Stimuliranje pamćenja: Pregled intervencija korištenjem ponavljajuće transkranijalne magnetne stimulacije za poboljšanje ili vraćanje sposobnosti pamćenja, 2. dio

2.3.2. rTMS AG: MCI i AD

Iako rezultati zdravih mladih i starijih odraslih pokazuju potencijal za TMS za poboljšanje sposobnosti pamćenja, slični nalazi nisu prijavljeni za AD i (a)MCI.

rTMS je neinvazivna tehnologija magnetne stimulacije mozga koja može utjecati na aktivnost neurona isporukom magnetnih polja određenih frekvencija u područja mozga, mijenjajući time funkciju mozga. Nedavne studije su pokazale da je rTMS postigao i neke ohrabrujuće rezultate u poboljšanju pamćenja.

Jedna studija je pokazala da rTMS ima veliki potencijal u promicanju radne memorije i dugotrajne memorije. Istraživači su koristili rTMS kako bi stimulirali desni frontalni korteks ispitanika i otkrili da je ova stimulacija poboljšala radnu memoriju i dugoročnu memoriju, posebno u zadacima učenja vokabulara. Druga studija je također otkrila da rTMS može poboljšati radno pamćenje i dugoročnu memoriju ispitanika dok liječi depresiju.

Osim toga, rTMS također može biti od koristi za pamćenje starijih osoba. Jedna studija je pokazala da rTMS stimulacija lijevog temporalnog korteksa ispitanika može poboljšati sposobnost dugotrajnog pamćenja starijih osoba. Ovo pokazuje da rTMS može biti koristan alat za pomoć starijim osobama da prevladaju poremećaje pamćenja.

Sve u svemu, odnos između rTMS-a i pamćenja je pozitivan. Iako je istraživanje još u ranoj fazi, pokazalo se da rTMS ima veliki potencijal u promicanju radne memorije i dugotrajne memorije, posebno za pamćenje starijih osoba. Ovo nam pruža odličnu priliku da koristimo rTMS, novu tehnologiju, da poboljšamo kognitivne sposobnosti ljudi i poboljšamo kvalitet njihovog života. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidativnih i upalnih odgovora u mozgu, čime se štiti zdravlje nervni sistem. Osim toga, Cistanche također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, sposobnosti učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Dok su nova klinička ispitivanja u toku u vrijeme pisanja ovog teksta [93], identificirana je samo jedna nedavna studija primjene rTMS-a na AG kod osoba s blagom do teškom AD. AG [57].

Performanse memorije vizuelnog prepoznavanja i test crtanja sata poboljšani su nakon stimulacije. Značajno je da su kognitivna poboljšanja povezana s promjenama u RSFC-u i, pomalo iznenađujuće, značajnim promjenama u drugim neuralno relevantnim biomarkerima iz krvi.

Nakon rTMS-a, prijavljeno je da pojedinci imaju povišene mjere neurotrofnog faktora iz krvi mozga i niže mjere oksidativnog statusa. Iako je intrigantno, potreban je oprez pri tumačenju ovih nalaza jer mjere biomarkera izvedene iz periferne krvi i likvora ne pokazuju uvijek jaku korelaciju [94].

2.3.3. rTMS drugih lokalizacija parijetalnog režnja

Nekoliko parijetalnih regija izvan AG je ciljano rTMS-om. Sljedeće najčešće mjesto stimulacije bio je prekuneus [62–64]. Kako prekuneus leži u srži mreže zadanog načina rada [95], nekoliko studija je identificiralo značajne kognitivne ili moždane promjene koje prate rTMS usmjeren na prekuneus.

Jedna takva studija koju su proveli Chen i kolege primijenila je deset sesija rTMS toprecuneusa od 10 Hz kod osoba sa subjektivnim kognitivnim padom [63]. Nakon stimulacije, ovi istraživači su primijetili značajno poboljšanu epizodnu memoriju i RSFC između prekuneusa i stražnjeg hipokampusa.

Poboljšanje u ovim domenima podsjeća na AG stimulaciju, uglavnom zbog značajnih RSFC promjena hipokampusa. Sličan ishod su također izvijestili Koch i kolege [64].

I ovdje je primijenjeno deset sesija rTMS-a, ali sa stimulacijom od 20 Hz. Nakon stimulacije, autori su primijetili značajno poboljšanje epizodnog pamćenja zajedno s promjenama u RSFC i EEG profilima. Nekoliko studija je takođe ciljalo prekuneus sa niskofrekventnim ili cTBS rTMS-om i pronašlo prolazna oštećenja pamćenja ili metakognicije [62,96–98].

Dvije studije su izvijestile o primjeni rTMS-a na superiorne parijetalne regije, a obje su prijavile kognitivne promjene kod zdravih mladih odraslih osoba. Obje studije su objavile rezultate koji su u skladu sa očekivanjima za visokofrekventnu i niskofrekventnu rTMS stimulaciju.

Konkretno, kolege iz Wangand-a primijetili su značajno poboljšanje u prisjećanju parova lice/riječ nakon dvije sesije 10 Hz rTMS njihovog cilja u gornjem parijetalnom korteksu [48]. Alternativno, Ribeiro i kolege su uočili akutno kognitivno oštećenje nakon jedne sesije od 1Hz rTMS-a u gornjem parijetalnom korteksu [65].

Osim asocijacijskih regija u parijetalnom korteksu, postcentralni girus je također bio na meti zbog njegovih funkcionalnih veza s insulom [66]. Nakon pet sesija rTMS od 10 Hz, Addicott i kolege su izvijestili o povećanju RSFC između ciljne i lijeve insule.

Usmjerenost ovih nalaza je u skladu s pretpostavljenim vezama između visoko- i niskofrekventne stimulacije i kognitivnog poboljšanja/oštećenja i u nekim slučajevima zahtijeva manje od pet sesija stimulacije.

3. Višeciljna stimulacija

Dok su studije rTMS-a najčešće ciljale samo jednu kortikalnu regiju, neki istraživači su također testirali učinak višeciljnog rTMS-a. Kao što ime sugerira, multitargetrTMS uključuje ciljanje više, distalnih regija mozga za stimulaciju unutar iste paradigme, bilo serijski ili, rjeđe, istovremeno.

Potencijalne prednosti multiciljne stimulacije uključuju modulaciju moždane aktivnosti na lokacijama u jednoj ili više funkcionalnih moždanih mreža, a ovaj pristup bi mogao pružiti aditivno ili interaktivno kognitivno poboljšanje [99].

Na primjer, jedna studija koja je koristila višeciljnu stimulaciju serijski je ciljala nekoliko temporalnih i parijetalnih stimulacijskih lokacija [100]. Ovdje su istraživači koristili stimulaciju od 20 Hz nad frontalnim i parijetalnim ciljevima svakog radnog dana tokom šest sedmica. Nakon stimulacije, odrasli sa AD pokazali su značajno povećanje performansi ADAS-zupčanika, a postojali su i dokazi da je ovaj efekat trajao do 12 sedmica.

Prijavljena trajnost ovog poboljšanja je neuobičajena u literaturi i mogla bi odražavati trajnu modulaciju osnovnih funkcionalnih moždanih mreža. "NeuroAD protokol" je još jedna linija istraživanja koja koristi višeciljani rTMS pristup [68,69,101,102]. Protokol uključuje stimulaciju šest različitih ciljnih regija: lijevog i desnog dlPFC, lijevog i desnog somatosenzornog asocijacijskog korteksa, Brocinog područja i Wernickeovog područja.

Ciljajući ova područja, autori su nastojali poboljšati višestruke funkcionalne mreže relevantne za ponašanje na koje utiče AD [70]. Tokom svake sesije stimulacije, tri od šest meta su serijski stimulisane. Tri različita područja mozga su odabrana za stimulaciju svake sesije, pri čemu je svako mjesto stimulirano u 15 sesija [101].

Stimulacija pri 100-110% RMT je bila povezana sa značajnim poboljšanjem performansi ADAS-Cog nakon rTMS-a [70]. U međuvremenu, stimulacija na 90% RMT je prijavila uočeno povećanje MMSE rezultata [103]. Jedinstven među rTMS terapijama za pamćenje, neuroAD protokol je nedavno dostavljen FDA na razmatranje kao intervencija za pacijente sa MCI ili AD.

U vrijeme pisanja ovog teksta, najnovija odluka FDA bila je da kognitivne prednosti nisu bile dovoljno značajne da bi opravdale odobrenje zbog njihove skromne efikasnosti (manje od tri poena poboljšanja u odnosu na ADAS-Cog) [104].

Što se tiče zabrinutosti oko efikasnosti protokola, moguće je da bi ograničena veličina kognitivne koristi povezana s protokolom mogla biti posljedica uključivanja pojedinaca sa značajnim kognitivnim oštećenjem povezanim s AD.

Za osobe sa blagim oštećenjem, dokazi većeg kognitivnog poboljšanja su bili prisutni: skoro trećina ovih osoba poboljšala se za četiri ili više poena na ADAS-Cog [70]. Ako se potvrdi, ovaj nalaz bi sugerirao da je intervencija neuroAD učinkovitija u ranijim stadijumima bolesti, kao što je MCI, umjesto AD.

Tamo gde je neuroAD protokol ciljao nekoliko lokacija serijski tokom sesije, razvoj novih TMS zavojnica je takođe omogućio simulaciju više kortikalnih oblasti istovremeno.

Sposobnost široke stimulacije bilateralnih frontalnih, temporalnih i parijetalnih područja istražena je pomoću TMS zavojnica "H" stila. Konkretno, rTMS od 10 Hz je primijenjen korištenjem H zavojnice za dvanaest uzastopnih sesija kod osoba sa AD [67]. Poboljšanja su zabilježena u ADAS-Cog skorovima, ali ne i u nekoliko drugih mjera (MMSE, depresija ili ocjene subjektivnog poboljšanja negovatelja).

4. Razvoj relevantan za liječenje gubitka memorije pomoću rTMS-a

Pristupi koji koriste rTMS u liječenju gubitka pamćenja značajno su evoluirali u posljednje dvije decenije, kao i uvidi neuronauke o funkcionalnoj organizaciji mozga, neurodegenerativnim bolestima i moždanim mehanizmima koji podržavaju procese pamćenja. Ovi razvoji su važna razmatranja za istraživače koji dizajniraju nove rTMS intervencije za gubitak pamćenja.

Nadalje, integracija ključnih koncepata u nove paradigme mogla bi poboljšati efikasnost i ponovljivost budućih rTMS istraživanja. Ovdje razmatramo neke ključne razvoje, uključujući priznavanje velikih funkcionalnih mreža mozga, kompjutersko modeliranje rTMS stimulacijskih polja i frekvencijsko-specifične efekte rTMS-a.

4.1. Funkcionalne mreže mozga

Posljednja decenija doživjela je ogromnu ekspanziju razumijevanja unutrašnje funkcionalne organizacije mozga. Lako prepoznatljive, velike funkcionalne mreže mozga su pouzdano uočene kako u grupnim studijama tako i na nivou pojedinačnih učesnika [105,106].

Ovaj razvoj može ponuditi prednosti za rTMS pristupe slične onima koje pruža stereotaktično usklađivanje strukturalnih MRI podataka sa fizičkim mozgom: poboljšana rigoroznost i reproduktivnost kroz precizno usklađivanje sa prethodno identifikovanim ciljevima stimulacije.

Ovdje je ključni koncept identifikacija ciljeva stimulacije korištenjem individualiziranih mapa funkcionalnih mreža prekrivenih fizičkim mozgom. Slično ciljanje je već uspješno primijenjeno u rTMS studijama koje pokušavaju liječiti depresiju [107,108].

Ako se implementira, ovaj pristup bi mogao dopuniti i poboljšati ranije pristupe koji identificiraju mete na temelju fizičke udaljenosti, grubih neuroanatomskih orijentira ili ciljeva baziranih na koordinatama izvedenih iz atlasa mozga.

Uvažavanje funkcionalne mrežne arhitekture u dizajnu rTMS intervencija pomoći će da se osigura da se ista funkcionalna mreža stimuliše među različitim učesnicima. Na primjer, dok se dlPFC pokazao obećavajućim kao rTMS cilj za liječenje gubitka pamćenja [35,41,74], dlPFC je velika regija asocijacijskog korteksa koja uključuje nekoliko različitih funkcionalnih mreža [105,106].

Nadalje, teritorija ovih mreža varira između pojedinaca [109,110]. Stimulacija iste dlPFC lokacije zasnovane na neuroanatomiji ili koordinatama izvedenim iz šablona stoga može uticati na različit izbor funkcionalnih mreža između subjekata osim ako se mete ne izaberu za svakog učesnika u skladu sa jedinstvenom funkcionalnom organizacijom njihovog mozga.

Vezano za razmatranje je da bi se očekivalo da će stimulacija različitih funkcionalnih mreža utjecati na različite kognitivne procese. Snažna implikacija rTMS-a koji nije vođen razmatranjem funkcionalne mreže je da kognitivne prednosti rTMS intervencija mogu varirati između pojedinaca kao funkcija stimuliranih mreža, a ne stimulativne efikasnosti per sse

Alternativno, inače slične kognitivne koristi mogu se pripisati promjenama u različitim kognitivnim procesima među pojedincima. Uzimajući za primjer performanse pamćenja, deficiti u izvršnim funkcijama [111,112] ili depresivno raspoloženje [113] povezani su s oštećenjima pamćenja, pa se, prema zaključcima, može očekivati ​​da poboljšanja neizvršnih funkcija ili raspoloženja povezana s rTMS-om poboljšaju prividne performanse pamćenja, ali bez utjecaja na osnovne memorijski procesi.

Iako su pozitivni ishodi za pacijente uvijek dobrodošli, interpretacija ove vrste nalaza mogla bi biti zbunjena ako se površinski slični ishodi mogu pripisati različitim mehanizmima. Integracija funkcionalnih neuroimaging podataka u nove TMS protokole za podršku ciljanju specifičnom za mrežu mogla bi pomoći da se izbjegne ova specifična konfuzija.

Dok se očekuje da će integracija funkcionalnih neuroimaging podataka u dizajn rTMS intervencije poboljšati rigoroznost, pristupi obradi podataka neuroimaginga mogu se uvelike razlikovati i utjecati na interpretaciju. Dobro je dokumentovano da čak i kada se koristi isti skup podataka, različite grupe mogu proizvesti značajno različite nalaze [114].

Ovo nije iznenađujuće jer je broj mogućih puteva analize koji su dostupni istražiteljima ogroman; jedan nedavni izvještaj procjenjuje da tipičan fMRI skup podataka može priuštiti skoro 7,000 jedinstvenih cevovoda za analizu [115]. Temeljna dokumentacija svih koraka funkcionalne neuroimaging analize je stoga od suštinskog značaja, a mogli bi se razmotriti i široko korišćeni tokovi rada za analizu.

Na primjer, Human Connectome Project [116] pruža standardizirani "minimalni cevovod za prethodnu obradu" za strukturne i funkcionalne MRI podatke koji izgleda da daju pouzdane rezultate [117]. Ovaj i slični kanali mogu istražiteljima pružiti unaprijed određeni tok rada za obradu MRI podataka, osiguravajući da sve grupe izvode iste korake istim redoslijedom.

Također, usvajanje zajedničkog pristupa analizi podataka neuroimadžinga moglo bi smanjiti značajan izvor heterogenosti za rTMS intervencije koje uključuju ishode neuroimaginga.

4.2. Modeliranje lokacije TMS polja/jačanja stimulacije

Odabir mjesta za TMS stimulaciju može se poboljšati anatomskim i funkcionalnim razmatranjima kao što je gore opisano, a nedavni napredak u kompjuterskom modeliranju električnih polja induciranih neinvazivnim tehnikama stimulacije mozga (uključujući TMS, ali i transkranijalnu električnu stimulaciju) može podržati daljnje poboljšanje.

Alati kao što je SimNIBS komplet alata [118] omogućavaju istraživačima da modeliraju indukovana magnetna i električna polja za pojedinačni mozak na osnovu podataka o strukturnim slikama. Modeli zatim procjenjuju prostorni opseg moždanog tkiva na koje utječe svaki TMS puls.

Ove procjene su važne kada se uzme u obzir anatomski lokalitet stimulacije koju proizvodi skup TMS parametara. Model procjene opsega stimulacije također može pomoći istraživačima da shvate na koje funkcionalne mreže mozga će najvjerovatnije utjecati TMS na određenoj lokaciji. U kombinaciji s obrađenim funkcionalnim neuroimaging Podaci, simulacijski modeli mogu istaći funkcionalne mreže na koje će najvjerovatnije utjecati TMS na određenoj lokaciji.

Nove studije bi mogle imati koristi od ovog pristupa, a prethodne studije bi mogle imati koristi retroaktivno ako se prikupe potrebni podaci (strukturna MRI, fMRI u stanju mirovanja, koordinate stimulacije i intenzitet stimulacije).

4.3. Učestalost stimulacije i uzorkovanje

Istorijski gledano, rTMS frekvencije su ponekad bile dihotomizirane ili na "ekscitatornu" ili "inhibitornu" stimulaciju [21] kao funkcija frekvencije stimulacije (1 Hz naspram 1 Hz, respektivno). Klasifikacija kao ekscitatorna ili inhibitorna je vođena promjenama uočenim u motorno izazvanom potencijalu nakon rTMS-a primarnog motornog korteksa.

Nažalost, ova jednostavna šema za klasifikaciju može biti pretjerano redukcionistička, ne bavi se potencijalno važnim složenostima dok ograničava istraživanje novih rTMS protokola. S poštovanjem predlažemo da bi trenutna dihotomija "ekscitatorna naspram inhibitorna" mogla imati koristi od drugačije karakterizacije: visoke frekvencije nasuprot niske -frekventna stimulacija.

Naš prijedlog za revidiranu terminologiju proizlazi iz neurofiziologije TMS-a. Ono što je najvažnije, nije slučaj da "ekscitacijska" stimulacija uzrokuje očigledan odgovor na rTMS meti, dok "inhibitorna" stimulacija potiskuje ovaj odgovor. Umjesto toga, bez obzira na frekvenciju stimulacije, neki neuroni na ciljnoj lokaciji se depolariziraju, čineći "inhibiciju" pogrešnom karakterizacijom stimulativnog efekta sa stanovišta ćelijskog odgovora.

Nalazi iz aktivnog rTMS-a, ili rTMS-a koji se izvodi tokom izvođenja zadatka, također imaju težinu u odnosu na povijesno označavanje rTMS protokola. Prijavljeno je da aktivni rTMS invertuje očekivani rTMS odgovor [21,40,119,120].

To jest, tokom aktivnog rTMS-a, tipični "inhibitorni" rTMS protokoli su povezani sa poboljšanjima kognitivnih performansi u nekim slučajevima, dok bi isti protokol u mirovanju bio povezan sa smanjenim performansama." Ekscitatorni" protokoli na sličan način izvještavaju da zamjenjuju odgovore u aktivnim uvjetima. podržavajući da takva klasifikacija može biti neispravna.

Konačno, dokazi iz studija koje primjenjuju fiziološka razmatranja u određivanju rTMS protokola također sugeriraju da ove klasifikacije mogu biti neprikladne. Jedan primjer važnosti fizioloških razmatranja je "inhibicijski" rTMS na pravi dlPFC. U ovom slučaju, uočeno je da se nakon rTMS-a, izvještavanje o epizodnim performansama pamćenja značajno povećava uprkos "inhibitornoj" klasifikaciji stimulacije [33,84]. Važno je napomenuti da pravi dlPFC pokazuje povećanu povezanost povezanu sa smanjenom kognicijom [85,86].

Na ovaj način, iako je "inhibicijski" protokol poboljšao spoznaju, možda je djelovao i na smanjenje povezanog povećanja povezanosti. Sa stanovišta RSFC-a, "inhibicijski" rTMS može biti pravilno imenovan u ovom slučaju, ali suprotni kognitivni ishodi dodaju nepotrebnu konfuziju u rTMS polje. Na ovaj način, klasifikacija frekvencija rTMS-a na "ekscitatorne" ili "inhibitorne" bavi se nekoliko specifičnih slučajeva i može netačno preslikati na neurofiziološke (ili druge) ishode.

Kako su nedavne studije obogatile naše razumijevanje o tome kako moždana tkiva i moždane mreže reagiraju na rTMS frekvencije i obrasce, istraživači sada imaju veći izbor frekvencija od kojih mogu birati zajedno s boljim razumijevanjem vjerojatnih efekata na osnovnu moždanu aktivnost. Na primjer, visokofrekventni rTMS protokoli su povezani sa povećanom vezom unutar mreže ciljane funkcionalne mreže [42,50].

Ovo može biti važno razmatranje za efikasnost jer je, kao u drugim radovima, jača povezanost unutar mreže povezana s boljim kognitivnim ishodima kod neuroloških bolesti kao što je moždani udar [121]. U međuvremenu, niskofrekventni rTMS je ponekad bio povezan sa smanjenjem povezanosti unutar mreže praćeno povećanjem međumrežne povezanosti [42,84].

Iako ova povezanost možda nije tako robusta kao asocijacija visokofrekventnog rTMS-a sa jačom vezom unutar mreže, potencijal za efekte zavisne od frekvencije na konektomske mjere predstavlja uzbudljive mogućnosti za osnovna i klinička istraživanja. Što se tiče efekata različitih frekvencija unutar "visoke " ili "niske" kategorije, malo se zna.

Vrlo malo objavljenih studija je mjerilo da li različite rTMS frekvencije sa istom očekivanom valentnošću aktivacije (npr. visoka frekvencija, 10 Hz naspram 20 Hz) proizvode različite efekte. Umjesto toga, objavljeni rad češće suprotstavlja visoke i niske frekvencije ili istu frekvenciju stimulacije na jednoj lokaciji stimulacije u odnosu na drugu [42,44,50].

Ovaj jaz u literaturi može biti važan jer nekoliko publikacija na ovu temu sugeriraju da različita frekvencija stimulacije može utjecati na kognitivne ishode. U jednoj važnoj demonstraciji, rTMS na 20 Hz i iTBS su bili povezani s različitim kognitivnim ishodima nakon jedne sesije rTMS-a usmjerenog na lijevi AG [53 ].

Buduća istraživanja rTMS metoda mogu pomoći da se titriraju frekvencije i obrasci stimulacije koji kombinuju kontinuiranu sigurnost s većom djelotvornošću. Za neposrednu budućnost, nove intervencije mogu imati koristi jednostavnim priznavanjem očekivanog jačanja mrežne povezanosti povezanog sa tipičnim visokofrekventnim rTMS-om.

5. Prijedlozi za studije koje koriste rTMS za liječenje gubitka pamćenja

Dok rTMS obećava kao potencijalna intervencija za poboljšanje sposobnosti deklarativnog/relacijskog pamćenja ili za liječenje gubitka pamćenja (vezanog za dob ili patološki), značajna heterogenost dizajna između studija otežava direktna poređenja.

Ovdje ćemo zaključiti naš pregled razmatranjem karakteristika dizajna studije i rTMS parametara za koje očekujemo da će poboljšati rigoroznost, reproduktivnost i efikasnost novih istraživanja.

Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, odabir funkcionalne mreže za ciljanje, pronalaženje odgovarajućih lokacija za stimulaciju unutar te mreže, razmišljanja o postavljanju TMS zavojnice, odabir frekvencije rTMS za korištenje, broj rTMS sesija i važnost longitudinalnog praćenja.

5.1. Odabir mjesta za stimulaciju

Svaka rTMS studija mora odabrati jedno ili više mjesta za stimulaciju. Predvidljivo, stimulacija na različitim mjestima je povezana s različitim kognitivnim i bihevioralnim ishodima. Potvrđujući to, studije usmjerene na poboljšanje pamćenja ili liječenje gubitka pamćenja trebale bi odabrati jedno (ili više od jednog) mjesta koje je prethodno bilo povezano sa sposobnostima pamćenja.

Na osnovu prethodnog rada i uvida iz normativne funkcionalne organizacije mozga, nudimo dva široka uvida i nekoliko konkretnijih preporuka. Možda je naša najjača preporuka da istraživači razmotre odabir ciljeva na osnovu funkcionalnih mrežnih lokacija pored strukturnih karakteristika ili koordinata.

Paralelna, interdigitalna priroda funkcionalnih mreža mozga [122] čini pouzdano ciljanje određene mreže kroz strukturne karakteristike nepraktičnim.

Suprotno tome, funkcionalno ciljanje je relativno jednostavno poboljšanje koje se može lako implementirati [107,108]. Što se tiče mreža koje treba ciljati, dvije mogu biti posebno važne za normalnu memorijsku funkciju [24,123]: mreža zadanog režima, koja se često opisuje kao uključujući medijalne temporalne režnjeve i hipokampus, strukture neophodne za normalno pamćenje; i frontoparijetalnu mrežu [90], koja je često bila uključena u fMRI studije posmatrajući "naknadne efekte pamćenja" (povećanje aktivacije vezano za zapamćene u odnosu na zaboravljene predmete).

Važno je da funkcionalno određeni ciljevi rTMS-a potencijalno mogu biti izvedeni iz stanja mirovanja ili podataka neuroimaginga zasnovanih na zadatku (ili oboje); svaki nudi prednosti. fMRI u stanju mirovanja je relativno lako prikupiti od većine populacija i pruža priliku da se lako identifikuju unutrašnje mreže [124–126]. Alternativno, fMRI zasnovan na zadacima, možda prikupljen tokom izvođenja memorijskog zadatka, može ponuditi još preciznije ciljeve zbog direktne povezanosti sa performansama memorije [127].

U oba slučaja, za individualizirane ciljeve stimulacije izvedene iz analize funkcionalnih podataka neuroimajdžinga se snažno predviđa da će dati konzistentnije rezultate od drugih pristupa.

Okrećući se specifičnim kortikalnim lokacijama, jedna mogućnost je leva stražnja lateralna parijetalobulusa, ili preciznije, lijevi AG. Lijeva AG je regija asocijacijskog korteksa koja ima dobro okarakterisane strukturne veze sa medijalnim temporalnim režnjem i RSFC sa hipokampusom [22]. Ova povezanost i neophodnost hipokampusa za normalne memorijske funkcije [26,128] čine lijevu AG privlačnom metom.

Kao što je ovdje prikazano, značajan prethodni rad je pokazao da rTMS lijevog AG može poboljšati deklarativno/relacijsko pamćenje kod zdravih mladih i zdravih starijih učesnika [12,13,51,58].

Dodatno, stimulacija lijevog AG nema nikakvu poznatu povezanost s ublažavanjem simptoma depresije ili izvršnih funkcija, potencijalnih zabuna povezanih sa stimulacijom drugih mjesta (npr. dlPFC). rTMS lijevog dlPFC je također ranije bio povezan s poboljšanim performansama pamćenja.

Međutim, gornja zabrinutost u vezi sa potencijalnim nedoumicama u vezi sa raspoloženjem i izvršnim funkcijama može se primijeniti na stimulaciju ove regije. Bez obzira na to koja je lokacija odabrana, snažno preporučujemo individualno ciljanje specifične funkcionalne mreže umjesto lokacije vođene jednostavnom udaljenosti, neuroanatomskim karakteristikama ili transformiranim koordinatama atlasa.

5.2. Ciljanje na stimulativno mjesto

Manje složeno, ali ne manje važno od odabira mjesta stimulacije je ciljanje mjesta stimulacije tokom rTMS sesije. Ranije metode koje koriste EEG ili orijentire na skalpu [37,65,100] mogu se značajno poboljšati pomoću TMS instrumenata koji podržavaju stereotaktičko usklađivanje strukturnih MRI podataka u realnom vremenu i fizičkog mozga učesnika [53,56,58,129].

Proširivanje istih stereotaktičkih koordinata na TMS zavojnicu omogućava precizno, ponovljivo ciljanje određene regije mozga tokom jedne ili više TMS sesija.

Nedavno je stereotaktička lokalizacija ciljne regije mozga dodatno poboljšana robotskim sistemima koji mogu održavati precizno pozicioniranje zavojnice glave kako bi se uzeli u obzir pokreti glave tokom rTMS sesija [129]. Bez obzira da li su automatizovani ili ručni, sistemi stereotaktičkog poravnanja značajno povećavaju eksperimentalnu strogost za rTMS stud...

5.3. Odabir frekvencije

rTMS frekvencije i protokoli su dihotomizirani na "ekscitatorne" (visoke frekvencije i iTBS) ili "inhibitorne" (niskofrekventne i cTBS) frekvencije [21]. Iako ova dihotomika obuhvata neke važne razlike, faktori izvan frekvencije rTMS-a također doprinose ekscitatornom ili inhibitornom utjecaju rTMS-a. Jedan od takvih faktora je fiziologija rTMS cilja i funkcionalna mreža kojoj on pripada.

rTMS desnog dlPFC-a je vrhunski primjer uloge koju ciljna fiziologija može igrati. Više izvještaja sugerira da je 1 HzrTMS desnog dlPFC-a izazvao značajno poboljšanje kognitivnih sposobnosti [33,82–84].

To bi moglo biti u skladu s "uzbudljivim" utjecajem "inhibitorne" frekvencije. Bez obzira na osnovni mehanizam, ovaj ishod ilustruje složen odnos između rTMS parametara i kognitivnih ishoda. Neurofiziološka razmatranja takođe mogu pružiti uvid u to koje frekvencije rTMS-a mogu generisati snažne odgovore.

Na primjer, Chung i kolege su istraživali da li će iTBS na frekvenciji koja odgovara moždanoj aktivnosti pojedinca nadmašiti "uzbudljivi" iTBS rTMS od 50 Hz [130]. Dok je prijavljeno da i individualni i iTBS od 50 Hz značajno poboljšavaju kogniciju, individualizirani iTBS je također povezan sa značajnim promjenama u EEG mjerama.

Ovi izvještaji ilustruju potencijalni uticaj neurofizioloških razmatranja na ishode rTMS-a. Učestalost stimulacije je rTMS parametar koji bi mogao imati koristi od više studija, uključujući preciziranje metoda za određivanje individualiziranih frekvencija stimulacije na osnovu uočene neurodinamike mozga.

5.4. Broj sesija

Možda najveći stepen konsenzusa u rTMS literaturi leži u broju rTMS sesija neophodnih za pouzdano poboljšanje memorije. Konkretno, čini se da je potrebno više uzastopnih dana rTMS-a da bi se pouzdano uočila poboljšanja u performansama pamćenja koja traju jedan ili više dana nakon stimulacije.

Što se tiče apsolutnog broja potrebnih sesija, provedena su neka istraživanja s eksplicitnim ciljem procjene doze. Prateći prethodni rad koji je testirao efekte rTMS-a primijenjenog na lijevog AG-a, jedna studija je procijenila da je potrebno najmanje pet sesija za poboljšanje performansi pamćenja [51], dok je slična studija iste grupe procijenila da su samo tri simulacijske sesije bile adekvatan za uočavanje značajnih promena u RSFC između mesta stimulacije u levom AG i hipokampusa [60].

Koliko nam je poznato, ove dvije studije su jedini objavljeni radovi koji ispituju efekte različitog broja rTMS sesija za lijevu AG rTMS. Više istraživanja o doziranju rTMS-a za liječenje oštećenja pamćenja bilo bi od pomoći. Međutim, na osnovu ovih studija utvrđivanja doze i drugih studija koje prijavljuju značajne promjene nakon lijeve AG stimulacije, čini se da je najmanje pet sesija stimulacije razuman kriterij [51,60].

Značajno je da tekuća klinička ispitivanja na pacijentima sa MCI ili AD mogu uključiti još više sesija, kao što su t20-dnevne sesije tokom perioda od 2 do 4 sedmice" u ispitivanju Taylora i kolega [93].

5.5. Longitudinalno praćenje

rTMS terapije za pamćenje bile bi najkorisnije ako bi efekti potrajali neki duži period nakon stimulacije. Nažalost, mnoge rTMS publikacije ne navode longitudinalne mjere. Bez longitudinalnog praćenja, nemoguće je odrediti trajnost i krivulje doza-odgovor rTMS terapija, a to stvara izazove za buduće napore da se rTMS istraživanja prevedu u kliničke primjene. Prikupljanje longitudinalnih mjera praćenja, možda jedan, tri i šest mjeseci nakon završetka rTMS protokola, bilo bi dobrodošao dodatak dizajnu budućih studija.

5.6. Metodološka heterogenost naspram nauke otkrića

Primijetili smo heterogene metodologije rTMS intervencija za pamćenje i sugerirali smo da to stvara izazove za interpretaciju i generalizaciju. U tom kontekstu, prijedlozi koje nudimo u ovom dijelu našeg pregleda imaju za cilj da istaknu mogućnosti za istraživače da poboljšaju dizajn svojih studija na osnovu nedavnih napretka i najboljih praksi.

Međutim, mi ne želimo da promovišemo rigidno proskriptivnu metodološku homogenost; polje rTMS-a za poboljšanje memorije (ili drugog kognitivnog) je previše mlado da bi se sugeriralo da je bilo koji pojedinačni pristup optimalan. Nauka o otkrićima i istraživačka istraživanja ostaju od suštinskog značaja za napredak u rTMS intervencijama za pamćenje.

Dakle, dok odstupanja od tipičnih rTMS protokola treba da budu dobro opravdana, sve dok se sprovode sa velikom naučnom strogošću, takvi napori se mogu pokazati efikasnim, informativnim, ili oboje. Standardni pristupi za rTMS samo će biti poboljšani novim naporima, i potpuno očekujemo da će se pregled najbolje prakse napisan za deceniju od sada značajno razlikovati od našeg trenutnog rada uglavnom zbog novih osnovnih naučnih otkrića.

6. Zaključci

Moždani sistemi koji podržavaju deklarativno/relaciono pamćenje su nesavršeni snimači na koje negativno utiču starost i bolest. Potencijalni tretmani za gubitak pamćenja (ili intervencije za poboljšanje performansi pamćenja) bili bi korisni, a objavljeni rad koji opisuje rTMS intervencije nudi preliminarne dokaze da neinvazivna stimulacija mozga nudi terapije koje mijenjaju simptome.

Naš pregled trenutne literature ističe mnoge objavljene primjere rTMS intervencija koje su uspješno modulirale pamćenje, često kroz višednevnu visokofrekventnu stimulaciju regija u frontalnom ili parijetalnom asocijacijskom korteksu. Nažalost, trenutna literatura o rTMS-u pati od značajne heterogenosti što stvara izazove za tumačenje i poređenje.

Da bismo ovo riješili, ponudili smo prijedloge za dizajn fuTMS rTMS istraživanja čime se povećava rigoroznost i ponovljivost. Naša namjera nije proskriptivna; umjesto toga, nadamo se da ćemo ohrabriti najbolje prakse koje će ubrzati tranziciju modulacije memorije zasnovane na rTMS-u iz laboratorija u klinike za pamćenje gdje su nove terapije prijeko potrebne.

Smanjenjem metodološke heterogenosti, uvođenjem mjera neuroimaginga i uključivanjem longitudinalnog praćenja, predstojeće rTMS studije vezane za pamćenje imaju priliku da dokažu valjanost, generalizabilnost i translacijski potencijal metode za liječenje gubitka kliničkog pamćenja.

Doprinosi autora: Konceptualizacija, CJP, DLM i DEW; Metodologija, CJP i D.EW; Validacija, CJP, DLM i DEW; kustos podataka, CJP; pisanje-izrada originalnog nacrta, CJP; pisanje-recenzija i uređivanje, CJP, DLM i DEW; nadzor, DEW Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Autori CJP, DLM i DEW dobili su podršku od NIH/NIA nagrade R01AG064247.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Alchajmerova asocijacija. Činjenice i brojke o Alchajmerovoj bolesti 2021. Alchajmerov dement. 2021, 17, 327–406. [CrossRef]

2. Russ, TC; Morling, JR Inhibitori holinesteraze za blago kognitivno oštećenje. Cochrane Database Syst. Rev. 2012, CD009132.[CrossRef]

3. Cummings, JL; Tong, G.; Ballard, C. Kombinacije tretmana za Alchajmerovu bolest: trenutne i buduće opcije farmakoterapije. J. Alzheimers Dis. JAD 2019, 67, 779–794. [CrossRef] [PubMed]

4. Moll van Charante, EP; Richard, E.; Eurelings, LS; van Dalen, J.-W.; Ligthart, SA; van Bussel, EF; Hoevenaar-Blom, MP; Vermeulen, M.; van Gool, WA Efikasnost 6-godišnje intervencije vaskularne njege na više domena za prevenciju demencije (preDIVcluster-randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet 2016, 388, 797–805. [CrossRef]

5. Vellas, B.; Carrie, I.; Gillette-Guyonnet, S.; Touchon, J.; Dantoine, T.; Dartigues, JF; Cuffi, MN; Bordes, S.; Gasnier, Y.; Robert, P. i dr. Mapt studija: Višedomenski pristup za prevenciju Alchajmerove bolesti: Dizajn i osnovni podaci. J. Prev. Alzheimers Dis.2014, 1, 13–22. [PubMed]

6. Hampel, H.; Vergallo, A.; Aguilar, LF; Benda, N.; Broich, K.; Cuello, AC; Cummings, J.; Dubois, B.; Federoff, HJ; Fiandaca, M. i dr. Precizna farmakologija za Alchajmerovu bolest. Pharmacol. Res. 2018, 130, 331–365. [CrossRef] [PubMed]

7. Albert, MS; DeKosky, ST; Dickson, D.; Dubois, B.; Feldman, HH; Fox, NC; Gamst, A.; Holtzman, DM; Jagust, WJ; Petersen,RC; et al. Dijagnoza blagog kognitivnog oštećenja zbog Alchajmerove bolesti: Preporuke radnih grupa Nacionalnog instituta za starenje-Alchajmerovu asocijaciju o dijagnostičkim smjernicama za Alchajmerovu bolest. Alchajmerov dement. 2011, 7,270–279. [CrossRef] [PubMed]

8. McKhann, GM; Knopman, DS; Chertkow, H.; Hyman, BT; Jack, CR; Kawas, CH; Klunk, WE; Korošec, WJ; Manly, JJ; Mayeux, R.; et al. Dijagnoza demencije uzrokovane Alchajmerovom bolešću: Preporuke radnih grupa Nacionalnog instituta za starenje-Alchajmerovu asocijaciju o dijagnostičkim smjernicama za Alchajmerovu bolest. Alchajmerov dement. 2011, 7,263–269. [CrossRef]

9. Mol, MEM; van Boxtel, MPJ; Willems, D.; Jolles, J. Da li subjektivne pritužbe na pamćenje predviđaju kognitivnu disfunkciju tokom vremena? Šestogodišnje praćenje Maastrichtske studije starenja. Int. J. Geriatr. Psihijatrija 2006, 21, 432–441. [CrossRef]

10. Freitas, C.; Mondragón-Llorca, H.; Pascual-Leone, A. Neinvazivna moždana stimulacija kod Alchajmerove bolesti: Sistematski pregled i perspektive za budućnost. Exp. Gerontol. 2011, 46, 611–627. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com