara-2021 Ažuriranje: Izvještaj Američkog udruženja za srce. Tiraž 2021, 143, e254–e743. [CrossRef] [PubMed]

2. Tokgozoglu, L.; Hekimsoy, V.; Costabile, G.; Calabrese, I.; Riccardi, G. Dijeta, način života, pušenje. In Handbook of Experimental Pharmacology; Springer: Berlin/Heidelberg, Njemačka, 2020. [CrossRef]

3. Anand, SS; Hawkes, C.; de Souza, RJ; Mente, A.; Dehghan, M.; Nugent, R.; Zulyniak, MA; Weis, T.; Bernstein, AM; Krauss, RM; et al. Potrošnja hrane i njen uticaj na kardiovaskularne bolesti: važnost rešenja fokusiranih na globalizovani sistem hrane: Izveštaj sa radionice koju je sazvala Svetska federacija za srce. J. Am. Coll. Cardiol. 2015, 66, 1590–1614. [CrossRef]

4. Conti, P.; Shaik-Dasthagirisaeb, Y. Ateroskleroza: kronična inflamatorna bolest posredovana mastocitima. Cent. EUR. J. Immunol. 2015, 40, 380–386. [CrossRef]

5. Borén, J.; Chapman, MJ; Krauss, RM; Packard, CJ; Bentzon, JF; Binder, CJ; Daemen, MJ; Demer, LL; Hegele, RA; Nicholls, SJ; et al. Lipoproteini niske gustine uzrokuju aterosklerotične kardiovaskularne bolesti: Patofiziološki, genetski i terapijski uvidi: Konsenzusna izjava Konsenzus panela Evropskog društva za aterosklerozu. EUR. Heart J. 2020, 41, 2313–2330. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhong, C.; Yang, X.; Feng, Y.; Yu, J. Obučeni imunitet: osnovni pokretač inflamatorne ateroskleroze. Front. Immunol. 2020, 11, 284. [CrossRef] [PubMed]

7. Herrero-Fernandez, B.; Gomez-Bris, R.; Somovilla-Crespo, B.; Gonzalez-Granado, JM Imunobiology of Atherosclerosis: A Complex Net of Interactions. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5293. [CrossRef]

8. Crux, NB; Elahi, S. Humani leukocitni antigen (HLA) i imunološka regulacija: Kako klasični i neklasični HLA aleli moduliraju imuni odgovor na virus humane imunodeficijencije i infekcije virusom hepatitisa C? Front. Immunol. 2017, 8, 832. [CrossRef]

9. Pennock, ND; White, JT; Cross, EW; Cheney, EE; Tamburini, BA; Kedl, RM T ćelijski odgovori: Naivni za pamćenje i sve između. Adv. Physiol. Educ. 2013, 37, 273–283. [CrossRef]

10. van Duijn, J.; Kuiper, J.; Slütter, B. Mnoga lica CD8 plus T ćelija u aterosklerozi. Curr. Opin. Lipidol. 2018, 29, 411–416. [CrossRef] [PubMed]

11. Ammirati, E.; Moroni, F.; Magnoni, M.; Camici, PG Uloga T i B stanica u humanoj aterosklerozi i aterotrombozi. Clin. Exp. Immunol. 2015, 179, 173–187. [CrossRef]

12. Rhoads, JP; Major, AS Kako oksidirani lipoprotein niske gustine aktivira upalne odgovore. Crit. Rev. Immunol. 2018, 38, 333–342. [CrossRef]

13. Piñon-Esteban, P.; Núñez, L.; Moure, R.; Marron-Liñares, GM; Flores-Rios, X.; Aldama-Lopez, G.; Salgado-Fernandez, J.; Calviño-Santos, R.; Rebollal-Leal, F.; Pan-Lizcano, R.; et al. Prisutnost bakterijske DNK u trombotičkom materijalu pacijenata sa infarktom miokarda. Sci. Rep. 2020, 10, 16299. [CrossRef]

14. Cano, RLE; Lopera, HDE Uvod u T i B limfocite. Kod autoimunosti: Od klupe do kreveta [Internet]; Anaya, JM, Shoenfeld, Y., Rojas-Villarraga, A., Levy, RA, Cervera, R., Eds.; El Rosario University Press: Bogota, Kolumbija, 2013; Poglavlje 5. Dostupno na mreži: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459471/ (pristupljeno 25. maja 2021.).

15. Szentes, V.; Gazdag, M.; Szokodi, I.; Dézsi, CA Uloga CXCR3 i povezanih hemokina u razvoju ateroskleroze i tokom infarkta miokarda. Front. Immunol. 2018, 9, 1932. [CrossRef] [PubMed]

16. Schäfer, S.; Zernecke, A. CD8 plus T ćelije u aterosklerozi. Ćelije 2020, 10, 37. [CrossRef]

17. Lei, TY; Ye, YZ; Zhu, XQ; Smerin, D.; Gu, LJ; Xiong, XX; Zhang, HF; Jian, ZH Imunološki odgovor T ćelija i terapijskih ciljeva koji se odnose na regulaciju nivoa T pomoćnih ćelija nakon ishemijskog moždanog udara. J. Neuroinflamm. 2021, 18, 25. [CrossRef] [PubMed]

18. Tabas, I.; Lichtman, AH Monociti-makrofagi i T ćelije u aterosklerozi. Imunitet 2017, 47, 621–634. [CrossRef]

19. Amemiya, K.; Dankmeyer, JL; Bearss, JJ; Zeng, X.; Stonier, SW; Soffler, C.; Cote, CK; Welkos, SL; Fetterer, DP; Šansa, TB; et al. Disregulacija ekspresije TNF- i IFN-a uobičajen je imunološki odgovor domaćina u kronično inficiranom mišjem modelu melioidoze kada se poredi više ljudskih sojeva Burkholderia pseudomallei. BMC Immunol. 2020, 21, 5. [CrossRef]

20. Wu, MY; Li, CJ; Hou, MF; Chu, PY Novi uvid u ulogu inflamacije u patogenezi ateroskleroze. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2034. [CrossRef]

21. Raphael, I.; Nalawade, S.; Eagar, TN; Forsthuber, podskupine TG T ćelija i njihovi prepoznatljivi citokini u autoimunim i upalnim bolestima. Cytokine 2015, 74, 5–17. [CrossRef]

22. McLeod, O.; Silveira, A.; Valdes-Marquez, E.; Björkbacka, H.; Almgren, P.; Gertow, K.; Gådin, JR; Bäcklund, A.; Sennblad, B.; Baldassarre, D.; et al. Genetski lokusi na hromozomu 5 povezani su sa cirkulirajućim nivoima interleukina-5 i eozinofila u evropskoj populaciji sa visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Cytokine 2016, 81, 1–9. [CrossRef]

23. Bax, L.; van der Graaf, Y.; Rabelink, AJ; Algra, A.; Beutler, JJ; Mali, WP SMART Study Group. Utjecaj ateroskleroze na starosne promjene u veličini i funkciji bubrega. EUR. J. Clin. Investig. 2003, 33, 34–40. [CrossRef]

24. Taleb, S.; Tedgui, A.; Mallat, Z. IL-17 i Th17 ćelije u aterosklerozi: Suptilne i kontekstualne uloge. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 258–264. [CrossRef]

25. Fatkhullina, AR; Peškova, IO; Koltsova, EK Uloga citokina u razvoju ateroskleroze. Biochemistry 2016, 81, 1358–1370. [CrossRef]

26. Bano, A.; Pera, A.; Almoukayed, A.; Clarke, THS; Kirmani, S.; Davies, KA; Kern, F. CD28 nulta ekspanzija CD4 T-ćelija u autoimunoj bolesti ukazuje na vezu sa infekcijom citomegalovirusom. F1000Research 2019, 8, 327. [CrossRef]

27. Dumitriu, IE Život (i smrt) CD4 plus CD28 (null) T ćelija u inflamatornim bolestima. Imunologija 2015, 146, 185–193. [CrossRef]

28. Simons, KH; de Jong, A.; Jukema, JW; de Vries, MR; Arens, R.; Quax, kostimulacija i ko-inhibicija PHA T stanica kod kardiovaskularnih bolesti: mač sa dvije oštrice. Nat. Rev. Cardiol. 2019, 16, 325–343. [CrossRef]

29. Xu, A.; Liu, Y.; Chen, W.; Wang, J.; Xue, Y.; Huang, F.; Rong, L.; Lin, J.; Liu, D.; Yan, M.; et al. TGF- -indukovane regulatorne T ćelije direktno potiskuju odgovore B ćelija kroz necitotoksični mehanizam. J. Immunol. 2016, 196, 3631–3641. [CrossRef]

30. Rohm, I.; Atiskova, Y.; Drobnik, S.; Fritzenwanger, M.; Kretzschmar, D.; Pistulli, R.; Zanow, J.; Krönert, T.; Mall, G.; Figulla, HR; et al. Smanjene regulatorne T ćelije u ranjivim aterosklerotskim lezijama: neravnoteža između pro- i anti-inflamatornih ćelija kod ateroskleroze. Mediat. Inflamm. 2015, 2015, 364710. [CrossRef]

31. Ou, HX; Guo, BB; Liu, Q.; Li, YK; Yang, Z.; Feng, WJ; Mo, ZC Regulatorne T ćelije kao nova terapijska meta za aterosklerozu. Acta Pharm. Sin. 2018, 39, 1249–1258. [CrossRef] 32. Li, F.; Guo, X.; Chen, SY funkcija i terapeutski potencijal mezenhimalnih matičnih ćelija u aterosklerozi. Front. Cardiovasc. Med. 2017, 4,

32. [CrossRef] [PubMed]

34. Foks, AC; Lichtman, AH; Kuiper, J. Liječenje ateroskleroze regulatornim T ćelijama. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 280–287. [CrossRef]

34. Bayati, F.; Mohammadi, M.; Valadi, M.; Jamshidi, S.; Foma AM; Sharif-Paghaleh, E. Therapeutic Potential of Regulatory T Cell: Challenges and Opportunities. Front. Immunol. 2021, 11, 585819. [CrossRef]

35. Tse, K.; Tse, H.; Sidney, J.; Sette, A.; Ley, K. T ćelije u aterosklerozi. Int. Immunol. 2013, 25, 615–622. [CrossRef] [PubMed]

36. Wu, L.; Van Kaer, L. Prirodne T ćelije ubice u zdravlju i bolesti. Front. Biosci. 2011, 3, 236–251. [CrossRef]

37. Kott, KA; Vernon, ST; Hansen, T.; de Dreu, M.; Das, SK; Powell, J.; Fazekas de St Groth, B.; Di Bartolo, BA; McGuire, HM; Figtree, GA Profiliranje jednoćelijske imunosti u koronarnoj arterijskoj bolesti: Uloga najsavremenije imunofenotipizacije sa masovnom citometrijom u dijagnozi ateroskleroze. J. Am. Heart doc. 2020, 9, e017759. [CrossRef]

38. Riazi Rad, F.; Ajdary, S.; Omranipour, R.; Alimohammadian, MH; Hassan, ZM Komparativna analiza CD4 plus i CD8 plus T ćelija u tumorskim tkivima, limfnim čvorovima i perifernoj krvi pacijenata sa karcinomom dojke. Iran. Biomed. J. 2015, 19, 35–44. [CrossRef]

39. Rattik, S.; Engelbertsen, D.; Wigren, M.; Ljungcrantz, I.; Östling, G.; Persson, M.; Nordin Fredrikson, G.; Bengtsson, E.; Nilsson, J.; Björkbacka, H. Povišene cirkulirajuće efektorske memorijske T-ćelije, ali slični nivoi regulatornih T-ćelija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i kardiovaskularnim bolestima. Diabetes Vasc. Dis. Res. 2019, 16, 270–280. [CrossRef]

40. Gencer, S.; Evans, BR; van der Vorst, EPC; Döring, Y.; Weber, C. Inflamatorni hemokini u aterosklerozi. Ćelije 2021, 10, 226. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com