Predviđanje potencijalnih aktivnih sastojaka i mehanizama djelovanja tradicionalnih kineskih medicinskih formula koje se koriste u borbi protiv starenja zasnovano na strukturnoj sličnosti

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang, et al

Abstract

Cilj:Da predvidimo potencijalaktivansastojci(PAI) i mehanizam djelovanjatradicionalnoKineskilijekformulacije koje se koriste za odlaganje starenja.

Metode: Uključili smo upotrebu kvantno-hemijskih proračuna i mašinskog učenja za predviđanjeaktivansastojcinekih kineskih biljnih lijekova koji se koriste za odlaganje starenja. Zatim je korišten pristup mrežne farmakologije kako bi se otkrilo kako ti PAI-oviodloženostarenje.

Rezultati:Dvanaest PAI saanti-starenjeotkriveni su efekti: androsteron, MHP, kortizon, propil metil trisulfid, retinol, retinal, kortizol, 11-cis-retinol (2R, 3R)-3-hidroksiprolin,4,5alfa-dihidrokortizon (2S){{ 9}}amonijak-6-ureidoheksanoat i 17alfa, 21-Dihidroksi-5beta-pregnan-3, 11,20-trion. Analize obogaćivanja su pokazale da su pretpostavljeni cilj jedinjenja i cilj starenja značajno povezani sa: regulacijom imunološkog sistema; signalni put inzulinskih receptora; regulacija mitotičkog ćelijskog ciklusa; odgovor na nivoe nutrijenata; odgovor na oksidativni stres; oslobađanje citokroma c iz mitohondrija; učenje ili pamćenje; upalni odgovor.

Zaključci:Predložena je nova metoda za predviđanje PAI-aanti-starenjebiljne lijekove ugrađivanjem kvantno-hemijskih proračuna i mašinskog učenja. Zatim je korišten pristup mrežne farmakologije kako bi se otkrilo kako ovi PAI odlažu starenje. Informacije koje pruža naša studija o PAI-ima mogu pomoći u otkrivanjuanti-starenjedroge.

KLJUČNE RIJEČI: Kvantno-hemijski proračuni; Strojno učenje; Aktivni sastojci; Mehanizam; Starenje

Cistanche imaanti-starenjefunkcija

Uvod

Starenje se odnosi na postepeno smanjenje funkcije organa. Karakteristika starenja je progresivni gubitak fiziološkog integriteta koji dovodi do povećanja rizika od smrtnosti. Pogoršanje uzrokovano starenjem je glavni faktor rizika za razvoj raka, dijabetes melitusa i drugih bolesti povezanih sa starenjem1 i predstavlja veliki teret za društvo, porodice i pojedince.2 Stoga je otkriće novihaktivansastojciza odlaganje starenja i prevenciju bolesti povezanih sa starenjem je važna neispunjena potreba.

Prirodni proizvodi nude velike izglede za otkrivanjeanti-starenjedroge. Prijavljeno je da mnoga jedinjenja i ekstrakti iz prirodnih proizvoda usporavaju starenje i produžavaju život,3 kao što su polipeptidi iz Fructus lycii (Lycium barbarum L.),4 i polisaharidi iz plodova ginsenga (Solanum muricatum).5 U poređenju sa zapadnom medicinom,tradicionalnoKineskilijek(TCM) je zasnovan na višeciljanim mehanizmima i povezan je sa manje štetnih efekata u pogledu odlaganja starenja.6 Studije su pokazale da TCM formulacije izazivaju svoje efekte na starenje tako što jačaju antioksidativne efekte, imunološku funkciju i neuroendokrinu regulaciju, kao i kao inhibiranje povrede DNK unutar ćelija.7e9 Međutim, da li jeanti-starenjeefekat TCM formulacija je precizan mehanizam ili dio sinergističkog efekta nije poznat. Kliničke implikacije TCM uanti-starenjenisu poznati, aaktivansastojciTCM formulacije moraju biti okarakterisane.6

Identifikacijaaktivansastojcidroga obično uključuje korištenje životinjskih modela kao što su Drosophila melanogaster i Caenorhabditis elegans,3 testiranje vitalnosti ćelija,10 mašinsko učenje i molekularno spajanje.11,12 Međutim, takve eksperimentalne metode su dugotrajne i skupe. Osim toga, na strojno učenje utječu problemi preopterećenja i negativni uzorci. Molekularno spajanje ne može uvijek osigurati tačnu trodimenzionalnu (3D) strukturu proteinskih kristala.13

Mrežna farmakologija se može koristiti za identifikaciju cilja i predviđanje aktivnosti na sistematskoj osnovi.14 Ova strategija štedi vrijeme i pomaže u prevazilaženju problema nepostojanja tačne 3D strukture proteinskih kristala i negativnih uzoraka.13

Nekoliko studija se fokusiralo na odnos između komponenti TCM formulacija i njihovih hemijskih struktura.6 Kvantna hemija je jedna od najuspešnijih primena kvantne mehanike i može se koristiti za razumevanje materijala od atomskih do molekularnih razmera.15 Dakle, kvantna hemija proračuni, mašinsko učenje i mrežna farmakologija mogu se integrisati za proučavanje formulacija TCM.

U ovom radu, komponente i metaboliti nekolikoanti-starenjeTCM formulacije su prikupljene izTradicionalnoKineskiLijekSistemska farmakološka baza podataka (TCMSPD) i Kjoto enciklopedija gena i genoma (KEGG). Takođe, nekeanti-starenjedroga je prikupljena od Banke lijekova. Neka molekularna svojstva komponenti i metabolita TCM formulacija i lijekova protiv starenja izračunata su kvantnom hemijom. Zatim su ova molekularna svojstva korištena kao ulazni podaci za razvoj modela klastera prema Wardovoj metodi. Komponente i metaboliti grupirani u jednu kategoriju s lijekovima protiv starenja odabrani su kao potencijalniaktivansastojci(PAI). Na kraju, korištena je sveobuhvatna mrežno-farmakološka metoda da se razjasni mehanizam djelovanja ovih PAI naanti-starenje. Cilj ove studije bio je korištenje nove metode za predviđanje PAI-ova TCM formulacija i njihovog mehanizma djelovanja na starenje.

Cistancheima ananti-starenjefunkcija

materijali i metode

Priprema podataka

Kompozitni spojevi i metaboliti svake TCM formulacije

Provjerili smo potencijalanti-starenjesastojci šest biljnih lijekova koji toniziraju Yang: eucommiae cortex (Eucommia ulmoides Oliv), 16 astragali complanate sjemena (Astragalus žalbenici R.Br.), 17 ljudske placente (Hominis placenta), 18 cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Ma/Cistanche Schenk) Wight),19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 i cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

Komponente i 2D strukture komponenti gore navedenih biljnih lijekova potiču iz TCMSPD22, jedinstvene sistemske farmakološke platforme dizajnirane za kineske biljne lijekove. TheTradicionalnoKineskiLijekBaza podataka (TCMD) 23 je baza podataka osnovnih informacija koja se koristi za državnu upravu TCM.

Na kraju smo prikupili 119 komponenti u korteksu eucommiae, 41 komponentu u sjemenu astragali complanati, 10 komponenti u ljudskoj posteljici, 75 komponenti u cistanches herba, 10 komponenti u cerci cornu pantotrihumu i 3 komponente u cynomorii herba (Dopunski fajl).

Metaboliti i 2D strukture ovih šest biljnih lijekova preuzeti su iz KEGG-a (www.kegg.jp).24 Metabolite ovih biljnih lijekova dobili smo sa www.kegg.jp/kegg/reaction/. Ukupno je prikupljeno 29 metabolita u korteksu eucommiae, 11 metabolita u sjemenu komplanata astragali, 13 metabolita u ljudskoj posteljici, 51 metabolita u cistanches herba i 22 metabolita u cerci cornu pantotrihumu (dodatni fajl2).

Hemijske strukture i mete lijekova protiv starenja

Prijavljeno je pedesetak drogaanti-starenjeprimećeni su efekti.25e32 2D strukture ovih lekova su izvezene iz baze podataka Drug Bank v3.033 (www.drugbank.ca) (dodatni fajl 3).

Složene mete svakog od njihanti-starenjelijeka (hemijska struktura ovih lijekova bila je slična PAI) prikupljeni su iz baze podataka Banke lijekova. Od svih meta, zadržane su samo one koje postoje u ljudskom tijelu. Tako je prikupljeno 69 ciljeva (dodatni fajl 4).

Geni povezani sa starenjem

Genomski resursi ljudskog starenja je besplatna baza podataka koja pruža informacije o biologiji i genetici starenja.34 U ovom radu, 293 gena povezana sa starenjem prikupljena su iz HAGR-a (dodatni fajl 5).

Interakcije proteina i proteina (PPI)

PPI podaci su uvezeni iz baze podataka hiPathDB (http://hiPathDB.kobic.re.kr).35 Ova baza podataka pruža informacije o biološkim reakcijama i signalnim putevima za izgradnju mreža molekularne interakcijeanti-starenjeTCM formulacije.

Cistanche imaanti-starenjefunkcija

PPAI predviđanje

Molekularni deskriptori

Računarski opis molekula je neophodan za in silico predviđanje, koje se često koristi za opisivanje strukturnih karakteristika molekula na kvantitativan način.36 U ovoj studiji izračunato je 209 molekularnih deskriptora37e39: 1 svojstvo molekularne polarizacije; 42 topološka svojstva; 11 geometrijskih svojstava; 147 fragmenata svojstva efikasnosti grupa; 8 svojstava elemenata u tragovima (dodatni fajl 6).

Proračun molekularne polarizabilnosti, topoloških svojstava i geometrijskih svojstava izvršen je pomoću ChemAxona (https://www.chemaxon.com/). Ostala svojstva su izračunata pomoću Power MV v0.61 (www. niss.org/PowerMV).

Klaster analize

Koristili smo Wardovu metodu za analizu hijerarhijskog klasteriranja. Ovaj pristup koristi analizu varijanse. Kriterijum za odabir para klastera za spajanje na svakom koraku zasniva se na optimalnoj vrijednosti ciljne funkcije. Wardova metoda može maksimalno smanjiti zbir greške na kvadrat.40

Predviđanje PAI ciljeva

Molekularni deskriptori i klaster analize korišteni su za skrining TCM formulacija koje su bile slične lijekovima. Komponente i metaboliti grupirani u jednu kategoriju saanti-starenjelijekovi su odabrani kao PAI. Također, terapijski ciljevi lijekova protiv starenja smatrani su metom PAI biljnih lijekova.

Mrežna farmakološka metoda za otkrivanje mehanizma djelovanja PAI na anti-aging

Gramatički sistemi TCM ilustruju molekularni mehanizam djelovanja biljnih lijekova i mogu se prikazati pomoću GZ (V, F, P, S).41 U ovoj studiji, mehanizam djelovanja aktivnih komponenti uanti-starenjebiljne lijekove je objasnio TCM gramatički sistem.

V je sadržavao različite tipove čvorova (PAI, mete, bolesti i srodni geni, spojevi). F je obuhvatao različite tipove odnosa čvorova (npr. interakcija, aktivacija). P je pravilo zaključivanja između ciljeva PAI u TCM biljkama i proteina povezanih sa starenjem. Sve mreže su generisane korišćenjem Cytoscape v3.2.142, koji je korišćen da ilustruje mehanizam delovanja TCM formulacija.

Rezultati

Klaster analize

Rezultati klaster analize prikazani su na slici 1. U obzir je uzeto osam grupa. Grupa 1 sadržavala je holin i propil metil trisulfid. Grupa 2 se sastojala od metformina i (2S)-2-amonijak-6-ureidoheksanoata. Grupa 3 je sadržavala b-karoten, retinol, retinal i 11-cis-retinol. Grupa 4 se sastojala od lipoične kiseline i (2R, 3R)-3- hidroksiprolina. Grupa 5 sadržavala je levodopu i MHP. Grupu 6 činili su DHEA (dehidroepiandrosteron) i androsteron. Grupa 7 sadržavala je prednizon kortizon, 17alfa, 21-dihidroksi-5beta-pregnan-3, 11,20-trion i 4,5alfa-dihidrokortizon. Grupu 8 ​​činili su hidrokortizon, prednizolon i kortizol (tabela 1).

Dakle, na osnovu sličnosti hemijskih struktura izmeđuanti-starenjelijekove i komponente i metabolite biljnih lijekova, otkrili smo 12 PAI (retinol, retinal, kortizol, MHP, androsteron, kortizon, propil metil trisulfid (2S)-2-amonijak-6-ureidoheksanoat (2R,3R) -3-hidroksiprolin, 4,5alfa-dihidrokortizon, 11-cis retinol i 17alfa,21-dihidroksi-5beta-pregnan-3,11,20- triolein četiri biljke (eucommiae cortex, cistanches herba, humana placenta, cynomorii herba).

Slika 1. Klaster analize između jedinjenja odtradicionalnoKineskilijekovii lijekovi zasnovani na strukturnoj sličnosti. Napomena: Termini "mol007647", "mol009052", "mol009019", "mol009018", "1170" i "4097" odnose se na propil metil trisulfid (2S)-2-amonijak{{ 8}}ureidoheksanoat (2R, 3R)-3-hidroksiprolin, MHP, androsteron i kortizon, respektivno.

Pretpostavljeni ciljevi za PAI

Na osnovu predviđanja cilja, odgovarajućih 69 ciljeva ovih sličnih lijekova kao navodnih meta PAI-a prikazano je u Dodatnom fajlu 4.

Mehanizam djelovanja PAI u borbi protiv starenja

Izgradnja PAIeputative cilja na gene povezane sa starenjem-druge ljudske mreže PPI

PAIeputative cilja na gene povezane sa starenjem, konstruirana je druga ljudska mreža PPI (slika 2). Mreža se sastojala od 518 čvorova (12 PAI, 16 navodnih meta/poznatih meta starenja, starenje, 123 poznata cilja starenja/gena u vezi sa starenjem, 366 drugih ljudskih proteina) i 2377 rubova.Obogaćivanjeanalize su pokazale da su pretpostavljeni cilj jedinjenja i cilj starenja značajno povezani sa: regulacijom imunološkog sistema; signalni put inzulinskih receptora; regulacija mitotičkog ćelijskog ciklusa; odgovor na nivoe nutrijenata; odgovor na oksidativni stres; oslobađanje citokroma c iz mitohondrija; učenje ili pamćenje; inflamatorni odgovor (Tabela 2).

Analize (2R, 3R)-3-hidroksiprolina navodnog jedinjenja koje cilja ciljnu podmrežu

Temeljne analize cijele mreže bile su teške zbog njene složenosti. Stoga smo analizirali odnos između ciljeva PAI-a i proteina povezanih s bolešću izdvajanjem podmreže. Shodno tome, (2R, 3R)-3-hidroksiprolin navodno jedinjenje koje cilja na ciljnu podmrežu je korišteno da se pojasni kako (2R, 3R)-3-hidroksiprolin djeluje na starenje. U ovoj podmreži bilo je 8 čvorova i 15 rubova (slika 3).

Diskusija

Tabela 1 pokazuje da je hemijska struktura jedinjenja u svakoj grupi bila slična. Na primjer, u grupi 7, prednizon, kortizon, 17a,21-Dihidroksi-5b-pregnan-3,11,20- trion i 4,5a-Dihidrokortizon imaju hidroksil grupe, karbonilne grupe i identičan broj prstenova. PAI koje smo predvideli, kao što je androsteron, imaju efekte protiv anksioznosti i poboljšanja kognitivnih sposobnosti, koji se smanjuju sa godinama.43 Kortizon je jedna od komponenti ljudske placente, za koju se navodi da produžava život.44,45 Vitamin A je grupa nezasićenih nutritivnih organskih jedinjenja koja uključuje retinol, retinal, retinoičnu kiselinu, koji mogu spriječiti oštećenje pamćenja vezano za starenje.46,47 Stoga smo zaključili da androsteron, kortizon, retinol i retinal mogu biti PAI uanti-starenjebilja, zaključak koji je u skladu s rezultatima grupiranja.

Starenje je povezano s promjenama u broju i funkciji urođenih imunoloških stanica. Starenje smanjuje sposobnost receptora urođenih imunih ćelija da reaguju na bakterijske i virusne patogene.48 Redoks neravnoteža izazvana oksidativnim stresom utiče na starenje i neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem.49,50 Povećan oksidativni stres može dovesti do starenja.51 Biološki odgovor na oksidativni stres, nedostatke u učenju21 i pozitivnu regulaciju imunološkog sistema19 pomoću ontologije gena (Tabela 2) je u skladu sa literaturom, a koja se odnosi na starenje.

Natrijum ovisan multivitaminski transporter (Q9Y289) može transportovati pantotenat, biotin i lipoat u prisustvu natrijuma (slika 3). Biotin (AB171548) je vitamin B-kompleksa rastvorljiv u vodi (B7, B8 ili H) i esencijalni kofaktor za nekoliko reakcija karboksilacije. Nedostatak biotina ima štetne efekte na ćelijsku i humoralnu imunološku funkciju.52 A4 (P05067) je mali transmembranski lipoprotein koji može pomoći u ograničavanju visokih nivoa virusne replikacije.53 Također, sposobnost kontrole replikacije virusa je usko povezana sa starenjem.54 , zaključujemo da (2R, 3R)-3-hidroksiprolin može djelovati kao multivitaminski transporter zavisan od natrijuma za kontrolu replikacije virusa aktiviranjem amiloidnih prekursora proteina za odlaganje starenja.

Slika 3 Mreža puteva (2R, 3R)-3-hidroksiprolina do terapeutskog cilja P05067. Napomena: Narandžasta, plava, žuta, siva, ružičasta i crvena tačkasta strelica i puna linija T predstavljaju komponente korteksa eucommiae, navodno cilj, spoj, biološki proces, cilj starenja, starenje, aktivacija i inhibicija, respektivno.

Zaključak

Predložena je nova metoda za predviđanje PAI-aanti-starenjebiljne lijekove ugrađivanjem kvantno-hemijskih proračuna i mašinskog učenja. Zatim je korišten pristup mrežne farmakologije kako bi se otkrilo kako ovi PAI odlažu starenje. Takva in silico metoda mogla bi pomoći u otkrivanju i razvojuanti-starenjedroge. Informacije koje je pružila naša studija o PAI mogu pomoći u otkrivanju lijekova protiv starenja.

Finansiranje

Ovaj rad je podržan od strane Kineske fondacije za prirodne nauke (81373985).

Sukobi interesa

Izjavljujemo da ne postoje konkurentni interesi.

Od: ' Predviđanje potencijala zasnovano na strukturnoj sličnostiaktivansastojcii mehanizam delovanjatradicionalnoKineskilijekformulacije koje se koristeprotiv starenjabyQian Zhang, et al

---Journal ofTradicionalnoKineskiMedicinske nauke (2018) 5, 177e184