Porijeklo matičnih/progenitornih stanica u bubrezima odraslih

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

DIO Ⅱ: Matična/progenitorska stanica u bubregu: karakteristike, homing, koordinacija i održavanje

Jiewu Huang, Yaozhong Kong, Chao Xie i Lili Zhou

KLIKNITE OVDJE ZA DIO Ⅰ

• Matične/progenitorske ćelije izvedene iz bubrega

Mnoge studije su pokazalebubreg-izvedenomatične/progenitorne ćelijekod odrasle osobebubreg, od kojih većina izražava MSC markere kao što su CD44 ibubregMarkeri embrionalnih matičnih ćelija (ESC) kao što su CD24 i Pax-2, ali ne i markeri specifični za lozu [5,9,22,24,57, 58], mogu se samoobnavljati i diferencirati u mezodermalne loze, uključujući i adipogene , osteogene i hondrogene linije. Postoje razlike umatične/progenitorne ćelijeu različitim oblastimabubreg(Sl. 1).

• Bubrežne matične/progenitorske ćelije u glomerulima

Residentstablo/progenitorćelije sa mezenhimskim fenotipovima pronađene su u glomerulima odraslih miševa i ljudi [59, 60]. Ove ćelije se mogu diferencirati u mezodermalne loze, endotelne ćelije, podocite i mezangijalne ćelije pod određenim kulturnim uslovima. Drugačije od ostalihbubreg-proizvedene matične/progenitorne ćelije, ne eksprimiraju CD133. Ove ćelije ne samo da pokazuju MSC fenotip, već i eksprimiraju ESC markere CD24 i Pax{3}} [5, 9,57], koji su negativni u BMSC. Utvrđeno je da CD24tCD133 plus ćelije slične -MSC u Bowmanovoj kapsuli pripadaju bubrežnojmatične/progenitorne ćelije[21, 22], ali CD133 plus ćelije u glomerulima ne eksprimiraju CD24 i MSC markere i ne mogu se samoobnavljati [59]. Da bi identificirali porijeklo ovih ćelija sličnih CD24tCD133-MSC, Bruno i saradnici su ih izolovali u glomerulima eksplantiranog bubrega od muškog donora transplantiranog u ženskog primaoca i otkrili da nema dvostrukog X hromozoma u 48-odabrane ćelije slične MSC-u. Stoga su vjerovali da te ćelije jesububreg-rezidentni MSC-ovi, a ne BMSC-ovi koji se vraćaju nabubreg. Drugi članak pokazuje da iako rezidentbubregMSC iz glomerula mogu se diferencirati u mezodermalne loze, razlikuju se od BMSC. U poređenju sa BMSC-ima, rezidentbubregMSC pokazuju mineralizirane nodule prije nego mineralizaciju cijelog monosloja nakon diferencijacije u osteogene loze. Osim toga, adipogena diferencijacija ububregČini se da su rezidentni MSC-i manje efikasni [60] i takođe su indirektno identifikovali da ove matične ćelije nisu izvedene iz koštane srži.

• Bubrežne matične/progenitorne ćelije u Bowmanovoj kapsuli

Mnoge studije su potvrdile postojanje CD24tCD133t ćelija u Bowmanovoj kapsuli, posebno u urinarnom polu Bowmanove kapsule. U poređenju sa svim ostalim parenhimskim ćelijamabubreg, pokazuju veću otpornost na štetne agense [20, 21,61-63]. Njihov izvor možemo razlikovati po bubrežnommatične/progenitorne ćelijeu Bowmanovoj kapsuli express CD106, alimatične/progenitorne ćelijeu tubulima ne. Osim toga, CD133tCD24tCD106t ćelije pokazuju veću stopu proliferacije od onih sa negativnom ekspresijom CD106. Ove ćelije sa ekspresijom CD133*CD24tCD106t radije se diferenciraju prema fenotipovima loze podocita. tubularni li i taj kontrast, By .] CD133*CD24tCD106-ćelije uglavnom preferiraju diferencijaciju tubularne loze [21]. CD133*CD24'CD106* ćelije se primarno nalaze u urinarnom polu Bowmanove kapsule, dok su CD133*CD24'CD106-ćelije uglavnom eksprimirane u proksimalnim tubulima, tako da su blizu jedna drugoj. Sposobnosti samoobnavljanja i diferencijacije CD133tCD24tCD106-ćelija su manje od CD106* ćelija. Međutim, oba eksprimiraju vimentin, citokeratin 7 i citokeratin 19, naglašavajući sličnost između ove dvije ćelije [64]. CD133'CD24 plus CD106- ćelije mogu poticati od CD133tCD24'CD106* ćelija i ovo predstavlja posvećeniji korak ka potpunoj diferencijaciji u tubularnu lozu [21].

cistanche herbamože liječitibubregbolestpoboljšatibubrežna funkcija

Renalstablo/progenitor ćelijeu Bowmanovoj kapsuli su posebne vrste parijetalnih epitelnih ćelija, koje pokazuju visok potencijal samoobnavljanja i višelinijske diferencijacije i ekspresijebubregESC kao i MSC marker CD44, ali ne i markeri specifični za lozu [20, 22, 65]. Ove ćelije takođe eksprimiraju transkripcione faktore specifične za matične ćelije Oct-4 i Bmi-1[22].Okt-4 se normalno izražava u ESC-ima, za održavanje njihovog nezrelog stanja, i potreban je za pluripotencija zametnih ćelija [66]. Bmi{11}} je kritičan faktor u održavanju sposobnosti samoobnavljanja odrasle osobematične/progenitorne ćelije. Nokaut Bmi-1 u bubrezimamatične/progenitorne ćelijerezultiralo bi njihovom apoptozom i smanjenjem njihove sposobnosti samoobnavljanja [67]. Značajno je da su sposobnosti samoobnavljanja i diferencijacije različite s obzirom na lokaciju. One ćelije bliže urinarnom polu Bowmanove kapsule imaju više sposobnosti diferencijacije i proliferacije od onih koje su bliže vaskularnom polu [20]. Zbog bubregamatične/progenitorne ćelijeu Bowman's capsule expressbubregESC markeri, pa se i oni smatraju rezidualnimbubregmatične/progenitorne ćelijea ne BMSC.

Slika 1 Višestruke matične/progenitorne ćelije u bubregu, koje se nalaze u bubregu in situ ili potiču iz cirkulacije, posebno koštane srži.Štaviše, u njima postoje razlikebubreg-izvedenomatične/progenitorne ćelijes obzirom na njihovu lokaciju.Matične/progenitorske ćelijeu glomerulima se nalaze CD24 plus ćelije nalik CD133-MSC. CD133 plus CD24*CD106 plus -matične/progenitorne ćelijeprimarno se nalaze u urinarnom polu u Bowmanovoj kapsuli. One ćelije bliže mokraćnom polu imaju više aktivnosti od onih koje su bliže vaskularnom polu. CD133CD24 plus CD1067 ćelije su u tubulima, posebno proksimalnim tubulima, sa manje mitohondrija i manje citoplazme i bez ruba četkice nego druge tubularne epitelne ćelije. Pored toga, ćelije nalik na CD90 plus Pax-2tCD133--MSC ćelije, ćelije nalik Pax-2 plus tubule i ćelije Pax-8 plus također se nalaze u tubulima. Značajno je da se Sox9Lgr4CD133 plus Pax{13}} ćelije, primarno smještene u proksimalnim tubulima s epitelnim polaritetom i rubom četkice, mogu diferencirati u proksimalni tubul, Henleovu petlju i distalne segmente tubula, ali ne i u sabirni kanal. U S3 segmentu nefrona nalazi se grupa Pax-2*matične/progenitorne ćelije, koji imaju savršenu sposobnost popravljanja iako imaju nezreli fenotip nalik na tubularni epitel. Bubrežna papila je također niša za namještanje matičnih/progenitornih stanica bubrega. Ove CD24CD133 plus ćelije u obliku vretena prvenstveno su locirane u samom vanjskom dijelu papile koji je u neposrednoj blizini tubula. Osim toga, tu su i periciti i CD133 plus -bubreg-rezidentni MSC-ovi u blizini plovila u intersticiju

• Bubrežne matične/progenitorske ćelije u tubulima i intersticijumu u korteksu

Oni sumatične/progenitorne ćelijeu tubulima, posebno proksimalnim tubulima [5, 11, 21, 24, 64, 68]. Većina njih je sposobna da se diferencira u tubularne epitelne ćelije, pa čak i da se diferencira u mezodermalne linije kao što su adipogene, osteogene i hondrogene linije. Ali i dalje ima razlike. Studija pokazuje da ove ćelije eksprimiraju bubrežne ESC markere kao što je Pax-2 i da imaju morfologiju u obliku vretena. Ove ćelije imaju pozitivnu ekspresiju CD90 i CD44, ali su CD133-negativne [5]. Druge studije to pokazujumatične/progenitorne ćelijeu tubulima su Pax-2 kao i neki MSC markeri pozitivni, iako ne postoji morfološka razlika između njih i drugih tubularnih ćelija [11]. Studija takođe pokazuje da eksprimiraju MSC markere CD44 i bubregamatične/progenitorne ćelijemarker Pax-8. Imaju snažnu sposobnost samoobnavljanja i diferencijacije u epitelne ćelije tubula. Zanimljivo je da se mogu inducirati da se diferenciraju u mezodermalne loze in vitro [24].

Većina studija je pokazala da postoje CD24'CD133*-matične/progenitorne ćelijeu tubulima, koji mogu regenerirati tubularne stanice i poboljšati funkciju bubrega nakon togabubregpovreda [21,63,64,69]. Posjeduju kapacitete samoobnavljanja i diferencijacije u tubularne ćelije [21]. Iako su Pax-2 i CD44 negativni, mogu eksprimirati vimentin, citokeratin 7 i citokeratin 19, od kojih nijedan nije eksprimiran u diferenciranim proksimalnim epitelnim ćelijama [63, 64]. Štaviše, u poređenju sa tubularnim epitelnim ćelijama, one imaju manje mitohondrija i manje citoplazme i nemaju rubove četkice. Neki istraživači smatraju da postoji i mogućnost da je ovaj fenotip rezultat gubitka ruba četkice zbog dediferencijacije ovih stanica prema mezenhimskom fenotipu. Kao rezultat toga, ove ćelije se obično mogu pogrešno smatrati bubrežnimmatične/progenitorne ćelijeu tubulima [63,69].

Utvrđeno je da se Sox9* ćelije nalaze kod odraslihbubrezi, koji posjeduju visok kapacitet proliferacije i diferencijacije mezodermalne loze [70]. Ovematične/progenitorne ćelijeprimarno se nalaze u proksimalnim tubulima i imaju epitelni polaritet i četkicu [68]. Ove ćelije eksprimiraju CD133 i Lgr4, markere progenitorskih ćelija, ali imaju negativnu ekspresiju Pax-2 ili uobičajenih MSC markera. Mogu se razlikovati u proksimalne tubule, Henleovu petlju i distalne segmente tubula, ali ne i u sabirne kanale. Sox9t ćelije se nalaze u ranoj fazibubregrazvoja i brzo nestaju nakon rođenja. Posjeduju visoku sposobnost proliferacije i dominantno doprinose popravci u tubulima nakonbubregpovreda. Budući da je većina epitelnih ćelija, osim onih u sabirnim kanalima i glomerulima, potomci Sox9t ćelija ububreg, studije imaju različite argumente o povećanju Sox9 plus ćelija nakonbubregpovreda. Oni misle da iako većina potomaka Sox9t ćelija više ne ekspresira Sox9 gen u normalnom stanjububrezi, aktivira se nakonbubregpovreda. Istraživači smatraju da de novo aktiviranje Sox9, a ne širenje rezidentne populacije Sox9t, više doprinosi oporavkububrezi[68, 70, 71].

Pax-2t ćelije su pronađene u S3 segmentu nefrona, karakteriziran nezrelim fenotipom tubularnih epitelnih ćelija i ekspresijom progenitornih i mezenhimalnih ćelijskih markera. Ove ćelije imaju sposobnost samoobnavljanja, diferencijacije i popravke tkiva. Oni mogu rekonstituisati trodimenzionalne strukture nalik nefronima, uključujući glomerule, proksimalne tubule, Henleovu petlju, distalne tubule i sabirne kanale, ali ne i vaskulaturu. Oni također mogu migrirati u ozlijeđena područja i diferencirati se u zrele tubularne epitelne ćelije in vivo [3, 72, 73].

CD133* ćelije sa MSC ibubregESC markeri se nalaze u intersticijumu kod odrasle osobebubregkorteks. Ove stanice mogu se diferencirati u epitelne ili endotelne stanice i prerasti u tubularne strukture ili funkcionalne žile, ali imaju ograničenu sposobnost samoobnavljanja [10]. Budući da ne izražavaju hematopoetske markere CD34 i CD45, mogu biti od njihbubregporijeklo. Međutim, također je predloženo da ove ćelije mogu potjecati iz populacije izvedene iz koštane srži, koja je dombubregprije mnogo vremena. Stoga su izgubili svoje markere hematopoetskog porijekla.

cistanche tubulosazabubreg

• Bubrežne matične/progenitorne ćelije u papili i intersticiju medule

Bubrežna papila je niša za bubrege odraslihmatične/progenitorne ćelije[15,18,74-76]. Ove CD24*CD133* ćelije u obliku vretena ko-eksprimiraju MSC markere kao što su antigen matičnih stanica-1 (Sca-1) ​​i epitelni proteini, imaju visoku aktivnost telomeraze i mogu se diferencirati u mezodermalne loze i endotelne ćelije [15,18]. Ove ćelije su uglavnom locirane u samom vanjskom dijelu papile, u neposrednoj blizini tubula, a neke su uz tubularnu bazalnu površinu. Ove ćelije se takođe mogu naći u korteksu i meduli u manjoj meri [15]. Nakon ozljede bubrega, oni se razmnožavaju i migriraju u ozlijeđena područja kako bi popravili tubule, iako je njihov generativni kapacitet ograničen.

Lee et al. također je otkrio da postoje neke ćelije u obliku vretenabubregESC markeri u intersticijumu medule. Ove ćelije mogu se diferencirati u endotelne, osteoblastične i tubularne epitelne linije in vitro. Štaviše, oni su u stanju da se diferenciraju u endotelne ćelije i tubularne ćelije i očuvaju bubrežnu funkciju nakon ishemijske povrede bubrega [19].

• Preostale embrionalne matične/progenitorne ćelije bubrega

Bubrežne progenitorne ćelije u ljudskom embrionububregex-press CD24 i CD133 i imaju kapacitete samoobnavljanja i višelinijske diferencijacije. Kao i većina bubrežnihmatične/progenitorne ćelije, ove ćelije eksprimiraju MSC ibubregESC markeri, ali ne i hematopoetski markeri kao što je CD45. Oni konstruišu ljudski primordijalni nefron u ranoj fazi, ali progresivno nestaju tokom razvoja nefrona, dok ostatakbubregESC koji se prvenstveno nalaze u urinarnom polu Bowmanove kapsule predstavlja<2% of="" whole="" cells="" in="" the="" adult="">bubreg[23]. Međutim, ove ćelije se mogu diferencirati u mnoge vrstebubreg-rezidentne ćelije, pa čak i u mezodermalne linije. Nakon AKI, primjena bubrežnih progenitornih stanica može poboljšati popravak tkiva i inducirati oporavak bubrežne funkcije kao i strukture. Jer većina bubrežnihmatične/progenitorne ćelijepokazuju sličan fenotip kao embrionalnibubregmatične/progenitorne ćelije, bubrežni CD24tCD133matične/progenitorne ćelijekod odrasle osobebubregsvi mogu biti izvedeni iz bubrežnih ESC [23].

• Bubrežne matične/progenitorne ćelije i MSC rezidentni u bubrezima

Stalni MSC-ovi su takođe izolovani od odraslihbubrezi. Njihove karakteristike su slične onima kod ESC-a. Ove ćelije su sposobne da se diferenciraju u širok spektar linija, uključujući mezodermalne loze, endotelne ćelije i fibroblaste koji proizvode eritropoetin. Poslijebubregpovrede, migriraju ububregi promoviraju oporavak bubrežne funkcije [77-79]. Neki istraživači vjeruju da su MSC-ovi bubrežnimatične/progenitorne ćelijeu embrionalnih i odraslihbubrezisu samo rezidentni MSC ububreg, uključujući glomerule, tubule, intersticij i papilu [13]. Osim toga, predloženo je da MSC rezidentni u bubrezima potiču iz perivaskularnih ćelija [60], što bi objasnilo zašto bubrežnimatične/progenitorne ćelijemože se izolovati iz mnogih delovabubregi njihov MSC izgled.

Periciti, koji su vaskularne zidne ćelije sa funkcijom angiogeneze ububreg[80], moduliraju endotelni fenotip i sastav ekstracelularnog matriksa radi stabilizacije krvnih žila. Mesangijalne ćelije su opisane kao periciti specifični za glomerul [81]. Treba napomenuti da su neki markeri pericita kao što su CD146 i CD73 takođe eksprimirani u MSC[13]. Stoga se smatra da su periciti, koji pokazuju potencijal diferencijacije mezodermalne loze, bubrežni.matične/progenitorne ćelijei smatraju se rezidentnim MSC-ima oko kapilarnih zidova [13, 82-84].

Neke Gli1 plus ćelije oko vaskulature koje eksprimiraju tipične MSC markere smatraju se nezrelim pericitima. Posjeduju sposobnost mezodermalne diferencijacije ububregi umnogome doprinosebubregfibroza. Otkriveno je da je oko 45 posto miofibroblasta ububregsu izvedene iz ovih Glil* MSC ćelija sličnih [80]. Druga studija je također pokazala da su periciti glavni izvor miofibroblasta ububreg[85]. Ovi sugerirajumatične/progenitorne ćelijemože imati i loše nuspojave osim popravka.

prednosti cistanche stabljikezabubreg

• Cirkulirajuće matične/progenitorske ćelije izvedene iz koštane srži koje se vraćaju u bubreg odrasle osobe

Proizveden iz koštane sržimatične/progenitorne ćelije(BMDC) se mogu osloboditi iz koštane srži u perifernu krv, a zatim premjestiti u ozlijeđeno područje kako bi poboljšali funkciju bubrega nakon što ih privlače različiti faktori rasta i upalni citokini koji se oslobađaju iz ozlijeđenog područja [53,{{1} }]. Prijavljeno je da kod muških pacijenata koji su primili abubregtransplantacije od žene donora, postoje neki BMDC sa Y hromozomom ububregsa ekspresijom tubularne epitelne ćelije ili fenotipa podocita. Ovo pokazuje da cirkulirajući BMDC-i mogu biti dombubregi diferenciraju se u tubularne epitelne ćelije i podocite [91]. Imasawa et al. također je otkrio da nakon injekcije u repnu venu BMDC-a označenih pojačanim zelenim fluorescentnim proteinom (EGFP) i naknadne dovoljne perfuzije sa PBS-om za uklanjanje cirkulirajućih EGFP plus ćelija u glomerulima, preostale EGFP plus ćelije pokazuju nekoliko karakteristika i markera glomerularnih mezangijalnih ćelija. čiji se broj povećava na način koji ovisi o vremenu, što sugerira da BMDC posjeduju sposobnost migracije ububregi nakon toga se transdiferenciraju u mezangijalne ćelijebubregpovreda [92].

Prijavljeno je da se BMDC mogu spojiti sa somatskim ćelijama [93, 94], što takođe može dovesti do prisustva BMDC markera i markera somatskih ćelija u istim ćelijama. Međutim, ove studije ne mogu razjasniti da li endotelne ćelije, tubularne epitelne ćelije, podociti i glomerularne mezangijalne ćelije otkrivene u ovoj studiji nastaju transdiferencijacijom ili fuzijom ćelija [91, 92, 95-99]. Kako bi se odgovorilo na ovo pitanje, studija je izvršila transplantaciju koštane srži ženki miševa u mužjake Fah-/- miševa. Prisustvo Y hromozoma markera domaćina u Fah* tubulima, markera donora, ukazuje na fuziju ćelije. Studija pokazuje da se najmanje polovina tubularnih epitelnih stanica iz koštane srži stvara fuzijom stanica. Međutim, Fah plus Y-tubularne epitelne stanice također mogu nastati fuzijom stanica, a ne direktnom transdiferencijacijom BMDC-a, jer to može biti rezultat smanjene podjele, gubitka Y hromozoma ili umjetnih ograničenja analize presjeka tkiva [ 100].

Nakon davanja muških mišjih HSC kod ženki ishemijskih miševa, postoje neke ćelije koje pokazuju fenotip bubrežnih proksimalnih tubularnih ćelija i nose Y hromozom, što ukazuje da se HSC mogu regrutovati i transdiferencirati u tubularne epitelne ćelije [87, 101,102]. Druga studija pokazuje da se HSC takođe mogu transdiferencirati u glomerularne mezangijalne ćelije [103]. Budući da je učestalost stanične fuzije rijetka na 10 stupnjeva stanica koštane srži, a broj stanica izvedenih iz HSC uvelike premašuje učestalost stanične fuzije, istraživači vjeruju da je malo vjerovatno da će HSC biti uključeni u ćelijsku fuziju, iako ne može biti u potpunosti isključeno [87]. Ikarashi et al. otkrili su da nakon primjene EGFP plus -ćelija koštane srži u modelu štakora s progresivnom glomerulosklerozom, neke glomerularne endotelne ćelije eksprimiraju markere endotelnih stanica PECAM-1 ili RECA-1 sa kolokalizacijom EGFP-a, što sugerira uključenost EPC u prometu glomerularnih endotelnih ćelija [104]. Druge studije takođe pokazuju da EPC kod povređenihbubregmogu se diferencirati u endotelne ćelije i doprinijeti obnovi glomerularnih kapilara [89, 105-107]. Istraživači vjeruju da su ćelije izvedene iz EPC-a sklone transdiferencijaciji, a ne fuziji ćelija, jer je stanična fuzija događaj vrlo niske frekvencije. Broj ćelija izvedenih iz EPC uveliko premašuje učestalost stanične fuzije. Nadalje, ćelijska fuzija bi rezultirala gubitkom ćelijske funkcije i manjom ekspresijom EGFP-a, što je kontradiktorno sa njegovim značajnim terapijskim efektima[104]. Ezquerra et al. otkrili su da nakon injekcije EGFP plus -BMSC u repnu venu, oni ispoljavaju renoprotektivni efekat na miševe dijabetičke nefropatije. EGFP plus -BMSC se nalaze ububregdijabetičkih miševa dok se ne mogu otkriti kod normalnih miševa, što sugerira da su ozlijeđenibubregmogao regrutovati BMSC [41]. Druga studija pokazuje da nakon transplantacije koštane srži štakora pozitivnih na EGFP u pacove divljeg tipa, BMSC se transdiferencira u mezangijalne ćelije kako bi pružio strukturnu podršku za glomerularne kapilare [108]. Druge studije takođe pokazuju da su BMSC u stanju da se transdiferenciraju u podocite, mezangijalne ćelije, tubularne epitelne ćelije, itd. kako in vitro tako i vivo [88,109-111]. Iako je stanična fuzija događaj niske frekvencije i kontradiktorna je sa značajnim terapijskim efektima, ne može se potpuno isključiti smatrajući je načinom popravljanja.

cistanche plantzabubreg

KLIKNITE OVDJE ZA DIO Ⅲ