Superiornost cistatina C nad kreatininom za ranu dijagnozu akutne povrede bubrega kod pedijatrijske akutne limfoblastne leukemije/limfoblastnog limfoma Ⅲ

Diskusija

Naša studija je otkrila da je svaki pacijent iskusio AKI barem jednom tokom liječenja ALL/LBL, a AKI je dijagnosticiran u 77% ukupnih kurseva kemoterapije koristeći eGFR baziran na CysC. Studija je izvijestila o učestalosti od 16,2% u kohorti od 831 pacijenata koji su primali kemoterapiju zbog novonastale pedijatrijske akutne mijeloične leukemije (Fisher et al. 2010). Drugi izvještaj je pokazao 39% učestalosti AKI u studiji na 23 djece sa solidnim tumorima (McMahon et al. 2018). Koliko je nama poznato, nijedna studija nije procijenila incidencu AKI među pedijatrijskim pacijentima sa ALL/LBL. U ovoj studiji, incidencija AKI tokom hemoterapije mogla bi biti veća od očekivanja pedijatrijskih onkoloških lista ili drugih ranije prijavljenih stopa incidencije kod pedijatrijskih pacijenata sa rakom. Ova razlika u učestalosti AKI može se objasniti s nekoliko razloga. Prvo, česte procene bubrežne funkcije po savetu pedijatrijskih nefrologa, vršenje krvnih pretraga najmanje 3 puta nedeljno, dovele su do pažljivijeg posmatranja, pa smo uspeli da dijagnostikujemo čak i vrlo blagu AKI. Drugo, u prethodnim studijama korišćeni su različiti kriterijumi. Za dijagnozu AKI, neke studije su koristile smjernice za bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) ili pRIFLE kriterije (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), dok su drugi su koristili Međunarodnu statističku klasifikaciju bolesti i srodnih zdravstvenih problema (Ko et al. 2018). Treće, lijekovi koji se koriste u različitim protokolima mogli su utjecati na rezultate. Četvrto, eGFR baziran na Cr primijenjen je za procjenu bubrežne funkcije u većini studija (McMahon et al. 2018), a eGFR baziran na CysC rijetko je primijenjen (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kupite za više detalja o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Poboljšanja u dijagnostici i liječenjupedijatrijskih pacijenata sa rakomdovele su do povećanja broja preživjelih od raka. Međutim, mnoge osobe koje su preživjele rak u djetinjstvu razviju zdravstvene probleme godinama kasnije kao arezultat njihovog liječenja raka. Kooijmans et al. (2019) pregledali su prethodne studije o disfunkciji bubrega kod preživjelih od raka u djetinjstvu. Oni su izvijestili da se prevalencija CKD kreće od 2,4% do 32%. Druga studija je objavila da je 0,5% od preko 10,000 preživjelih od raka u djetinjstvu liječenih 1970-ih i 1980-ih razvilo zatajenje bubrega ili im je potrebna dijaliza 18 godina nakon početne dijagnoze raka. Imali su devet puta veći rizik od njihove braće i sestara bez raka (Oeffinger et al. 2006). AKI izazvan kemoterapijom karakterizira nekoliko patoloških stanja kao što su tauopatija podocita, akutna tubularna ozljeda i kristalna nefropatija (Perazella 2012). Iako oporavak AKI-ja, neprilagođena popravka i ponavljajuće ozljede u većini slučajeva mogu dovesti do tubulointersticijalne fibroze i glomeruloskleroze što rezultira CKD (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), naši nalazi sugeriraju da su onkolozi možda previdjeli blage AKI. Bolesnici od raka obično prolaze kroz nekoliko kurseva kemoterapije, što može dovesti do ponovljenih ozljeda bubrega i povećanerizik od CKD. Stoga onkolozi zajedno sa nefrolozima moraju pažljivo otkriti čak i blagi AKI tokom hemoterapije.

U ovoj studiji, tokom 75 kurseva, AKI je dijagnostikovan u 58 kurseva pomoću eGFR-a zasnovanog na CysC (77%) i 49 kurseva pomoću eGFR-a zasnovanog na Cr (65%). Od ovih slučajeva, dijagnoza AKI je pokazala dobro slaganje koristeći dvije mjere procjene u 42 kursa. Nasuprot tome, postojala je razlika u incidenciji AKI dijagnosticiranih eGFR baziranim na CysC i eGFR baziranom na Cr u 23 kursa, iako nije pronađena značajna razlika u incidenciji AKI bez obzira na to da li je eGFR baziran na CysC ili eGFR baziran na Cr. je korišten za dijagnozu (p=0.104). Predlažemo da sljedeći mehanizmi doprinose ovoj neskladu: Među sedam kurseva kojima je dijagnosticiran AKI samo pomoću eGFR baziranog na Cr, šest pacijenata (86%) je primilo asparaginazu neposredno prije razvoja AKI. Budući da asparaginaza može sniziti nivoe CysC u serumu potiskivanjem nivoa trijodtironina u krvi, koji potiču lučenje CysC iz glatkih mišića putem transformacije faktora rasta-beta 1, AKI procijenjen korištenjem eGFR baziranog na CysC može se zanemariti zbog sniženih nivoa CysC u serumu kod pacijenata koji primaju asparaginazu ( Ferster i ostali 1992; Kotajima i drugi 2010). U međuvremenu, među 16 kurseva kojima je dijagnosticiran AKI samo upotrebom eGFR baziranog na CysC, većina je imala negativan Z-skor za tjelesnu težinu, što sugerira da su imali smanjenu mišićnu masu. Budući da su nivoi Cr u serumu u velikoj mjeri pod utjecajem mišićne mase, to je moglo rezultirati lažno negativnim rezultatima u dijagnozi AKI na osnovu eGFR-a zasnovanog na Cr. U suštini, Rayar et al. (2013) izvještavaju da su djeca sa ALL-om imala nižu masu skeletnih mišića (srednji Z rezultat od -0,18) od zdrave djece u vrijeme postavljanja dijagnoze.

Serum Cr se obično koristi u dijagnozi AKI i praćenjububrežna funkcija. Međutim, njegove razine se možda neće promijeniti sve dok se ne izgubi približno 50% funkcije bubrega (Nguyen i Devarajan 2008). CysC je protein niske molekularne težine koji stalno proizvode i luče ćelije s jezgrom u cijelom tijelu. Slobodno se filtrira u glomerulu i potpuno se reapsorbuje i metabolizira u bubrežnim proksimalnim tubulima; ima obrnutu korelaciju sa GFR mjereno korištenjem radioizotopa (Coll et al. 2000). Zbog ovih bioloških karakteristika, CysC bi potencijalno mogao biti prikladniji za procjenu bubrežne funkcije kod djece (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Nedavna meta-analiza je pokazala superiornost CysC nad Cr u dijagnostici AKI (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), što predstavlja prikladnu alternativu tradicionalnim dijagnostičkim mjerama u nefrologiji. Međutim, primjena glukokortikoida kod odraslih pacijenata sa astmom i solidnim tumorima mogla bi povećati serumske razine CysC neovisno o bubrežnoj funkciji, iako tačan mehanizam ostaje nepoznat (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Ovo može rezultirati lažno povećanom incidencom AKI ako se procijeni eGFR baziranim na CysC. Nasuprot tome, postoji kontroverza oko toga da li glukokortikoidi utiču na nivoe CysC u serumu kod pedijatrijskih pacijenata (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Stoga je u ovoj studiji incidencija AKI upoređena odvojeno prema statusu terapije glukokortikoidima. Rezultati nisu pokazali značajnu razliku između dva režima u pogledu AKI: prvi je bio 77,4%, dok je drugi bio 77,3% (Tabela 3). Nadalje, serijske promjene u stopi smanjenja eGFR-a zasnovanog na CysC tokom 42 kursa AKI, koji su uključivali 28 kurseva s glukokortikoidima, pokazali su poboljšanje bubrežne funkcije unutar 12 dana uprkos kontinuiranoj primjeni glukokortikoida tokom 2 sedmice. Uzeti zajedno, vjerujemo da glukokortikoidi imaju zanemariv učinak na serumske razine CysC i eGFR bazirane na CysC i da rezultati naše studije sugeriraju da je eGFR baziran na CysC osjetljiviji od eGFR baziran na Cr za procjenu funkcije bubrega kod pacijenata sa ALL/ LBL. Takođe smo uporedili učestalost AKI-ja prema vrsti kursa hemoterapije. AKI se često javljao tokom kurseva konsolidacije, verovatno zbog upotrebe visokih doza metotreksata. Iako nije statistički značajno, u sva četiri tipa kursa, AKI je detektovan češće kada se definiše korišćenjem eGFR zasnovanog na CysC u odnosu na eGFR baziran na Cr, što pokazuje korisnost eGFR zasnovanog na CysC u dijagnostici AKI tokom hemoterapije.

Iako eGFR na bazi CysC i Cr imaju prednosti i nedostatke, utvrdili smo da jezasluga eGFR-a zasnovanog na CysCpreko eGFR baziran na Cr za ranu dijagnozu AKI kod pedijatrijskih pacijenata sa ALL/LBL koji su podvrgnuti hemoterapiji. Otkrivanje AKI u ranoj fazi omogućilo bi odgovarajuće zaštitne mjere kako bi se spriječilo dalje oštećenje bubrega. Moguće preventivne terapijske opcije uključujući smanjenje doze lijeka, hidrataciju, primjenu diuretika (Horie et al. 2018) i drugih lijekova koji štite bubrege mogu doprinijeti prevenciji buduće CKD. U ovoj studiji pratili smo pacijente u proseku od 29 meseci nakon reindukcionih kurseva da bismo potvrdili razvoj CKD; nijedan pacijent nije imao smanjen eGFR. Budući da su pacijenti koji imaju AKI izloženi riziku od buduće CKD, nastavit ćemo dalje praćenje.

Ova studija ima neka ograničenja koja treba uzeti u obzir. Prvo, kako su se svi pacijenti iz studije oporavili prirodnim putem, nije primijenjena nikakva intervencija za rješavanje AKI. Potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdilo može li se oporavak ubrzati intervencijama, kao što su smanjenje doze lijekova protiv raka, infuzija velike količine tekućine ili alkalizacija. Štaviše, potrebne su buduće prospektivne studije kako bi se utvrdilo može li rana intervencija smanjiti rizik od razvoja CKD. Drugo, lekovi iz prethodnih kurseva lečenja mogu imati rezidualni efekat na naredne kurseve. Ipak, budući da je medijan eGFR zasnovan na CysC na početku svakog tretmana bio 160 (IQR, 135 do 181), vjerujemo da je ova mogućnost prilično niska. Treće, veličina uzorka je bila mala. Međutim, veličina uzorka je bila dovoljna za procjenu primarnog ishoda vremena do dijagnoze AKI. Veličina efekta u našoj studiji bila je 0,609, što je dovoljno za neparametarske podatke. Mala veličina uzorka ograničavala je daljnja detaljna istraživanja u vezi s efektima pojedinačnih protokola liječenja ili lijekova. Potrebne su detaljnije studije sa više pacijenata

Zaključno, rezultati naše studije istakli su dva važna aspekta vezana za AKI kod pacijenata koji su podvrgnuti kemoterapiji za pedijatrijski ALL/LBL. Prvo, pokazali smo mogućnost visoke incidencije AKI među pacijentima. Iako je nefrotoksičnost dobro poznata kod kemoterapije upotrebom nekih specifičnih lijekova, nijedan trenutni izvještaj nije procijenio nefrotoksičnost zbog ALL/LBL liječenja kod djece. Česta posmatranja su nam omogućila da otkrijemo čak i blagi AKI. Drugo, eGFR baziran na CysC omogućio je raniju dijagnozu AKI nego eGFR baziran na Cr. Stoga, s obzirom na prednosti i nedostatke eGFR-a zasnovanog na CysC i eGFR-a zasnovanog na Cr u dijagnosticiranju AKI-ja u djetinjstvu tokom kemoterapije, predlažemo čestu procjenu bubrežne funkcije pomoću obje mjere.

Priznanja

Zahvaljujemo se Editageu (https://www.editage. com) za uređivanje na engleskom jeziku.

Autorski doprinosi SA, ST i KK dizajnirali su studiju; TY, SA i YA prikupili podatke; TY, SA, YA i SY analizirani podaci; TY, SA, MR i YA napisali su rukopis; i SY, TO, TK i ST dali su tehničku podršku i kritički pregledali rukopis. KK je nadgledao cijeli proces studiranja. Svi autori su pročitali i odobrili konačni rukopis. Sukob interesa Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modificirani kriteriji RIFLE kod kritično bolesne djece sa akutnom ozljedom bubrega.Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Diferencijalni efekat kortikosteroida na serumski cistatin C kod trombocitetopske purpure i leukemije.Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456. 

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII radna grupa (2016.) Napredak nakon AKI-ja: razumijevanje neprilagođenih procesa popravke tive radi predviđanja i identifikacije terapijskih tretmana.J. Am. Soc. Nefrol., 27, 687-697. 

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Povećanje proizvodnje cistatina C od strane HeLa ćelija izazvano promotorom, deksametazonom.Scand. J. Clin. Lab. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD i Stoffel-Wagner, B. (2007)

Utjecaj terapije kortikosteroidima na niskomolekularne proteinske markere funkcije bubrega.Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Efekat terapije kortikosteroidima na serumske koncentracije cistatina C i beta{3}}mikroglobulina.

Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) Novi tragovi za nefrotoksičnost izazvanu ifosfamidom: preferencijalna renalna apsorpcija preko ljudskog transportera organskih katjona 2.Mol. Pharm., 8, 270-279.